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1 证券研究报告 创新药盘点系列报告 (3) 抗 VEGF 眼科药物 : 康柏西普 医保纳入亟待放量 2018 年 4 月 16 日 证券分析师 : 江维娜电话 : jiangwn@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S 证券分析师 : 谢长雁电话 : xiecy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S

2 前言 创新药是中国未来医药工业的发展主线 中国医药工业正从医保扩容的 提量 快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的 提质 过程 结合医保支付体系改革, 未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的 产品 > 销售 的科学体系 创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显, 结合鼓励政策迅速取代原有的 辅助用药 市场空间 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注 由于发展阶段的限制, 我国创新药短期在靶点创新上仍然有限, 更多的是对海外创新药的快速仿制 仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低, 但是竞争格局变化的风险加大 因此我们在这一创新药系列报告中, 将按照产品为主线, 而非个别公司的产品管线为主线, 对国内外的产业方向 未来的格局变化深入探讨 上期报告回顾 : 创新药盘点系列报告 (2) : 上一份报告中我们介绍了同属于慢病管理中的重要品种 降糖药 GLP-1 受体激动剂, 这一细分品类已成为全球降糖药增长的最大动力, 目前国内多家企业已经布局, 降糖药市场升级在即 投资建议 : 推荐买入三生制药 恒瑞医药 乐普医疗 华东医药 通化东宝, 关注翰宇药业 本期报告 : 创新药盘点系列报告 (3) : 本期我们将会介绍眼科抗 VEGF 大分子药物, 适应症为以中老年人群失明的主因 湿性老年性黄斑变性为代表的眼底新生血管疾病 ; 抗 VEGF 药物为临床推荐的一线疗法, 海外为百亿美元的寡头竞争市场, 国内有康弘药业的康柏西普 诺华 / 罗氏的雷珠单抗以及拜耳 / 再生元的阿柏西普, 其中康柏西普与雷珠单抗双双进入 2017 年新医保目录 投资建议 : 推荐增持康弘药业

3 报告摘要 : 康柏西普竞争占优, 推荐 增持 康弘药业 湿性老年性黄斑变性 (AMD) 市场空间广阔, 渗透率极低 AMD 是 50 岁以上人群失明的主要原因, 估计我国湿性 AMD 患者达 500 万人 抗 VEGF 药物是各大临床指南推荐的一线治疗湿性 AMD 药物, 目前海外市场上两款药物雷珠单抗和阿柏西普 2016 年合计销售超 80 亿美元 后上市的阿柏西普凭借相似的临床效果 更少的注射次数及更好的药物依从性成功超越雷珠单抗, 成为全球抗 VEGF 销售王者 拓展其他眼底新生血管疾病的适应症推动眼科抗 VEGF 药物销售的增长 康柏西普具有依从度和渠道优势, 竞争占优 目前国内市场上治疗湿性 AMD 的药物有雷珠单抗 康柏西普和新上市的阿柏西普 2014 年在我国上市的康柏西普是康弘药业自主研发的生物新药,17 年新医保谈判后, 康柏西普和雷珠单抗分别以 5550 元 ( 降价 17%) 和 5700 元 ( 降价 20%) 进入医保目录, 以价换量打开未来增长空间 ; 相比雷珠单抗, 康柏西普有更少的注射次数和更好的药物依从性, 大概率复制阿柏西普在海外超越雷珠单抗的逻辑 ; 相比阿柏西普, 康柏西普具有医保优势和前期的学术推广 销售渠道优势 康柏西普上市后迅速放量,2017 年已占到 40% 的国内市场份额, 看好未来 1-2 年超越雷珠单抗, 成为国内湿性 AMD 市场销售第一 风险提示 : 生物类似物及阿柏西普竞争导致降价和放量受阻 由于雷珠单抗 贝伐珠单抗专利即将到期, 国内许多厂商正进行生物类似药的研发, 若生物类似药在未来 2-3 年内上市, 将会冲击抗 VEGF 药物的价格体系 ; 阿柏西普上市快速进入医保并构建渠道加剧竞争及降价 投资建议 : 康弘药业生物药板块增长潜力巨大, 推荐增持 康弘药业拥有三大板块业务 : 中成药 化学药和生物制品, 其中生物制品业务的康柏西普将是公司业绩增长的主要推动力, 看好在未来两年达到近 20 亿的销售 中成药 化学药业务经历 17 年的调整后, 预计营收增速会有所上调 公司 17 年营收端增速放缓 (9.7%), 但净利润增速达 29.68%, 增速放缓主要由于非生物板块销售调整, 对于费用的控制是利润增厚的一大原因 预测 年净利润分别为 6.44/8.26/10.44 亿, 对应当前股价 PE 为 61.4/47.9/37.9X, 推荐 增持

4 关注抗 VEGF 眼科药物 : 医保放量在即

5 康柏西普进入医保, 阿柏西普国内上市 17 年 7 月医保谈判后, 康柏西普和雷珠单抗分别以 5550 元 ( 降价 17%) 和 5700 元 ( 降价 20%) 进入医保目录 ( 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 ); 我们认为随着进入医保, 渗透率提高, 康柏西普的市场空间有望达到 12~24 亿元, 市场空间较大, 而雷珠单抗因为价格劣势, 市场不超过 20 亿 VEGF 靶位眼科用药市场空间测算 适应症 雷珠单抗 360 康柏西普 360 wamd 每年新发病人数 ( 万人 ) 渗透率 0.25% 年治疗费用 市场空间 ( 亿 ) % % % 资料来源 : 诺华官网 国信证券经济研究所整理 测算 % % 阿柏西普上市进度 资料来源 : 药智网 国信证券经济研究所整理 2018 年 2 月 13 日, 拜耳宣布 CFDA 批准 Eylea( 阿柏西普 ) 上市, 适应症为糖尿病黄斑水肿 (DME); 阿柏西普上市后将与康柏西普 雷珠单抗竞争国内眼科抗 VEGF 药物市场

6 康弘药业股价震荡, 市场预期分歧巨大 康弘药业一年来股价走势 年康弘要药业营收净利情况 ( 百万 ) 2 上证指数 康弘药业 3, ,500.0 营收净利润营收 YoY 净利 YoY 2, % 2, % 40.0% 创新药板块行情 2, , , , , % % 2, % 26.1% 22.4% % % 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% -10.0% E -20.0% 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 除 14 年因 IPO 计提费用较多, 导致净利润下降外, 康弘近年来净利润保持 25% 以上的增速 ; 然而近期康弘药业股价震荡, 市场预期分歧巨大, 质疑主要集中在以下几点 : 1. 研发管线单薄 : 康弘主要管线仅有以 VEGF 为靶点的康柏西普, 目前开展实体瘤及其他眼科适应症的研发 ; 我们认为公司新适应症开拓十分顺利 ( 被纳入新一批有限评审名单 ), 参考阿柏西普和雷珠单抗, 其他眼科适应症的拓展可以大幅增加现有市场, 另外实体瘤的研发大概率取得成功, 可参与贝伐珠单抗及其生物类似药的竞争 ; 2. 海外市场弹性具有不确定性 : 康弘预计在 18 年开展海外 III 期临床, 然而海外已有阿柏西普和雷珠单抗占据市场, 康柏西普前景不乐观 ; 我们认为海外湿性 AMD 药物渗透率高, 且凭借康柏西普良好的药物依从性和性价比, 可竞争取得一定的市场空间 ; 3. 生物药之外的业务成长性不足 : 传统的化药和中药板块增速放缓, 未来难有提升 ; 我们认为康弘的传统板块多为独家产品, 竞争格局良好, 且康弘具有渠道优势, 在控制费用之后, 传统板块业绩仍有提升空间

7 中老年人群失明主因 : 湿性 AMD

8 AMD 是造成失明的一大原因 造成失明的几大全球性原因 根据 WHO 2010 年的统计数据,AMD 约占世界失明原因的 5%, 仅次于白内障和青光眼 ; AMD 分为干性 ( 萎缩型 ) 和湿性 ( 渗出型 ) 两类 : 干性 AMD 主要为脉络膜毛细血管萎缩 玻璃膜增厚和视网膜色素上皮 (RPE) 萎缩等引起的黄斑区萎缩变性 湿性 AMD 即新生血管型 AMD, 主要为玻璃膜破坏 脉络膜血管侵入视网膜下构成的新生血管, 脉络膜新生血管 (CNV) 十分脆弱, 易渗漏出血, 并发生黄斑区视网膜色素上皮下或 / 和神经上皮下浆液性或 / 和出血性盘状脱离, 最终成为机化瘢痕 资料来源 :Global Data on Visual Impairments 2010, WHO 国信证券经济研究所整理 湿性 AMD 是造成失明的主因 : 湿性 AMD 的数量虽然只占 AMD 发病数的 10%-15%, 却造成了 90% 的严重视力丧失 在一定条件下, 干性 AMD 可转化为湿性 AMD

9 AMD 在中老年人群发病率较高 美国晚期 AMD 发病率统计 资料来源 :Archives of Ophthalmology 国信证券经济研究所整理 AMD 通常发生在 50 岁以上的人群, 在美国,AMD 是导致这一人群视力损伤的首要原因 ; AMD 发病率随年龄增大显著上升,80 岁以上人群发病率高达 11.77%; 在美国,40 岁以上人群湿性 AMD 的发病率约为 1.47%, 即 175 万人 ; 到 2020 年, 这一数字预计将会增长到 295 万人

10 亚洲人群晚期 AMD 的发病率同样较高 亚洲人群与白人 AMD 发病率比较 资料来源 :Ophthalmology 国信证券经济研究所整理 2010 年的一项研究选取了日本 印度 中国 中国台湾 新加坡 美籍华裔等亚洲人群的 AMD 发病率数据, 并与白人的数据比较, 研究表明, 亚洲人群在晚期 AMD 的发病率上与白人无显著性差异 ; 根据 2016 年人口普查数据及 AMD 发病率研究数据估计我国湿性 AMD 患者人数约为 360 万人

11 眼底新生血管是湿性 AMD 的主因 VEGF 促进眼底新生血管生成 湿性 AMD 的特点是色素上皮层下有活跃的新生血管, 从而引起一系列渗出 出血 瘢痕改变 ; VEGF 是目前已知的作用最强 专属性最高的促血管生长因子, 通过与受体 VEGFR 结合发挥促血管生成作用 ; 过量 VEGF 将引起新生血管在眼底聚集, 导致湿性 AMD; 另外, 在肿瘤组织, 过量分泌的 VEGF 将提供大量的新生血管在肿瘤病变处积聚, 为肿瘤细胞提供大量营养, 促使肿瘤细胞快速增长, 导致肿瘤恶化及转移 ; 因此,VEGF 成为治疗湿性 AMD 的首选靶点, 同时也是治疗恶性肿瘤的主要手段之一 资料来源 :Molecular Cancer Therapeutics 国信证券经济研究所整理

12 抗 VEGF 药物是湿性 AMD 的主要治疗手段 湿性 AMD 推荐治疗手段 一线治疗手段 抗 VEGF 药物 : 由于 VEGF 可促进新生血管生成, 故在 CNV 形成发展中起到重要作用, 抑制 VEGF 可减少血管的渗透性并抑制 CNV 形成, 从而达到治疗湿性 AMD 的效果 玻璃体内注射抗 VEGF 药物临床结果优异且副作用少, 是目前治疗湿性 AMD 的首选方法 辅助治疗手段 光动力学疗法 (PDT): 通过静脉注射光敏药物, 配合特定波长照射病变部位, 可产生活性氧或自由基, 造成局部 CNV 血栓形成, 从而导致 CNV 萎缩 PDT 可特异性作用于 CNV, 副作用小, 上市的光敏药物维替泊芬 (Verteporfin) 也一度占据了相当的市场份额 其他治疗手段 : - 传统激光治疗 : 利用激光光凝封闭 CNV; - 经瞳孔温热疗法 : 利用近红外激光照射病变区, 使 CNV 萎缩 ; - 手术方法 : 通过黄斑下 CNV 摘除术等手段进行治疗 ; 资料来源 : 中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径 国信证券经济研究所整理 其他治疗手段或者只适用于特定类型的 AMD, 或者副作用大, 或者临床效果不一且易复发, 目前使用较少

13 AMD 临床指南 : 推荐抗 VEGF 药物作为一线治疗药物 各国 AMD 临床指南整理 临床指南发布时间发布国家发布机构建议用药 Age-Related Macular Degeneration: Guidelines for Management 2013 英国 皇家眼科学院 (The Royal College of Ophthalmologists) 中央凹下 / 中央凹旁 CNV: 一线治疗 ( 抗 VEGF 药物 ), 二线治疗 ( 抗 VEGF 药物 +PDT) 中央凹外 CNV: 局部激光光凝治疗或抗 VEGF 药物 Retina/vitreous Prefered Practice Pattern Development Process and Participants 2015 美国 美国眼科学院 (American Academy of Ophthalmology) 推荐用药 : 阿柏西普 贝伐珠单抗 雷珠单抗不常用的处理 :PDT 激光光凝治疗 中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径 2013 中国 中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年性黄斑变性临床指南与临床路径制订委员会 一线治疗 : 抗 VEGF 药物二线治疗 : 抗 VEGF 药物 +PDT 资料来源 : 各临床指南 国信证券经济研究所整理

14 巨头竞争的百亿全球市场 : 海外抗 VEGF 药物分析

15 FDA 批准多种抗 VEGF 蛋白药物用于治疗湿性 AMD 资料来源 :Eylea 官网 国信证券经济研究所整理 海外上市的抗 VEGF 药物梳理名称 商品名 厂商 主要成分 上市时间 Pegaptanib Macugen NeXstar/OSI Pharmaceuticals peg 化的抗 VEGF 核酸适配体 2004 Bevacizumab( 贝伐珠单抗 ) Avastin 基因泰克 人源化抗 VEGF 单抗 2005( 未获批湿性 AMD 适应症, 属超适应症使用 ) Ranibizumab( 雷珠单抗 ) Lucentis 基因泰克 / 诺华 抗 VEGF 抗体 Fab 片段 2006 Aflibercept( 阿柏西普 ) Eylea 再生元 / 拜耳 抗 VEGF 融合蛋白 2011 资料来源 : 各厂商官网 国信证券经济研究所整理

16 海外眼科抗 VEGF 市场 : 两强争霸, 阿柏西普后来居上 2016 年全球眼科抗 VEGF 药物销售情况 ( 百万美元 ) 3263, 39% 全球 AMD 抗 VEGF 药物市场主要被三种药物占据 : 雷珠单抗 (Lucentis, 基因泰克 / 诺华 ) 阿柏西普 (Eylea, 再生元 / 拜耳 ) 贝伐珠单抗 (Avastin, 基因泰克 ) 2011 年上市的阿柏西普 16 年销售 51.2 亿美元, 占据最大市场份额 ; 雷珠单抗近年市场份额逐渐萎缩,16 年全球销售 32.6 亿美元 ; 5122, 61% 超适应症使用的贝伐单抗估计占到湿性 AMD 治疗数量的半数以上, 但因为使用时价格不足其他产品的 1/10, 所占市场份额较小 ( 贝伐单抗 16 年全球销售 67.8 亿美元, 估计 20% 左右为超适应症使用 ) Lucentis Eylea 资料来源 :Bloomberg 国信证券经济研究所整理

17 Pegaptanib: 首个 VEGF 抑制剂, 临床效果平平 Pegaptanib 临床有效性数据 资料来源 :Pegaptanib prescribing information 国信证券经济研究所整理 Pegaptanib 是 peg 化的抗 VEGF 核酸适配体, 可特异性结合 VEGF-A165(VEGF-A 的一种亚型 ); 临床上对于视敏度的测量主要利用一张逐渐缩小的字母表, 用被测试者能读出的字母数量来代替其视力水平 ( 视敏度 ); Pegaptanib 在试验中表现出优于对照组的结果, 视敏度恶化小于 15 个字母的比例 :EOP1003(73% 对 60%),EOP1004( 67% 对 53%); 使用 Pegaptanib 的患者视敏度仍逐渐下降,Pegaptanib 长期使用效果不佳 ; 临床效果更好的贝伐单抗和雷珠单抗上市之后,Pegaptanib 市场迅速萎缩

18 贝伐珠单抗和雷珠单抗 : 同源殊途 贝伐珠单抗和雷珠单抗比较 名称贝伐珠单抗雷珠单抗 联系 来自同一鼠源抗 VEGF 单抗 区别人源化单抗 ( 全长 ) 抗体 Fab 片段 分子量 149kD 48kD 上市时间 适应症 治疗 AMD 价格 结直肠癌 ( 与化疗联用 ) 50 美元 ( 超适应症 ) 2000 美元 湿性 AMD RVO DME DR mcnv 资料来源 : 罗氏官网 药物说明书 Drug.com 国信证券经济研究所整理 贝伐珠单抗和雷珠单抗制备示意图 贝伐珠单抗和雷珠单抗都是基因泰克研发的产品, 来自同一鼠源抗 VEGF 单抗 ; 贝伐珠单抗是全长的人源化抗 VEGF 单抗 ; 雷珠单抗是去掉 Fc 片段的抗 VEGF 抗体 Fab 片段 ; 贝伐珠单抗 2005 年上市, 适应症结直肠癌 ; 雷珠单抗 2006 年上市, 适应症湿性 AMD, 后又获批视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿 (RVO) 糖尿病性黄斑水肿 (DME) 糖尿病性视网膜病变 (DR) 及近视性视网膜新生血管 (mcnv) 等适应症 ; 在美国, 雷珠单抗每次注射花费超 2000 美元 (0.5mg/ 剂 ), 一年需注射 12 次 ; 而贝伐珠单抗一剂 100mg 或 400mg,100mg 售价约 820 美元, 若治疗湿性 AMD 进行玻璃体内注射, 每次仅需使用 1.25mg, 加上厂商无菌分装的费用, 每次注射约 50 美元 ; 也就是说, 超适应症使用的贝伐珠单抗每次费用仅为雷珠单抗的 1/40 资料来源 :Journal of Ophthalmology 国信证券经济研究所整理

19 雷珠单抗 : 临床试验证明可改善 AMD 患者视力 雷珠单抗临床试验结果 资料来源 :Lucentis prescribing information 国信证券经济研究所整理 在两组独立的临床试验 (AMD-1 和 AMD-2) 中, 雷珠单抗分别表现出了相比于对照 ( 假手术组及 PDT 组 ) 更优的临床效果, 在视敏度减少少于 15 个字母 视敏度增加大于 15 个字母和视敏度变化中位数这三个主要指标中均显著优于对照组 ; 长期使用雷珠单抗可显著改善患者视力 : 不同于 Pegaptanib, 使用雷珠单抗 1 年及 2 年后, 患者的视敏度得到改善,AMD-1 为 +6.3 和 +5.5,AMD-2 为 和 +10.9, 雷珠单抗临床效果更佳

20 雷珠单抗每月注射得最佳临床效果 雷珠单抗不同注射频率的临床试验结果 资料来源 :Lucentis prescribing information 国信证券经济研究所整理 雷珠单抗需每月注射 : 在另一项临床试验 (AMD-4) 中, 比较了每月注射和减少注射频率使用雷珠单抗的临床效果, 结果表明, 每月注射雷珠单抗效果较优 ( 视敏度变化 +9.1 对 +7.9)

21 贝伐珠单抗对头雷珠单抗非劣效 贝伐珠单抗与雷珠单抗的临床试验结果比较 资料来源 :The New England Journal of Medicine 国信证券经济研究所整理 贝伐珠单抗与雷珠单抗在视敏度改善上并无差异 : 在 2011 年的一项贝伐珠单抗和雷珠单抗的头对头试验中, 注射贝伐珠单抗和雷珠单抗在视敏度改善这项指标中并无显著差异 (52 周, 贝伐珠单抗 +8.0 对雷珠单抗 +8.5); 而在另一项主要临床指标, 中央凹厚度变化上, 只有每月注射雷珠单抗的病人组在中央凹厚度的改善上略有优势 (52 周, 贝伐珠单抗 -164 对雷珠单抗 - 196)

22 雷珠单抗的销售受到阿柏西普冲击 年雷珠单抗全球销售情况 5,000.0 Lucentis 销售 ( 百万美元 ) 增速 (%) 250.0% 4, , % % 3, , % 2, % 2, , % 31.8% 25.5% 28.5% 50.0% 1, % 5.7% 2.3% 0.0% -15.4% -10.4% % 资料来源 : 罗氏 诺华公司年报 国信证券经济研究所整理 雷珠单抗在 2006 年上市后迅速放量 ( 罗氏在美国销售, 诺华负责美国以外区域的开发和销售 ), 在巅峰期销售达 40 亿美元以上 但随着阿柏西普在 2011 年底上市, 雷珠单抗销售受到冲击,12 年起明显滞涨, 且近年来销售萎缩,2016 年全球销售 32.6 亿美元

23 阿柏西普 : 抗体 Fc 融合蛋白, 全球销售王者 阿柏西普结构示意图 2011 年 11 月, 美国再生元和拜耳联合研发的阿柏西普 (aflibercept, 商品名 Eylea) 获 FDA 批准上市, 适应症为湿性 AMD; 由 VEGFR-1 的第 2 区域和 VEGFR-2 的第 3 区域与人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 片段融合而成 阿柏西普能与所有的 VEGF-A VEGF-B 亚型以及胎盘生长因子 (PIGF) 结合 ( 雷珠单抗仅能结合 VEGF-A); 阿柏西普两臂都能与 VEGF 结合在内部, 结合后能更好阻止 VEGF 和 VEGFR 的结合, 发挥 trap 的作用, 并具有更优的亲和力 ; 上市后陆续获批 RVO DME DR 等眼科适应症, 打开更大市场 ; 阿柏西普到 2015 年销售便超过了 40 亿美元, 超过雷珠单抗, 成为治疗湿性 AMD 市场份额最大的药物 资料来源 :Eylea 官网 国信证券经济研究所整理

24 阿柏西普头对头雷珠单抗非劣效, 但可减少注射次数 阿柏西普临床试验结果 阿柏西普临床试验结果 资料来源 : 药品说明书 (PI) 在两个独立的临床试验中, 阿柏西普 Q8 组 ( 前三个月每个月注射一次, 之后每两个月注射一次 ) 与雷珠单抗 Q4 组 ( 每个月注射一次 ) 在视敏度降低 15 个字母以内的患者比例 (94% 对 94%) 和视敏度变化中位数 (+7.9 对 +8.1) 这两个主要有效性数据上均无显著差异 ; 说明阿柏西普在疗效相似的条件下可减少注射次数 ; 资料来源 :Eylea prescribing information 国信证券经济研究所整理 Q8 weeks: 第四个月起两个月注射一次 ; Q4 weeks: 每个月注射一次 阿柏西普 Q4 组和雷珠单抗 Q4 组相比则体现出一定程度的优越性

25 后发制人, 阿柏西普成为治疗湿性 AMD 药物市场王者 6, 年阿柏西普全球销售情况 Eylea 销售 ( 百万美元 ) 增速 (%) 140.0% 5, % % 4, % 80.0% 3, % 2, % 47.1% 40.0% 1, % 20.0% 0.0% 资料来源 : 再生元 拜耳公司年报 国信证券经济研究所整理 阿柏西普于 2011 年底获批上市, 到 2015 年销售便超过了 40 亿美元, 超过雷珠单抗, 成为治疗湿性 AMD 市场份额最大的药物 2016 年阿柏西普全球销售达 51.2 亿 ; 对比雷珠单抗, 在类似的疗效下可减少注射次数给予阿柏西普竞争优势

26 获批新适应症 + 开拓新市场 : 业绩成长动力 雷珠单抗和阿柏西普扩展适应症及其时间 适应症 湿性 AMD RVO DME DR mcnv Lucentis Eylea 资料来源 :FDA,EMA, 国信证券经济研究所整理 上市以来, 雷珠单抗和阿柏西普均扩展了适应症, 由湿性 AMD 增加了 RVO DME DR mcnv 等适应症 新适应症的获批为药物扩展了新市场, 成为其销售增长的一大动力 ; 2018 年 2 月 13 日, 阿柏西普获 CFDA 批准在中国上市, 适应症为糖尿病性黄斑水肿 (DME); 在中国, 阿柏西普推荐剂量为 2mg, 初始 5 个月每月注射一次, 然后每两个月进行检查并注射一次 患者治疗 12 个月后, 可根据视力 解剖学结果延长治疗间隔 中国是另一个眼科抗 VEGF 药物潜在的大市场, 进军中国市场无疑会为阿柏西普销售增长提供更大潜力 ; 作为国际上的眼科抗 VEGF 药物的销售王者, 阿柏西普在中国获批上市可能与康柏西普形成竞争

27 拓展适应症 + 升级新药物 : 海外巨头的研发策略 眼科抗 VEGF 相关药物研发管线 药物成分企业适应症研发进度 Lucentis 雷珠单抗罗氏 / 诺华长效释放的雷珠单抗 (port delivery system) II 期 Lucentis 雷珠单抗罗氏 / 诺华糖尿病黄斑水肿 2017 年完成 RG7716 VEGF-A 和 Ang-2 双特异性抗体 罗氏湿性 AMD II 期 Eylea 阿柏西普再生元 / 拜耳糖尿病视网膜病 ( 不包括黄斑水肿 ) III 期 资料来源 : 罗氏 再生元官网 国信证券经济研究所整理 针对眼科抗 VEGF 药物, 罗氏和再生元的研发管线主要集中在拓展新适应症和升级新药物 ; 雷珠单抗和阿柏西普分别进行了糖尿病黄斑水肿和糖尿病视网膜病的研发 ; 罗氏还进行了雷珠单抗长效释放系统 和双特异性抗体的研发

28 疗效优秀 + 依从性好 + 进入医保 : 康柏西普竞争国内市场

29 康柏西普 : 新一代抗 VEGF 融合蛋白 康柏西普眼用注射液 ( 商品名 : 朗沐 ) 厂商 : 康弘生物 靶点 : 血管内皮生长因子 (VEGF) 适应症 : 湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 活性成分及作用机制 : 康柏西普是利用 CHO 细胞表达系统生产的重组融合蛋白, 通过结合 VEGF 阻断其与受体 VEGFR 结合, 从而抑制新生血管生成 资料来源 : 康弘药业官网 招股书 国信证券经济研究所整理 康柏西普眼用注射液是康弘生物自主研发的国家 I 类生物新药, 是由 VEGFR1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGFR2 中的免疫球蛋白样区域 3 和 4, 与人免疫球蛋白 Fc 片段经过融合而成的新一代抗 VEGF 融合蛋白, 具有全人源化 多靶点 亲和力强等特点 ; 康柏西普拥有中国及国际 PCT 专利, 是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物 I 类新药, 它的成功也标志着公司在以 VEGF 为主靶标的相关疾病治疗用药的研发进展上, 已达到世界先进水平 ; 康柏西普于 2014 年 3 月获 CFDA 批准上市, 适应症为湿性 AMD, 且于 16 年直接获 FDA 批准在美国进行湿性 AMD 适应症的 III 期临床试验 ;17 年 5 月新增适应症 继发于病理性近视 (PM) 的脉络膜新生血管 (pmcnv) 引起的视力下降, 另有视网膜静脉阻塞 (RVO) 糖尿病黄斑水肿 (DME) 两个适应症的 III 期临床正在进行 2017 年降价 17% 通过谈判进入医保, 以价换量打开未来增长空间

30 康柏西普 : 新一代抗 VEGF 融合蛋白, 结合更多亚型 康柏西普结构示意图 康柏西普由 VEGFR-1 的第 2 区域和 VEGFR-2 的第 3 和第 4 区域 ( 比阿柏西普多一个区域 ) 与人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 片段融合而成 ; 康柏西普对于 VEGF-A 的亲和力与阿柏西普相近, 均优于雷珠单抗 ; 康柏西普除了 VEGF-A VEGF-B 和 PIGF 外, 还可结合 VEGF-C, 覆盖更多 VEGF 亚型 ; 康柏西普 2014 年被 CFDA 批准上市用于治疗湿性 AMD,16 年直接获得 FDA 临床 III 期批件 17 年 5 月新增适应症 pmcnv, 另有 RVO DME 两个适应症的 III 期临床正在进行 资料来源 :Drug Design, Development and Therapy 国信证券经济研究所整理

31 眼科抗 VEGF 蛋白药物比较 抗 VEGF 蛋白药物比较 康柏西普 阿柏西普 雷珠单抗 结构分子量药物靶点 融合蛋白 :VEGFR1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGFR2 中的免疫球蛋白样区域 3 和 4 与人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 片段经过融合而成 融合蛋白 :VEGFR1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGFR2 中的免疫球蛋白样区域 3 与人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 片段经过融合而成 单克隆抗体片段 : 抗 VEGF 人源化单抗 Fab 片段 143kD 115kD VEGF-A, -B, -C 和 PIGF VEGF-A, -B 和 PIGF 48kD VEGF-A 46pM 贝伐珠单抗全人源化抗 VEGF 单克隆抗体 149kD VEGF-A 58pM 靶点亲和力 ( 对 VEGF- A165) 资料来源 : 药物说明书 drug.com Drug Design, Development and Therapy 国信证券经济研究所整理 0.5pM 4.2 天 ( 兔 ) 0.5pM 4.79 天 ( 兔 ) 玻璃体内半衰期注射方式每剂价格 前 3 个月每月一次, 之后每 3 个月 1 次 ( 第一年 6 次 ) 前 3 个月每月一次, 之后每 2 个月 1 次 ( 第一年 7 次 ) 0.5mg : 天 ( 兔 ) 0.5mg:2.63 天 ( 猴 ) 每月一次 ( 第 2mg:3.9 天 ( 猴 ) 一年 12 次 ) 1.25mg: 天 ( 兔 ) 每月一次 ( 第 1.25mg:6.7 天 ( 人 ) 一年 12 次 ) 5550 元 ( 中国医保支付价 ) 约 1850 美元 ( 美国 ) 约 2000 美元 ( 美国 ) 5700 元 ( 中国医保支付价 ) 约 50 美元 ( 美国 )

32 康柏西普对头雷珠单抗非劣效, 注射次数更少 康柏西普临床试验结果 资料来源 :Eye 国信证券经济研究所整理 在康柏西普与雷珠单抗的头对头临床试验中, 康柏西普在视敏度改善这项指标上与雷珠单抗无显著差异 ; 值得注意的是, 康柏西普在治疗前三个月需每个月注射一次, 之后则只需每三个月注射一次, 注射次数显著少于雷珠单抗, 更具性价比

33 眼科抗 VEGF 临床数据小结 抗 VEGF 药物湿性 AMD 临床试验数据小结 药物 Pegaptanib 雷珠单抗贝伐珠单抗阿柏西普康柏西普 试验 0.3mg pegaptanib 组 EOP1003 AMD-1 VIEW1 假注射组 0.5mg 雷珠单抗组 假注射组 贝伐珠单抗组 雷珠单抗组 EYLEA Q8 组 EYLEA Q4 组 雷珠单抗 Q4 组 0.5mg 康柏西普组 患者数量 视敏度降低小于 15 个字母的患者 73% 60% 91% 60% 94.0% 94.4% 94% 95% 94% 视敏度增加大于 15 个字母的患者 视敏度变化中位数 0.5mg 雷珠单抗组 31% 6% 31.3% 34.2% 31% 38% 31% 22.9% 21.2% 试验结论 pegaptanib 和对照组患者持续经理视敏度的下降, 但 pegaptanib 能减缓下降的趋势 雷珠单抗能显著改善患者视力 贝伐珠单抗与雷珠单抗相比非劣效 阿柏西普 Q4/Q8 组与雷珠单抗 Q4 组相比非劣效 康柏西普与雷珠单抗相比非劣效 资料来源 : 各药物说明书 Eye The New England Journal of Medicine 国信证券经济研究所整理 除了 pegaptanib 临床效果较为一般, 雷珠单抗可显著改善患者的视敏度, 其他药物与雷珠单抗做头对头试验均为非劣效

34 国内眼科抗 VEGF 市场 : 康柏西普增速迅猛 样本医院眼科抗 VEGF 药物销售情况 2017 年样本医院眼科抗 VEGF 药物销售占比 雷珠单抗 康柏西普 雷珠单抗增速 康柏西普增速 % % 300.0% % % 200.0% 康柏西普 41% % % % -6.7% 150.0% 100.0% 50.0% 43.6% 7.1% 0.0% 雷珠单抗 59% % 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理 在湿性 AMD 市场, 国内获批上市的抗 VEGF 药物有雷珠单抗 康柏西普以及 2018 年新上市的阿柏西普三种 ; 康柏西普 14 年上市之后迅速放量,2017 年样本医院销售已达 2.17 亿, 逐渐与雷珠单抗平起平坐 ( 占比 41%); 雷珠单抗虽然采取了降价应对康柏西普的竞争 ( 每支 9800 元降至 7125 元 ), 销售还是明显滞涨,17 年样本医院销售 3.14 亿

35 康柏西普和雷珠单抗样本医院用量变化情况 样本医院眼科抗 VEGF 药物销量情况 样本医院眼科抗 VEGF 药物估计覆盖人数 50,000 雷珠单抗康柏西普雷珠单抗增速康柏西普增速 % 6,000 雷珠单抗康柏西普雷珠单抗增速康柏西普增速 % 45,000 40,000 35,000 30,000 25, % % % 250.0% 200.0% % 20,000 15, % 78.1% 10, % 50.0% 5, % 33.0% 21.5% 9.8% 0 0.0% 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 300.3% 300.0% 5, % % 4, % , % , % 78.1% 1, % 50.0% % 33.0% 21.5% 9.8% 0 0.0% 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 康柏西普销量增长迅猛, 覆盖人数已超雷珠单抗 康柏西普 17 年样本医院销量增长 51%, 估计覆盖人数 ( 以康柏西普 6 支 / 年, 雷珠单抗 12 支 / 年估计 ) 已超过雷珠单抗 ; 湿性 AMD 抗 VEGF 药物渗透率仍处于低水平 17 年康柏西普和雷珠单抗样本医药合计覆盖约 9500 人, 考虑 3-4 倍的放大系数, 即总共覆盖 3-4 万人, 渗透率约为 1%

36 谈判进入医保 : 康柏西普以价换量 样本医院康柏西普 TTM 销售情况 ( 百万 ) TTM 销售环比增速 70.0% % 60.0% % % % % % % % 18.4% 20.0% % 12.2% 9.2% 10.5% 12.9% 10.0% 5.3% % 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理 17 年新医保谈判后, 康柏西普和雷珠单抗分别以 5550 元 ( 降价 17%) 和 5700 元 ( 降价 20%) 进入医保目录 ( 每眼累计最多支付 9 支, 每个年度最多支付 4 支 ); 虽然降价对短期销售会有影响 (2017Q4 增速下滑 ), 但进入医保目录为康柏西普打开了市场 ; 虽然降价后康柏西普和雷珠单抗单支价格并无显著差异, 但若按照药品说明书使用, 康柏西普第一年只需使用 6 次 ( 前三月每月注射一次, 之后每三月注射一次 ), 而雷珠单抗每年需使用 12 次 ( 每月注射一次 ), 康柏西普性价比显然较高 : 康柏西普年治疗费用 3.33 万, 雷珠单抗年治疗费用 6.84 万

37 康柏西普国内湿性 AMD 市场可超 20 亿 VEGF 靶位眼科用药市场空间测算 适应症 雷珠单抗 360 康柏西普 360 wamd 每年新发病人数 ( 万人 ) 渗透率 0.25% 年治疗费用 市场空间 ( 亿 ) % % % 资料来源 : 诺华官网 国信证券经济研究所整理 测算 % % 第六次人口普查数据显示我国总人口 13.7 亿,50 岁以上人口占比 20%, 发达国家年龄 50 岁以上 AMD 发病率达 11%, 其中 wamd 占比在 12% 左右, 目前我国 AMD 发病率接近发达国家 可推算 AMD 患病人口达 3014 万, 其中 wamd 人群 360 万左右 ; 目前雷珠单抗药物市场渗透率 0.25% 左右, 康柏西普市场渗透率 0.5% 左右, 由于康柏西普价格优势显著, 未来三年渗透率有望提升至 1%~2%, 而雷珠单抗渗透率未来在 0.5%~0.75%

38 新适应症的获批可成为康柏西普成长的一大动力 2015 年估计我国眼底新生血管疾病患者人数 资料来源 : 南方所 康弘药业招股书 国信证券经济研究所整理 参考雷珠单抗和阿柏西普在国际市场上的表现, 获批新适应症是销售增长的一大助力 13 年上市时康柏西普的适应症仅为湿性 AMD, 然后在 17 年获批了 pmcnv 的适应症,RVO 和 DME 两个适应症的 III 期临床正在进行 根据南方所 2015 年的数据, 国内眼底新生血管疾病的患者人数超千万 ; 新适应症的获批将可使康柏西普的市场空间再翻倍

39 开启美国 III 期临床, 有望竞争海外市场 签署临床合作协议, 开启美国 III 期临床 康柏西普在 2016 年 10 月跳过 I 期 II 期, 直接获得 FDA 的 III 期临床批件 2017 年 11 月, 康弘与美国的 CRO 公司 INC Research 签署总费用为 2.27 亿美元的临床协议 临床为国际多中心试验, 预计需要 2000 例病例,2 年左右时间 康柏西普预计将于近期开展美国 III 期临床, 且大概率于 2021 年上市 康柏西普与阿柏西普的专利争端 阿柏西普的主要专利将在 2020 年在美国到期, 且康柏西普在专利申请中并非阿柏西普的 生物类似药, 新颖性没有问题 : 康柏西普在全球 28 个国家有专利, 且 Conbercept 是中国第一个拥有完全自主知识产权的生物制品国际通用名 美国 AMD 市场广阔, 康柏西普将与阿柏西普竞争 美国 AMD 市场抗 VEGF 药物的渗透率高于我国, 根据公司财报披露, 雷珠单抗和阿柏西普 2016 年在美国的销售达到 47.5 亿美元, 超过全球销售的一半, 到 2022 年销售将接近 60 亿美元 康柏西普上市后将参与雷珠单抗 阿柏西普的竞争, 凭借其非劣疗效, 以及更少的注射次数, 假设占到 10%-20% 的市场份额, 即 10 亿美元左右 康柏西普与阿柏西普比较 康柏西普 结构分子量药物靶点 融合蛋白 :VEGFR1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGFR2 中的免疫球蛋白样区域 3 和 4 与人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 片段经过融合而成 143kD VEGF-A,-B,- C 和 PIGF 靶点亲和力 ( 对 VEGF-A165) 0.5pM 4.2 天 ( 兔 ) 玻璃体内半衰期注射方式每剂价格临床有效性 前 3 个月每月一次, 之后每 3 个月 1 次 ( 第一年 6 次 ) 5550 元 ( 中国医保支付价 ) 与雷珠单抗比非劣效 阿柏西普 融合蛋白 :VEGFR1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGFR2 中的免疫球蛋白样区域 3 与人免疫球蛋白 IgG1 的 Fc 片段经过融合而成 115kD VEGF-A, -B 和 PIGF 0.5pM 4.79 天 ( 兔 ) 前 3 个月每月一次, 之后每 2 个月 1 次 ( 第一年 7 次 ) 约 2000 美元 ( 美国 ) 与雷珠单抗比非劣效 资料来源 :drug.com Drug Design, Development and Therapy 国信证券经济研究所整理

40 国内抗 VEGF 市场竞争格局分析

41 竞争对手之上市产品 : 康柏西普均具有一定竞争优势 120.0% 年样本医院抗 VEGF 药物销售占比 康柏西普 雷珠单抗 100.0% 80.0% 60.0% 91.5% 79.0% 66.0% 59.2% 40.0% 20.0% 21.0% 竞争对手之雷珠单抗 : 康柏西普占据较大优势 上文中已分析康柏西普在临床疗效 需要注射次数与价格方面均优于雷珠单抗, 且 14 年上市以来, 康柏西普的样本医院销售占比不断扩大,2017 年超过 40% 康柏西普覆盖人数已超过雷珠单抗, 参考国际市场上阿柏西普对雷珠单抗的竞争分析, 康柏西普 1-2 年内市占率超过雷珠单抗是大概率事件 竞争对手之阿柏西普 : 康柏西普占据先发与医保优势 另一种抗 VEGF 抗体 Fc 融合蛋白阿柏西普 2018 年 2 月在中国上市 康柏西普与阿柏西普在结构 疗效方面近似, 但康柏西普仍具有性价比高的优势, 且注射次数也少于阿柏西普 ( 前五个月每月一次, 后每两个月一次 ) 康柏西普已进入医保, 阿柏西普上市后尚需时间进入医保目录, 医保覆盖为康柏西普提供了竞争优势 此外, 康弘的渠道建设也会使康柏西普具有先发的销售优势 综上所述, 我们认为康柏西普对于潜在的竞争对手阿柏西普也有一定优势 34.0% 40.8% 8.5% 0.0% 资料来源 :PDB 国信证券经济研究所整理

42 竞争对手之在研产品 : 处于 I 期临床, 无近期上市产品 国内湿性 AMD 适应症的临床试验 登记号企业药物名称进度更新时间试验题目 CTR CTR 齐鲁制药 华博生物 QL1205( 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体 Fab 注射液 ) HB002.1M( 重组人血管内皮生长因子受体 - 抗体融合蛋白注射液 ) I 期 2018/2/5 QL1205 和诺适得在黄斑变性患者中的的 I 期试验 I 期 2018/1/2 CTR 江苏泰康 TK001( 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 ) I 期 2017/6/16 CTR 江苏泰康 TK001( 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 ) I 期 2016/1/4 TK001 一期临床试验 重组 VEGFR-Fc 融合蛋白治疗黄斑变性的 I 期临床研究 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液多次给药的 I 期临床研究 CTR 卡南吉医药 CM082 口服片 (VEGFR/PDGFR 双重抑制剂 ) I 期 2015/11/1 2 CM082 治疗湿性年龄相关性黄斑变性的 I 期临床试验 CTR 卡南吉医药 CM083 口服片 (VEGFR/PDGFR 双重抑制剂 ) I 期 2015/6/16 评价 CM082 的安全 / 耐受 / 有效性研究 资料来源 :CDE 国信证券经济研究所整理 国内一些产品已开展了湿性 AMD 的临床, 包括卡南吉医药 ( 贝达医药子公司 ) 的 CM083 口服片 ( VEGFR/PDGFR 双重抑制剂 ), 康泰生物的 TK001( 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 ), 华博生物的 HB002.1M( 重组人 VEGFR- 抗体融合蛋白注射液 ) 和齐鲁制药的 QL1205( 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体 Fab 注射液 ), 但都处于临床 I 期, 近期没有产品上市

43 竞争对手之生物类似药 : 贝伐珠单抗可能带来降价压力 国内抗 VEGF 生物类似药在研格局 企业适应症进度更新时间相关上市公司 重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 : 齐鲁制药非小细胞肺癌 / 结直肠癌 III 期 百奥泰非鳞状非小细胞肺癌 III 期 北京天广实 非鳞状非小细胞肺癌 III 期 东曜药业 非鳞状非小细胞肺癌 III 期 信达生物非鳞状非小细胞肺癌 III 期 山东博安 非小细胞肺癌 III 期 绿叶制药 先声药业 转移性结直肠癌 I 期 苏州思坦维 实体瘤 I 期 非小细胞肺癌 I 期 复宏汉霖 湿性年龄相关性黄斑变性 糖尿病性视网膜病变 批准临床 复星医药 山东博安 结直肠癌 I 期 绿叶制药 恒瑞医药 结直肠癌 ; 非小细胞肺癌 I 期 恒瑞医药 嘉和生物 非小细胞肺癌 I 期 沃森生物 华兰基因 转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 I 期 华兰生物 正大天晴 结直肠癌 肺癌 卵巢癌 宫颈癌 胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗 I 期 中国生物制药 ( 港 ) 复旦张江 批准临床 复旦张江 ( 港 ) 江苏奥赛康 批准临床 北京绿竹 批准临床 智飞生物 百泰生物 批准临床 华北制药 批准临床 华北制药 上海康岱 批准临床 岱康生物 ( 新三板 ) 三生国健 批准临床 三生制药 ( 港 ) 浙江特瑞思批准临床 深圳龙瑞 审批审评中 科伦博泰 审批审评中 科伦制药 资料来源 :CDE 国信证券经济研究所整理

44 竞争对手之生物类似药 : 贝伐珠单抗可能带来降价压力 国内抗 VEGF 生物类似药在研格局 ( 续表 ) 企业 适应症 进度 更新时间 相关上市公司 重组抗 VEGF 人源化单抗 Fab 齐鲁制药 湿性 AMD 1 期 2018/2/5 重组 VEGFR-Fc 融合蛋白华博生物 湿性 AMD 1 期 2018/1/2 重组抗 VEGFR2 全人源单抗复宏汉霖 批准临床 2018/1/17 复星医药 步长制药 在审评审批中 2017/3/30 步长制药 科伦博泰 在审评审批中 2017/1/24 科伦制药 资料来源 ::CDE 国信证券经济研究所整理 因为价格便宜, 罗氏的贝伐珠单抗在美国被广泛超适应症应用于治疗湿性 AMD 但是贝伐珠单抗于 2005 年上市以来, 迟迟未获批湿性 AMD 适应症 ; 我们认为罗氏无意推进贝伐珠单抗 AMD 适应症的开发, 未来罗氏的贝伐珠单抗获批湿性 AMD 的可能性不大 另一方面, 由于贝伐珠单抗的专利即将到期, 国内众多厂商正在进行贝伐珠单抗生物类似药的研发, 其中齐鲁制药 信达生物和山东博安的进度领先, 均在开展临床 3 期, 其他企业的临床进度较为落后 预计国内贝伐珠单抗的生物类似药在 年上市, 上市后可能对眼科抗 VEGF 药物的价格产生一定冲击 近 2-3 年国内抗 VEGF 药物的市场仍是诺华 / 罗氏的雷珠单抗 康弘的康柏西普以及新上市的拜耳 / 再生元的阿柏西普之间的竞争

45 康柏西普湿性 AMD 市场空间面临贝伐珠单抗冲击 根据我国 16 年人口普查数据, 我国总人口为 13.7 亿, 根据不同年龄段的人口数及湿性 AMD 发病率估计, 我国湿性 AMD 患者约为 360 万人 ; 17 年康柏西普和雷珠单抗样本医药合计覆盖约 9500 人, 考虑 3-4 倍的放大系数, 即总共覆盖 3-4 万人, 渗透率约为 1% 考虑到有些患者打完前三支后会减少甚至停止用药, 这个数字可能被低估 加入医保后估计 AMD 患者抗 VEGF 药物覆盖率可达 2-4%, 则市场达 20 亿以上 市场担忧贝伐珠单抗上市后降价的情况, 目前齐鲁制药和信达生物在临床上处于领先, 若 2-3 年内上市, 预计降价 30%; 若其余处于 3 期临床的产品也上市, 则考虑降价 50% 乐观估计, 几年后随着渗透率和市场份额的增加, 康柏西普市场仍可保持 20 亿 ; 中性估计, 在贝伐珠单抗上市后, 市场份额为 9 亿 康柏西普湿性 AMD 市场估计 渗透率 降价幅度 康柏西普市场份额 康柏西普市场估计 乐观 4% 30% 60% 20 亿 中性 3% 50% 50% 9 亿 悲观 2% 50% 40% 5 亿 资料来源 :PDB 公司公告 国信证券经济研究所估计

46 国际上雷珠单抗生物类似药研发情况 雷珠单抗和贝伐珠单抗专利到期日 专利到期 美国 欧洲 雷珠单抗 2020 年 6 月 2022 年 贝伐珠单抗 2019 年 7 月 2022 年 1 月 资料来源 :gabionline.com 国信证券经济研究所整理 国际上雷珠单抗生物类似药研发情况 Company name, Country Product name Stage of development Coherus, USA CHS-3351 Preclinical [2] Formycon/bioeq, Germany FYB201 Phase III trial started in October 2015 [3] Hospira (Pfizer)/Pfenex, USA PF582 Entered into an agreement to exclusively develop and commercialize PF582 in February 2015 [4]. Pilot phase I/II study in AMD ongoing as of February 2015 Intas Biopharmaceuticals, India* Razumab Similar biologic launched in India in June 2015 [5] Siam Bioscience, Thailand SBS 7001 Positive data from in vitro biosimilarity study reported in September 2017 Xbrane Biopharma, Sweden Xlucane Positive data from in vitro biosimilarity study comparing Xlucane versus Lucentis reported in February 2017 [6] 资料来源 :gabionline.com 国信证券经济研究所整理

47 国际上贝伐珠单抗生物类似药研发情况 国际上贝伐珠单抗生物类似药研发情况 Company name, Country Product name Stage of development Amgen/Allergan, USA Mvasi (ABP 215) Phase III trial completed in September 2015 [3]. Submitted to FDA in November 2016 [4] and to EMA in December 2016 [5]. Approved by FDA in September 2017 Apotex (Apobiologix), Canada - Biosimilar in pipeline under clinical development AstraZeneca/Fujifilm Kyowa Kirin Biologics, USA/Japan FKB238 50:50 joint venture established August Phase I trial started in November 2014 [7] Aurobindo Pharma, India* - Acquired four biosimilars from TL Biopharmaceutical AG in February 2017 [8] Biocad, Russia* BioXpress Switzerland Therapeutics, BCD-021 Boehringer Ingelheim, Germany BI In pipeline Phase III trials in lung cancer completed in November Phase III trial in wet AMD expected to be completed in February 2017 [9]. Approved in Russia in December 2015 [10] Phase III trial in lung cancer expected to be completed in March 2019 [11]. Positive results from phase III trial reported in November 2016 [12] Celltrion, South Korea CT-P16 In pipeline Coherus, USA CHS-5217 Preclinical [13] Hetero (Lupin), India* Cizumab Similar biologic launched in India in July 2016 [14] mabxience, Spain (Argentina*) - Medicamento biológico similar approved in Argentina Oncobiologics/Viropro, USA ONS-1045 Biosimilar collaboration agreement signed in February 2013 for 6 biosimilars [15]. ONS-1045, met its primary and secondary endpoints in a phase I clinical trial in October Phase III trial expected to start in Pfizer, USA PF Phase III trial in lung cancer started in February 2015 [11] PlantForm, Canada - Clinical trials in humans expected to begin in Launch, in partnership with a pharmaceutical company, in world markets expected in 2016 [16] Prestige Biopharma, Singapore HD204 Phase I Reliance Life Sciences, India* Bevacirel Similar biologic launched in India in July 2016 [14] Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, South Korea/USA SB8 Phase III trial in lung cancer ongoing (April 2016) [17] 资料来源 :gabionline.com 国信证券经济研究所整理

48 推荐标的 : 康弘药业

49 康弘药业 : 拥有三大板块, 股权结构稳定 康弘药业成立于 1996 年, 并于 2015 年上市 公司主营业务为中成药 化学药及生物制品的研发 生产和销售 2017 年 H1 公司三大板块的营收占比分别为 39.2% 38.8% 和 22.0% 康弘药业 2005 年成立子公司康弘生物, 负责公司的生物制品业务, 包括康柏西普等抗 VEGF 药物的研发 公司实际控制人为董事长柯尊洪, 直接持股 25.68%, 并通过其控股的康弘科技间接持股 33.28%; 其妻子钟建荣持股 1.21%, 其子柯潇持股 8.18%; 另有多位柯氏家族成员持股, 控股地位稳定 2017 年 H1 康弘药业产品营收占比 生物制品, 22.0% 化学药, 38.8% 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 中成药, 39.2% 康弘药业前十大股东情况 排名 股东名称 持股数量 ( 股 ) 占总股本比例 (%) 1 成都康弘科技实业 ( 集团 ) 有限公司 224,626, 柯尊洪 173,307, 柯潇 55,200, 龚静 27,131, 北京鼎晖维鑫创业投资中心 ( 有限合伙 ) 21,711, 北京鼎晖维森创业投资中心 ( 有限合伙 ) 15,087, 天津鼎晖股权投资一期基金 ( 有限合伙 ) 12,327, 赵兴平 10,496, 钟建军 9,139, 钟建荣 8,138, 合 计 557,167, 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理

50 非生物板块增速稳定, 生物制品迅速放量 年 H1 康弘营收情况 ( 百万 ) 3,000.0 中成药化学药生物制品中成药增速 (%) 化学药增速 (%) 18.0% 2, , , , % % % % % 1, % 11.7% % 14.0% 12.0% 10.0% 8.0% 6.0% % , % 2.0% H1 0.0% 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 近年来公司非生物板块保持了稳定的增速 : 中成药板块保持了 10% 以上的增速, 化学药增速达 15%; 生物制品板块的康柏西普在 13 年底上市以来迅速放量, 预计 2017 年可达 6 亿销售额 康柏西普的眼科疾病市场前景广阔, 竞争格局好, 且于 2017 年进入医保, 看好未来放量, 成为公司业绩的主力增长点

51 净利润快速增长, 毛利率水平高 年康弘净利润情况 ( 百万 ) 年 H1 康弘产品毛利率情况 净利润 44.0% YoY(%) % 40.0% 100.0% 95.0% 中成药化学药生物制品 94.0% 94.7% 94.9% 94.8% % 29.7% 30.0% 20.0% 90.0% 83.2% 84.9% 85.0% 85.3% 88.9% 88.4% 86.7% 86.6% % % % 70.0% 72.0% % -10.0% E -20.0% 60.0% H1 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 公司 2017 年业绩预告净利润增长 29.68%, 年 CAGR 约 20%, 除 2014 年因 IPO 计提费用较多净利润负增长外, 每年都有较高增速 ; 公司的现金流状况良好, 为新药的研发提供了保障 ; 产品多为独家产品, 竞争格局良好, 毛利率保持在高水平

52 控制费用率下降, 进一步增厚业绩 年康弘费用率 (TTM) 情况 70.00% 65.00% 期间费用率销售费用率中成药 化药销售费用率 67.10% 66.84% 66.94% 66.70% 67.36% 68.24% 67.26% 66.35% 66.99% 65.45% 60.00% 55.00% 52.60% 53.14% 52.93% 52.44% 52.97% 53.46% 52.97% 52.52% 52.88% 51.45% 50.00% 50.81% 50.98% 50.88% 50.49% 50.08% 50.31% 50.58% 50.53% 51.52% 48.80% 45.00% 40.00% 2015Q2 2015Q3 2015Q4 2016Q1 2016Q2 2016Q3 2016Q4 2017Q1 2017Q2 2017Q3 资料来源 :Wind 国信证券经济研究所整理 估计 公司 2017 年业绩预告营收仅增长 9.7% 但净利润增速为 29.68%, 公司在中成药 化学药业务上的销售改革导致 2017 年业绩增速较低, 但相应的对费用的控制保证了净利润的提升和利润增速的保持 我们观察到公司的期间费用率 销售费用率和非生物板块 ( 中成药 化药 ) 的销售费用率 ( 用母公司销售费用率估计 ) 在 2017Q3 均显著下降 ( 为了避免季节性的波动, 这里采用了 TTM 的数值 ); 其中中成药 化学药业务的销售费用率下降最为明显 公司对费用的控制可进一步提升净利率, 增加利润

53 抗 VEGF 在研管线提供后备力量 由于 VEGF 在肿瘤血管生产中的作用, 抗 VEGF 药物具有潜在的广谱的抗肿瘤作用 ; 罗氏的贝伐珠单抗获批了结直肠癌 非小细胞肺癌 恶性胶质瘤 肾细胞癌 宫颈癌等,2016 年全球销售达 亿美元 ; 再生元的 Zaltrap( 阿柏西普 ) 于 2012 年获批上市, 适应症为结直肠癌 ; 公司正利用抗 VEGF 平台开发适应症为实体瘤的药物, 治疗结直肠及其他器官肿瘤的 KH903 正在开展 Ic 期临床 ; 针对呼吸系统疾病的 KH901 正处于临床前研发阶段 ; 由于康柏西普与阿柏西普结构上的相似性, 对标 Zaltrap, 公司适应症为实体瘤的抗 VEGF 药物研发成功是大概率事件

54 Eylea 姊妹药 Zaltrap 获批结直肠癌适应症 Zaltrap 临床试验有效性数据 资料来源 :Zaltrap prescribing informatioin 国信证券经济研究所整理 同样是再生元研发的主要成分是阿柏西普的 Zaltrap 于 2012 年获批上市, 适应症是与 FOLFIRI 联用, 治疗对奥沙利铂有抗性的转移性结直肠癌 ; 在临床试验中,Zaltrap/FOLFIRI 组在总体生存率, 中位无进展生存时间 总体反应率等指标上均与安慰剂 /FOLFIRI 对照组有显著差异

55 贝伐珠单抗大卖,Zaltrap 表现不佳 年 avastin 销售情况 年 zaltrap 销售情况 Avastin 销售 ( 百万瑞士法郎 ) 4.2% % 6417 增速 % % 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% Zaltrap 销售 ( 百万欧元 ) % 11.6% 增速 % 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% % % % -1.0% % -10.0% % % 资料来源 : 公司公告 国信证券经济研究所整理 资料来源 : 公司公告 国信证券经济研究所整理 同样是抗 VEGF 药物, 贝伐珠单抗成为罗氏的主力产品之一, 并长期处于全球药品销售 top10,2017 年销售 66.9 亿瑞士法郎 ; 相比之下 zaltrap 则表现不佳, 上市后销售峰值仅为 7500 万欧元 ; 二者销售巨大差距的一个原因是获批适应症不同 :avastin 获批了结直肠癌的一线和二线治疗 NSCLC 的二线治疗 恶性胶质瘤的二线治疗, 以及 HER2 阴性的乳腺癌 肾细胞癌 宫颈癌等适应症, 大大多于 zaltrap; 二者销售巨大差距的另一个原因是价格 : 估计一个 70kg 的成年人每年使用 avastin 的价格约为 7 万美元, 而使用 zaltrap 的价格则要超过 10 万美元 ; 康弘的实体瘤抗 VEGF 药物上市后将会面对贝伐珠单抗的激烈竞争, 价格上的竞争和开拓新适应症是竞争的关键

56 康柏西普进入医保放量, 非生物板块稳定增长 : 给予 增持 评级 康弘药业拥有三大板块业务 : 中成药 化学药和生物制品, 其中生物制品业务的康柏西普将是公司业绩增长的主要推动力 康柏西普在国内市场对老对手雷珠单抗及新上市的阿柏西普均具有优势, 看好其占据国内最大市场份额 ;17 年进入医保之后 以价换量 打开市场空间, 在 2019 年达到近 20 亿的销售 康柏西普开启美国 III 期临床, 预期大概率获批并在 2021 年上市, 竞逐海外湿性 AMD 市场 公司抗 VEGF 药物对于实体瘤的研发可能成为未来的增长点 中成药 化学药业务经历 17 年的调整后, 预计营收增速会有所上调 公司 17 年营收端增速放缓 (9.7%), 但净利润增速达 29.68%, 增速放缓主要由于非生物板块销售调整, 对于费用的控制是利润增厚的一大原因 预测 年净利润分别为 6.44/8.26/10.44 亿, 对应当前股价 PE 为 61.4/47.9/37.9X, 推荐 增持 风险提示 : 康柏西普销售不及预期 生物类似药上市导致价格大幅下降 阿柏西普上市导致市场份额下降

57 康弘药业估值模型 康弘药业估值模型 ( 百万 ) E 2018E 2019E 总营收 1, , , , , , ,347.8 YoY 13.40% 23.88% 22.45% 9.70% 24.04% 25.79% 成本 毛利率 88.40% 88.45% 89.13% 90.41% 89.98% 89.27% 88.81% 中成药 , , , ,237.7 YoY 2.50% 10.73% 12.91% 4.00% 6.00% 8.00% 成本 毛利率 83.22% 84.86% 85.04% 86.70% 87.00% 87.00% 87.00% 化学药 , , , ,218.2 YoY 15.75% 15.10% 15.78% 4.00% 6.00% 8.00% 成本 毛利率 94.97% 94.01% 94.69% 94.95% 95.00% 95.00% 95.00% 生物制品 , ,891.9 YoY % 78.01% 38.00% 80.00% 60.00% 成本 毛利率 71.98% 85.34% 88.91% 87.00% 86.00% 86.00% 期间费用 , , , , , ,701.6 期间费用率 66.23% 67.65% 66.94% 67.26% 64.55% 62.35% 62.14% 销售费用 , , , , ,164.6 销售费用率 48.29% 52.01% 52.93% 52.97% 51.10% 49.45% 49.79% 管理费用 管理费用率 18.17% 16.13% 14.76% 15.24% 14.50% 14.00% 13.50% 财务费用 财务费用率 -0.23% -0.49% -0.75% -0.95% -1.05% -1.10% -1.15% 净利润 ,039.7 YoY % 44.00% 26.14% 29.68% 27.35% 26.74% 资料来源 : 国信证券经济研究所预测

58 创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告 (1) 特立帕肽 : 骨质酥松药物升级在即 关注特立帕肽 : 信立泰已经报产, 翰宇药业获批临床 首个促进骨形成机制药物, 海外销售 17 亿重磅品种 老龄化及辅助用药替代, 国内市场空间巨大 投资建议 : 关注信立泰 翰宇药业 创新药盘点系列报告 (2) GLP-1 受体激动剂 : 独领风骚的降糖药 降糖药物升级, 众多企业布局 他山之石 : 疗效好份额高, 临床优势逐渐体现 国内市场格局 : 利拉鲁肽 + 艾塞纳肽微球, 格局变化在即 投资建议 : 推荐买入三生制药 恒瑞医药 乐普医疗 华东医药 通化东宝, 关注翰宇药业 创新药盘点系列报告 (3) 抗 VEGF 眼科药物 : 康柏西普医保纳入亟待放量 关注抗 VEGF 眼科药物 : 医保放量在即 中老年人群失明主因 : 湿性 AMD 巨头竞争的百亿全球市场 : 海外抗 VEGF 药物分析 疗效优秀 + 依从性好 + 进入医保 : 康柏西普竞争国内市场 投资建议 : 增持康弘药业

59 国信证券投资评级类别级别定义 股票投资评级 行业投资评级 买入 增持 中性 卖出 超配 中性 低配 预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 20% 以上 预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 10%-20% 之间 预计 6 个月内, 股价表现介于市场指数 ±10% 之间 预计 6 个月内, 股价表现弱于市场指数 10% 以上 预计 6 个月内, 行业指数表现优于市场指数 10% 以上 预计 6 个月内, 行业指数表现介于市场指数 ±10% 之间 预计 6 个月内, 行业指数表现弱于市场指数 10% 以上 分析师承诺作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于本人的职业理解, 通过合理判断并得出结论, 力求客观 公正, 结论不受任何第三方的授意 影响, 特此声明 风险提示本报告版权归国信证券股份有限公司 ( 以下简称 我公司 ) 所有, 仅供我公司客户使用 未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式使用 复制或传播 任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点, 一切须以我公司向客户发布的本报告完整版本为准 本报告基于已公开的资料或信息撰写, 但我公司不保证该资料及信息的完整性 准确性 本报告所载的信息 资料 建议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断, 在不同时期, 我公司可能撰写并发布与本报告所载资料 建议及推测不一致的报告 我公司或关联机构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 我公司不保证本报告所含信息及资料处于最新状态 ; 我公司将随时补充 更新和修订有关信息及资料, 但不保证及时公开发布 本报告仅供参考之用, 不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请 在任何情况下, 本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议 任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效 投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险, 我公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任 证券投资咨询业务的说明本公司具备中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 证券投资咨询业务是指取得监管部门颁发的相关资格的机构及其咨询人员为证券投资者或客户提供证券投资的相关信息 分析 预测或建议, 并直接或间接收取服务费用的活动 证券研究报告是证券投资咨询业务的一种基本形式, 指证券公司 证券投资咨询机构对证券及证券相关产品的价值 市场走势或者相关影响因素进行分析, 形成证券估值 投资评级等投资分析意见, 制作证券研究报告, 并向客户发布的行为

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