抗VEGF治疗RVO合并的黄斑水肿的研究进展

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常谆孟
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1 Hans Journal of Ophthalmology 眼科学, 2015, 4, Published Online June 2015 in Hans. Study Progress of Unti-VEGF Treatment of Macular Edema Induced by Retinal Vein Occlusion Min Liu, Wenjuan Luo Qingdao University, Qingdao Shandong Received: May 29 th, 2015; accepted: Jun. 26 th, 2015; published: Jun. 29 th, 2015 Copyright 2015 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). Abstract Retinal vein occlusion (RVO) is a common disease to cause blindness, which incidence is only next to diabetic retinopathy. The macular edema is the cause of vision loses. Therefore, the treatment of macular edema is one of the most important contents of RVO treatment. In recent years, the emergence of anti-vegf drugs for the treatment of macular edema provides a new method. At present, a large of studies confirm whether in terms of eliminate or relieve the macular edema, or in terms of improving eyesight. Vitreous injection of anti-vegf drug has exact curative effect. This paper reviews the recent advances in anti-vegf treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion. Keywords Macular Edema, Retinal Vein Occlusion, Anti-VEGF Treatment, Combined Treatment 抗 VEGF 治疗 RVO 合并的黄斑水肿的研究进展刘敏, 罗文娟青岛大学, 山东青岛 [email protected] 收稿日期 :2015 年 5 月 29 日 ; 录用日期 :2015 年 6 月 26 日 ; 发布日期 :2015 年 6 月 29 日 42

2 摘要视网膜静脉阻塞 (retinal vein occlusion, RVO) 是仅次于糖尿病性视网膜病变的常见视网膜血管疾病, 是致盲的主要原因之一黄斑水肿 (macular edema) 是 RVO 视力损害的最主要的原因因此黄斑水肿的治疗是 RVO 治疗中最重要的内容, 近年来抗 VEGF 药物的出现为黄斑水肿的治疗提供了一种新的治疗手段, 目前大量研究证实无论是在消除或者减轻黄斑水肿方面, 还是在提高视力方面, 玻璃体腔内注射抗 VEGF 药物治疗 RVO 黄斑水肿都是有确切疗效的本文就近年来有关 RVO 合并的黄斑水肿的抗 VEGF 治疗研究进展综述如下关键词黄斑水肿, 视网膜静脉阻塞, 抗 VEGF 治疗, 联合治疗 1. RVO 引起黄斑水肿根据其阻塞部位不同, 视网膜静脉阻塞可分为视网膜分支静脉阻塞 (branch retinal vein occlusion, BRVO) 和视网膜中央静脉阻塞 (central retinal vein occlusion, CRVO), 其患病率分别为 0.1%~0.4% 和 0.6%~1.6%, 视网膜静脉阻塞的并发症有黄斑水肿视网膜及视盘新生血管形成玻璃体出血及新生血管性青光眼等, 其中黄斑水肿是 RVO 导致视力下降最主要的原因, 也是其最常见的并发症, 发生率为 48%~67%, 黄斑水肿的早期就会对患者的视力产生不良影响, 此时若能使水肿尽快消退则患者的视力会得到不同程度的恢复, 严重或长期的黄斑水肿会造成永久性视力损害 [1] 血视网膜屏障是保证视网膜进行正常功能的重要屏障, 由视网膜血管和视网膜色素上皮共同组成, 视网膜色素上皮细胞紧密连接构成阻止脉络膜组织液渗入视网膜的外屏障, 视网膜血管内皮细胞紧密连接构成阻止血管内液渗入视网膜的内屏障, 视网膜静脉阻塞时视网膜血 - 视网膜屏障受到严重损害, 血管内的液体和大分子物质向外渗漏, 液体积聚在视网膜神经上皮外丛状层, 形成视网膜水肿, 当病变累及黄斑区时, 黄斑区视网膜内的液体异常堆积, 从而引起黄斑水肿另外, 视网膜静脉阻塞, 会导致毛细血管无灌注区, 从而引起前列腺素血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 等一些内源性细胞因子的释放, 这些内源性细胞因子的浓度水平与视网膜血管的通透性和黄斑水肿严重程度密切相关 [2] 2. 抗 VEGF 药物 VEGF 基因家族包括 VEGF-A B C D 和胎盘生长因子, 其中 VEGF-A 已被证实是诱导血管再生最有效的因素,VEGF-A 与受体结合触发一系列级联反应促进血管内皮细胞分裂增殖新生血管生成, 并维持新生血管的存活, 是炎症细胞趋化因子 [3] [4] 在对 RVO 患者的房水和玻璃体的检测中均证实了 VEGF 的升高, 而在 BRVO 中更证实了 VEGF 的浓度与黄斑水肿的程度呈正相关 [5]-[7], 因此抗 VEGF 治疗成为治疗 RVO 黄斑水肿的靶点抗 VEGF 药物主要通过拮抗作用抑制新生血管形成降低血管通透性调控血视网膜屏障通透性, 从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的 [8] 2.1. 哌加他尼钠 (Pegaptanib, Macugen) Macugen 化学名为 pegaptanib, 是一个 28 碱基 RNA 适体, 能特异性地与 VEGF165 相结合, 阻断其生物活性, 且不影响其他 VEGF 异构体的活性 Macugen 于 2004 年 11 月成为第一个获得美国 FDA 批准 43

3 治疗眼部新生血管疾病的抗 VEGF 药物在 Ⅱ 期临床药物试验中, 将 Macugen 玻璃体注射应用于 CRVO 患者中, 分别给予 0.3 mg 1.0 mg 及安慰剂, 随访 30 周, 结果显示 0.3 mg 1.0 mg Macugen 组平均视力分别提高 7.1 个字符和 9.9 个字符, 黄斑厚度分别减少 269 μm 210 μm, 安慰剂组平均视力下降 3.2 个字符, 从而证明 Macugen 对于 RVO 黄斑水肿是安全有效的 [9] [10] Wroblewski 等 [11] 将 Macugen 应用于 BRVO 患者中,BRVO 患者分别给予 0.3 mg 1 mg Macugen 玻璃体腔内注射,54 周的观察发现所有患者最佳矫正视力提高, 黄斑中心凹厚度减少 2.2. 贝伐单抗 (Bevacizumab, Avastin) Avastin 是人源化的全长 VEGF 单克隆抗体, 可与人体内各种 VEGF 亚型结合, 通过抑制其活性而起治疗作用, 它可以有效降低 VEGF 浓度, 减少血管渗漏, 从而减轻视网膜和黄斑水肿于 2004 年 2 月获得美国 FDA 批准, 用于一线治疗转移性结肠癌直肠癌 2005 年 Rosenfeld 等 [12] 报道了首例玻璃体腔内注射 Avastin 治疗 CRVO 黄斑水肿, 该病例因 TA 治疗加重了白内障和青光眼而改用 Avastin 治疗, 治疗后 1 周, 视力从原有的 0.1 提升至 0.4,OCT 提示黄斑水肿减轻, 且持续 4 周, 无不良反应发生 2006 年 Jaissle 等将其用于治疗由视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿, 对 RVO 的患者进行玻璃体腔注射 1.25 mg Avastin, 随访 3 个月, 结果显示数天内视功能迅速改善,93% 的患者提高了 1 行及以上视力,27% 的患者提高了 4 行及以上视力, 后极部视网膜厚度显著降低 [13] 瑞典学者评价了 Avastin 治疗 CRVO 导致黄斑水肿的效果 [14] 该前瞻性双盲随机安慰剂对照研究入选 60 名患者, 随访期 6 个月, 患者按照 1:1 的比例, 每 6 周 1 次随机接受 Avastin 或安慰剂玻璃体内注射观察结果表明在减轻黄斑水肿和提高视力方面, 治疗组疗效显著优于安慰剂组 Ferrara 等 [15] 认为早期注射 Avastin 治疗 RVO 可增加视网膜血流, 减少视网膜无灌注区, 并且有助于减轻视网膜静脉迂曲扩张和黄斑水肿的临床表现 2.3. 雷珠单抗 (Ranicizumab, Lucentis) Ranicizumab 是第二代人源化的重组抗 VEGF 单克隆抗体片段 Fab 部位, 其特性是对 VEGF 的所有亚型均有较强的亲和力, 能迅速并长期地封闭 VEGF-A, 这使得血视网膜屏障得以复原, 黄斑厚度下降, 且视力明显提高 [4] 2006 年 Ranicizumab 获得美国 FDA 批准, 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 2010 年 FDA 批准 Ranicizumab 用于治疗 RVO 引起的黄斑水肿美国 Brown 等 [16] 进行了有关 Ranibizumab 治疗 CRVO 继发黄斑水肿的为期 6 个月的 CRUISEⅢ 期临床研究该前瞻性多中心随机安慰剂对照双盲研究中, 纳入了 392 例 CRVO 继发黄斑水肿的患者, 按照 1:1:1 的比例, 随机接受每月 1 次玻璃体内注射 0.3 mg 0.5 mg 的 Ranibizumab 或者安慰剂结果表明, 玻璃体内注射 0.3 mg 或 0.5 mg 的 Ranibizumab 组在随访期内可快速提高视力, 视力分别平均提高了个字母, 并且减轻了 CRVO 继发的黄斑水肿, 安慰剂组视力平均提高了 0.8 个字母, 治疗过程中无一例发生不良反应和并发症挪威 Kinge 等 [17] 进行了 ROCC 研究, 即评价 Ranibizumab 在治疗 CRVO 继发黄斑水肿方面的有效性该研究为前瞻性多中心随机双盲安慰剂对照, 随访期 6 个月,32 例患者纳入该研究结果表明, 对于 CRVO 继发黄斑水肿的患者, 每月 1 次玻璃体内注射 Ranibizumab 可显著提高视力和减轻黄斑水肿, 且连续注射对于维持最初较好的治疗效果非常必要 3. 联合治疗黄斑区格栅样光凝 (grid laser photocoagulation, GLP) 可有效减轻黄斑水肿提高 RVO 继发黄斑水肿视力 GLP 机制是光凝直接封闭渗漏的微血管或减少扩张的毛细血管的渗漏, 使黄斑小动脉部分狭窄, 以减轻黄斑区水肿 ; 光凝在黄斑区外形成一个屏障, 拦截视网膜各层间渗液向黄斑无血管区聚集, 防止其 44

4 他血管的渗漏进入中心凹, 减少黄斑水肿的来源 ; 黄斑区格栅样光凝破坏大量的光感受器, 减少氧耗, 从而增加内层视网膜氧分, 减少视网膜血流量, 减轻视网膜血管渗漏 [18] 但是单纯的 GLP 治疗对患者视力提高的作用是有限的, 只能在一定程度上缓解部分水肿, 可减轻约 50% 由黄斑水肿引起的视力丧失 [19] 抗 VEGF 药物可以快速减轻 RVO 继发的黄斑水肿, 提高视力, 但是需要反复治疗 VEGF 对于血管生长舒缩功能和凝血功能等均有影响, 玻璃体内注射抗 VEGF 药物阻断其作用后, 可能对眼部的血流产生不良影响, 同时, 这些药物经血液循环进入全身血液, 也可能引起全身其他部位的血管栓塞性疾病因此玻璃体内注药本身是一个高风险的操作可能出现严重的并发症频繁注射进一步增加医疗风险, 为了减少反复治疗次数并且保证治疗的效果和安全性, 联合治疗成为了新的研究热点在黄斑水肿较重时先给予抗 VEGF 治疗, 由于抗 VEGF 治疗起效快作用强, 可以迅速明显的减轻黄斑水肿, 提高视力, 而在视网膜水肿减轻时行 GLP 治疗, 可使 GLP 能以较低的能量更有效的完成, 以最小的损伤达到最佳的治疗效果, 从而降低治疗的频率避免复发并且提高 RVO 黄斑水肿患者的视力近期有学者将 Avastin 与 GLP 联合用于治疗 BRVO 继发的 CME, 取得了很好的疗效, 且有效减少了平均注射次数, 但仍需要更大样本的长期对照研究观察 [20] 近期张岩雪等[21] 的研究中, 将 BRVO 合并黄斑水肿患者 30 例 30 眼随机分为 3 组 : 第 1 组 (10 眼 ) 单纯行黄斑区格栅样光凝 ; 第 2 组 (10 眼 ) 玻璃体腔注射 1 次 Ranicizumab 0.05 ml/0.5 mg,7 d 后行黄斑区格栅样光凝 ; 第 3 组 (10 眼 ) 玻璃体腔连续注射 3 次 Ranicizumab 0.05 ml/0.5 mg, 间隔 1 mo, 第 1 次注射 7 d 后行黄斑区格栅样光凝随访 6 mo, 观察最佳矫正视力及 OCT 检查黄斑中央厚度结果显示患者 6 mo 后视力显著提高,1 组平均提高 11 个字母,2 组提高 17 个字母,3 组提高 18 个字母 OCT 显示 1 组黄斑中央厚度平均降低 μm,2 组降低 μm,3 组降低 μm 1 组中视力提高 3 行以上 1 例 (10%),2 组有 3 例 (30%),3 组有 4 例 (40%) 从而证明了联合治疗明显优于单独激光治疗,Ranicizumab 1 次玻璃体腔内注射联合黄斑区格栅样激光光凝术治疗 BRVO 并黄斑水肿安全有效 4. 总结多项研究证明抗 VEGF 药物治疗对 RVO 黄斑水肿是安全有效的, 但其安全性和有效性有待进一步的探讨, 需要进行更多有效的大规模临床对照试验, 客观评价其治疗结果, 进一步明确适应症的选择标准确定抗 VEGF 药物的治疗和随访方案明确终止治疗标准重视治疗过程的随访和观察个体化治疗联合治疗是治疗 RVO 黄斑水肿的发展趋势参考文献 (References) [1] Salam, A., Da Costa, J. and Sivaprasad, S. (2010) Anti-vascular endothelial growth factor agents for diabetic maculopathy. British Journal of Ophthalmology, 94, [2] Ojima, T., Takagi, H., Suzuma, K., et al. (2006) EphrinA1 inhibits vascular endothelial growth factor-induced intracellular signaling and suppresses retinal neovascularization and blood-retinal barrier breakdown. The American Journal of Pathology, 168, [3] Keane, P.A. and Sadda, S.R. (2011) Retinal vein occlusion and macular edema-critical evaluation of the clinical value of ranibizumab. Clinical Ophthalmology, 5, [4] Pece, A., Isola, V., Piermarocchi, S., et al. (2011) Efficacy and safety of antivascular endothelial growth factor (VEGF) therapy with intravitreal ranibizumab (Ranibizumab) for naive retinal vein occlusion: 1-year follow-up. British Journal of Ophthalmology, 95, [5] Noma, H., Minamoto, A., Funatsu, H., Tsukamoto, H., Nakano, K., Yamashita, H., et al. (2006) Intravitreal levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 are correlated with macular edema in branch retinal vein occlusion. Graefe s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 244, [6] Noma, H., Funatsu, H., Yamasaki, M., Tsukamoto, H., Mimura, T., Sone, T., et al. (2008) Aqueous humour levels of cytokines are correlated to vitreous levels and severity of macular oedema in branch retinal vein occlusion. Eye (Lond), 45

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