综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.4 应用评价 综述 抗血管内皮生长因子药物在年龄相关性黄斑变性治疗中的应用 汤万波 1,2, 王俊玲 2, 王旻 1 *, 吴彦卓 2 2, 徐明波 (1. 中国药科大学生命科学与技术学院, 南京 ;2

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4 综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.4 应用评价 综述 抗血管内皮生长因子药物在年龄相关性黄斑变性治疗中的应用 汤万波 1,2, 王俊玲 2, 王旻 1 *, 吴彦卓 2 2, 徐明波 (1. 中国药科大学生命科学与技术学院, 南京 ;2. 北京双鹭药业股份有限公司, 北京 ) 摘要 : 血管内皮生长因子 (VEGF) 在年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的脉络膜新生血管形成中具有重要作用 VEGF 抑制剂临 床治疗 AMD 具有一定疗效, 可显著改善 AMD 患者视力 本文综述 VEGF 靶向治疗药物在 AMD 治疗中的研究进展及应用 S18 关键词 : 年龄相关性黄斑变性 (AMD); 血管内皮生长因子 (VEGF); 脉络膜新生血管 (CNV) 拮抗药物 中图分类号 :R774.5;R988.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2017)04-S18-05 DOI: /j.wph Efficacy of anti-vascular endothelial growth factor drugs in the treatment of age-related macular degeneration TANG Wan-bo 1,2, WANG Jun-ling 2, WANG Min 1 *, WU Yan-zhuo 2, XU Ming-bo 2 (1. College of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing ; 2. Beijing Shuanglu Pharmaceutical Co.,Ltd., Beijing , China) Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an important factor, which influences the formation of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration (AMD) patients. VEGF inhibitors have a certain effect in the clinical treatment of AMD, and also can significantly improve the visual function of AMD patients. This article reviews the progress of VEGF targeted therapy in AMD treatment. Key words: age-related macular degeneration (AMD); vascular endothelial growth factor (VEGF); choroidal neovascularization (CNN) antagonist 年龄相关性黄斑变性 (AMD) 分为萎缩型和渗出型, 也称干性和湿性黄斑变性 AMD 是造成 65 岁以上人群视力损伤的最常见原因 [1] 其中湿性黄斑变性造成的视力损伤大于干性黄斑变性 湿性黄斑变性的特点是脉络膜新生血管 (CNV) 生成, 主要由血液 渗出液和细胞外液形成的脉络膜 - 视网膜色素上皮细胞 - 视网膜混合物堆积而导致 血管内皮生长因子 (VEGF) 转化生长因子 (TGF) 等可促进 CNV 生成, 其中,VEGF 是 CNV 生成必不可少的诱导因子 研究发现, 人体 CNV 和动物 CNV 模型中 VEGF 水 平含量较高, 提示 VEGF 可诱导 CNV 生成 [2] 近年 来随着生物医药的发展,AMD 的治疗取得较大进展, VEGF 抑制剂显著改善 AMD 患者视力功能 本文综述 VEGF 及其受体抑制剂治疗 AMD 的应用进展 1 VEGF 及其受体 VEGF 是分子量为 46 kd 的具有相同亚基的同 源二聚体糖蛋白, 其家族包括 VEGF-A VEGF-B 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 汤万波, 硕士研究生, 研究方向 : 微生物与生化药学 通信作者 : 王旻, 教授, 博士生导师, 研究方向 : 人源化抗体研究和糖类药物研究等生物制药方向 VEGF-C VEGF-D VEGF-E VEGF-F 和胎盘生 长因子 (PLGF) VEGF 的 mrna 经不同的剪切方 式可形成 5 种 VEGF 异构体 :VEGF 121 VEGF 145

5 汤万波, 等. 抗血管内皮生长因子药物在年龄相关性黄斑变性治疗中的应用 年第 38 卷第 4 期 综述评论 VEGF 165 VEGF 189 和 VEGF 206 [3] VEGF 有 3 种跨膜 受体 (VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3) 和一些低 分子量 VEGFR(neuropolin-1) 其受体由 7 个类似免 疫球蛋白的细胞外区域 1 个单链跨细胞膜区域以 及 1 个含酪氨酸激酶的细胞内区域组成, 属于酪氨 酸激酶受体家族 [4-5] VEGF 与其受体结合后可调节 血管渗透压并引起内皮细胞增殖以及分化的受体信 号转导级联 正常人体脉络膜毛细血管膜 VEGFR-1 和 VEGFR-2 免疫组化检测呈阳性反应, 其中, VEGFR-2 是内皮细胞有丝分裂过程中主要的调节因 子 [6] 2 VEGF 及其受体靶向治疗药物 2.1 VEGF 的靶向治疗药物 哌加他尼钠 (pegaptanib sodium,macugen) 哌加他尼钠于 2004 年 12 月获得美国食品药品 管理局 (FDA) 批准用于 AMD 治疗, 其中对湿性 AMD 疗效显著 [7] 哌加他尼钠具有高亲和性, 可 阻止 VEGF 与 VEGFR-2 的结合 哌加他尼钠通过 玻璃体内注射可有效治疗 AMD [8-9] 哌加他尼钠在 AMD 保守治疗中的有效性和安全性已有临床证据 Inoue 等 [7] 研究纳入既往已接受雷珠单抗治疗的 19 例 AMD 患者, 患者接受 0.3 mg/0.09 ml 的哌加他 尼钠保守治疗, 每隔 6 周玻璃体内注射一次, 治疗 3 年, 结果显示, 均行最小视角对数, 最佳矫正视 力 (logmar BCVA) 由 (0.56±0.31) 降低至 (0.24± 0.25)(P < 0.001), 中心凹视网膜厚度 (CRT) 从 诱导治疗前的 (346±111)μm 显著降低到 (232± 54)μm, 疗效维持 156 周, 提示, 玻璃体内注射哌加 他尼钠对进行 AMD 诱导治疗后的保守治疗是有效和 安全的 综上可知,AMD 诱导治疗后选用哌加他尼 钠保守治疗具有一定疗效, 且可持久维持视力, 延 长给药间隔时间, 减轻患者负担, 但上述研究中样 本范围小, 患者数目有限, 急需未来更多相关研究 证实哌加他尼钠维持视力稳定的可行性 雷珠单抗 (ranibizumab,lucentis) 雷珠单抗, 又名兰尼单抗, 中文商品名为诺适得, 是一种人源化的抗体 Fab 片段, 能结合各种 VEGF-A 异构体, 于 2012 年获得美国 FDA 批准, 用于治疗湿性 AMD [10] AMD 患者长期使用雷珠单抗可有效 提高视力且疗效稳定 Jacob 等 [11] 进行的为期 6 年 的研究, 入选 69 例 AMD 患者 (88 眼 ), 所有患者均接受 0.5 mg 雷珠单抗治疗, 其中 36 例患者为初始治疗,33 例患者既往接受过单抗类 VEGF 抑制剂治疗, 所有患者治疗时间 6 年, 结果显示, 所有患者 BCVA 从基线变化幅度为 (-0.9±17.3), 初始治疗患者视力提升了 (0.6±18.4) 个字母, 以视力下降 15 个字母以内作为病情稳定的标准,75.9% 的患眼检测为良性 CRT 从基线变化幅度为 (-26.9± 148.4)μm, 提示, 长期使用雷珠单抗治疗可以维持视力, 减少停药后视力损失的风险, 且无严重不良反应 另一项为期 1 年的针对中国地区的雷珠单抗治疗研究纳入了 121 例 AMD 患者, 前 3 个月治疗阶段每月玻璃体内注射 0.5 mg 雷珠单抗, 维持阶段根据视力恢复程度酌情注射适量雷珠单抗, 评估指标是 BCVA 和 CRT, 结果表明,BCVA 从 (43.2± 19.3) 提升至 (51.7±20.1),CRT 从 (526.5±277)μm 下降到 (258.2±161.6)μm,97.5% 患者的视力有提升或维持不变, 且无严重不良反应 [12] 由此可见, 雷珠单抗作为 AMD 治疗药物具有显著疗效, 在治疗结束后的维持阶段, 雷珠单抗也能起到很好的保护作用, 且未见明显不良反应发生, 长期使用雷珠单抗可以有效控制 AMD 并提升视力, 安全有效, 现已作为治疗 AMD 的临床主要用药 贝伐单抗 (bevacizumab,avastin) 贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体片段, 能与 VEGF-A 所有亚型结合 贝伐单抗于 2004 年 2 月获得美国 FDA 批准, 适应证包括肠癌 肺癌和肾癌等, 是开发用于抑制肿瘤血管生成的药物中第一个获得批准上市的品种 [13] 贝伐单抗在玻璃体腔内半衰期较长, 临床疗效和安全性研究常与雷珠单抗进 行对比 Berg 等 [14] 研究入选 441 例 AMD 患者, 随 机分别接受 0.5 mg 雷珠单抗和 1.25 mg 贝伐单抗治 S19

6 综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.4 S20 疗, 患者每月经玻璃体注射给药 1 次, 如无明显症状发生每次给药间隔延长 2 周, 直至间隔 12 周给药 1 次, 最长治疗时间 1 年, 结果显示, 贝伐单抗治疗组和雷珠单抗治疗组患者平均视力分别提升了 7.9 和 8.2 个字母,CRT 分别下降 112 μm 和 120 μm, 差异均无统计学意义 (P > 0.05), 贝伐单抗组动脉血栓发生率低于雷珠单抗组 (1.4% 对 4.5%,P=0.05), 提示, 贝伐单抗和雷珠单抗疗效和安全性未见明显差异, 且均未引起严重不良反应发生 该项临床研究的进一步随访发现, 贝伐单抗和雷珠单抗继续治疗 2 年后, 两种药物的疗效和安全性相同 [15] 随着临床研究的逐步展开, 贝伐单抗的不良反应引起临床关 注 Kodjikian 等 [16] 系统分析五项评估贝伐单抗与 雷珠单抗治疗 AMD 疗效和安全性的随机对照研究, 共纳入 例患者, 结果显示, 治疗 1 年, 贝伐单抗组患者视力平均提升 0.57 个字母, 敏感度的提升效果与雷珠单抗相同, 但患者全身性不良反应的风险显著提高, 贝伐单抗组 34% 的患者出现至少 1 种全身性不良反应, 该研究指出, 在新的不良反应风险评估公示之前, 应当视风险程度酌情使用贝伐单抗治疗 AMD 综上可知, 贝伐单抗治疗 AMD 的疗效与雷珠单抗相似, 且半衰期更长, 但贝伐单抗治疗 AMD 易导致严重不良反应, 临床应用受限, 更多作为抗肿瘤用药 阿柏西普 (aflibercept,eylea) 阿柏西普于 2011 年 11 月获得美国 FDA 批准用于治疗湿性 AMD, 之后又增加新的适应证, 包括转移性结肠直肠癌 糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿 阿柏西普是人 IgG 1 Fc 片段与 VEGFR-2 的第三个免疫球蛋白样结构域及 VEGFR-1 的第二个免疫球蛋白样结构域融合组成的融合蛋白类 VEGF 拮抗剂, 与 VEGF-A 有极强的结合力, 并且能结合 VEGF-B 和 PLGF [17] 其在血循环中和血管外结合 VEGF-A 和 PLGF CLEARAMD1 研究小组 2006 年首次报道阿柏西普的临床研究, 结果显示, 静脉注射阿柏西普可显著降低 CRT, 静脉注射的最 大耐受剂量为 1.0 mg/kg, 偶见不良反应为头痛 [18] 2012 年,Heier 等 [19] Ⅲ 期临床研究纳入 例患者, 患者随机分为雷珠单抗治疗组 (0.5 mg, 每月 1 次 ) 和阿柏西普不同剂量治疗组 (0.5 mg, 每月 1 次 ; 2 mg, 每月 1 次 ; 前 3 个月每月注射 1 次, 每次 2 mg, 之后每 8 周注射 1 次, 每次 2 mg), 结果显示, 阿柏西普治疗组与雷珠单抗治疗组疗效相当, 每个 组平均视力提升 6.9 ~ 10.9 个字母, 其中阿柏西普 2 mg, 每月 1 次治疗组患者视力提升较其余剂量组 疗效好, 无明显不良反应 Gillies 等 [20] 纳入 394 例 患者, 分为雷珠单抗治疗组和阿柏西普治疗组, 治 疗周期为 1 年, 监测两组患者视敏度变化, 结果显示, 雷珠单抗治疗组和阿柏西普治疗组视敏度平均值均 显著上升, 组间比较差异无统计学意义, 此外两组 患者的平均给药次数和接受检查次数差异也无统计 学意义 Barthelmes 等 [21] 纳入 123 例 AMD 患者进 行的为期 2 年的临床研究发现, 患眼平均视敏度显 著提高, 从 61.4 的基线水平增加到 67.4(P < 0.01), 治疗第 1 和第 2 年的平均给药次数显著降低, 接受 检查次数显著降低 (P < 0.01) 由此推测, 阿柏西 普单药治疗 AMD 疗效肯定, 由于其半衰期更长, 治 疗效果更显著, 患者平均给药次数和接受检查次数 明显降低, 可减轻患者负担, 在肿瘤和眼科疾病领 域具有良好应用前景 康柏西普 ( 朗沐 ) 康柏西普是我国自主研发的新型抗 VEGF 药物, 该药物已在 2013 年底获得国家食品药品监督管理局 批准用于 AMD 的治疗 [22] 康柏西普是人 VEGFR-1 的第二个免疫球蛋白样结构域和 VEGFR-2 的第三 四个免疫球蛋白样结构域融合到人 IgG 1 的 Fc 段所 组成的融合蛋白, 分子量为 143 kd 康柏西普与 VEGF-A 亲和力更高, 重组人 IgG 1 Fc 段能够改变其 药动学特性延长其在循环中的半衰期, 从而减慢其 代谢速率 [23] VEGFR-2 的胞外免疫球蛋白样结构 域有抗新生血管活性, 其与受体二聚化作用密切相 关并且可以提高 VEGF 与受体的结合率, 它能降低

7 汤万波, 等. 抗血管内皮生长因子药物在年龄相关性黄斑变性治疗中的应用 年第 38 卷第 4 期 综述评论 分子的正电荷, 减少细胞外基质的黏附作用从而提 高康柏西普的亲和力 [24] [25] 路航等 研究纳入 58 例 AMD 患者接受康柏西普 0.5 mg 治疗, 跟踪记录 6~12 个月, 结果显示, 与治疗前比较, 患者早期糖尿病视网膜病变治疗研究 (ETDRS) 视力表提升了 26.2 个字母, 光学相干断层扫描 (OCT) 图像下降 (223± 74)μm(P < 0.01), 且无明显不良反应, 提示康柏西普治疗 AMD 具有一定安全性和有效性 康柏西普已于 2016 年 11 月获得美国 FDA 批准进行 Ⅲ 期临床研究, 未来, 康柏西普随着临床研究的逐步开展, 为其治疗 AMD 提供更多安全性和有效性临床证据 2.2 VEGF 受体抑制剂帕唑帕尼 (pazopanib) 是葛兰素史克公司研发的一类酪氨酸激酶抑制剂, 适用于晚期肾细胞癌患者, 可拮抗多种 VEGF 受体, 包括 VEGFR-1 VEGFR-2 和 VEGFR-3, 并且能够阻断多种生长因子信号转导 帕唑帕尼滴眼液也可用于治疗 AMD Csaky 等 纳入 510 例患者进行的随机双盲研究, 随机分为帕唑帕尼组 (5 mg/ml, 一日 4 次 ;10 mg/ml, 一日 2 次 ;10 mg/ml, 一日 3 次 ;10 mg/ml, 一日 4 次 ) 雷珠单抗组 ( 每 4 周一次 ) 和安慰剂组 ( 每 4 日一次 ), 治疗 52 周, 评估 BCVA 变化和给药次数及比例, 同时, 所有患者根据临床需要接受雷珠单抗治疗, 结果显示, 雷珠单抗组 BCVA 值平均提升 1.4 个字母, 帕唑帕尼各剂量组 BCVA 值平均提升 0.3 ~ 1.8 个字母, 安慰剂组 BCVA 值平均提升 0.2 个字母 ; 给药次数方面, 安慰剂组平均每年需要注射雷珠单抗 8.5 次, 给药比例为 65%, 帕唑帕尼各剂量组平均每年注射雷珠单抗 7.2 ~ 8.6 次, 给药比例为 55% ~ 66%, 提示, 与雷珠单抗组比较, 帕唑帕尼各剂量组注射雷珠单抗比例超过 50%, 且雷珠单抗组与帕唑帕尼各剂量组的 BCVA 值改善疗效相当, 疗效未优于雷珠单抗组, 帕唑帕尼各剂量组患者耐受性良好, 并无明显不良反应 由此可见, 帕唑帕尼用于治疗 AMD 虽具有一定疗效, 但未显示出明显优于雷珠单抗的优势 未来有待进一步探讨 VEGF 受体抑制剂治疗 AMD [26] 的临床可行性, 临床疗效有待明确 3 结语对于湿性黄斑变性的治疗, 针对 VEGF 家族的基础和临床研究都取得了相当的成就, 临床靶向 VEGF 治疗 AMD 具有一定疗效, 但药物耐药性和药价昂贵的问题仍然值得考虑, 而 VEGF 抑制剂治疗仍需继续完善并探索 参考文献 : [1] Ferris FL 3rd, Fine SL, Hyman L. Age-related macular degeneration and blindess due to neovascular maculopathy[j]. Arch Ophthalmol, 1984, 102(11): [2] Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial factor[j]. Endocr Rev, 1997, 18(1): [3] Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J, et al. The biology of VEGF and its receptors[j]. Nat Med, 2003, 9(6): [4] 王娟. 血管内皮生长因子及其受体在抗肿瘤治疗应用的研究进展 [J]. 中国医药工业杂志, 38(5): [5] Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions[j]. Clin Sci(Lond), 2005, 109(3): [6] Terman BI, Dougher-Vemazen M. Biological properties of VEGF/VPF receptors[j]. Cancer Metastasis Rev, 1996, 15(2): [7] Inoue M, Kadonosono K, Arakawa A, et al. Long-term outcome of intravitreal pegaptanib sodium as maintenance therapy in Japanese patients with neovascular age-related macular degeneration[j]. Jpn J Ophthalmol, 2015, 59(3): [8] Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration [J]. Engl Med, 2004, 351(27): [9] Bolling JP. Anti-vascular endothelial growth factor(vegf) treatment of age-related macular degeneration[j]. Curr Drug Ther, 2012, 7(2): [10] Dhoot DS, Kaiser PK. Ranibizumab for age-related macular degeneration[j]. Expert Opin Biol Ther, 2012, 12(3): [11] Jacob J, Brié H, Leys A, et al. Six-year outcomes in neovascular age-related macular degeneration with ranibizumab[j]. Int J Ophthalmol, 2017, 10(1): S21

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