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1 重症患者抗感染治疗的原则 华山医院 祝禾辰

2 严重感染的抗感染治疗原则 严重感染是目前 IC U 中威胁危重病患者生命的最严重的疾病的疾病 在积极液体复苏和器官功能支持的同时, 有效的清创引流和广谱抗生素应用是严重感染和感染性休克的根本性病因治疗措施

3 病原学诊断 抗生素治疗前应首先进行及时正确的微生物培养 怀疑血源性感染时, 至少留取两次血培养 - 外周静脉 + 留置导管血标本 对于 VAP 或 ICU 获得性肺炎的患者, 支气管镜肺泡灌洗 (BAL) 盲法肺泡灌洗 气道保护性毛刷 ( P SB) 和直接气道抽吸在对肺炎诊断的准确性上依次降低 ; 但反复多次的留取样本和培养, 有助于提高准确率

4 抗生素治疗 早期及时的抗生素治疗 早期经验性抗感染治疗 (1) 早期经验性治疗应当是推理性治疗 (2) 经验性抗生素选择要有充分的依据 (3) 抗生素覆盖面要足够 (4) 应了解抗生素的药效动力学和药代动力学 (5) 个体化 4

5 抗生素治疗 目标性抗生素治疗 (1) 经验性治疗应尽快转为目标性治疗 (2) 目标性抗生素治疗的依据 (3) 根据药代动力学和药效学调整抗菌药物的用法 (4) 抗生素治疗的疗程 (5) 抗生素联合应用 5

6 抗生素治疗 经验性治疗 目标性治疗 抢先治疗 预防性治疗 降阶梯治疗 6

7 控制感染源 控制 去除或引流感染源是控制感染的关键 对于严重感染患者, 均应认真评估感染病灶, 以控制感染灶 控制感染灶的措施包括脓肿和局灶性感染的引流 感染坏死组织的清除 可疑感染植入物的去除等措施 7

8 控制感染辅助治疗策略 物理治疗与功能锻炼 营养支持与胃肠道功能 免疫治疗 脏器功能支持 8

9 无奈性停药 抗菌药物均有不同程度器官损害和毒副作用, 耐药菌株产生后, 如果继续用药, 势必在浪费经费的同时, 还增加脏器功能损害的机会, 甚至容易造成菌群失调 二重感染 耐药菌株继续产生等 策略性停药, 有助于避免耐药菌株的产生 菌群失调 二重感染, 减少脏器功能损害, 节约经费, 有利于提高抗感染治疗疗效 9

10 血流感染 危重病人因血流感染收住 ICU ICU 中更多的危重病人出现医源性 血流感染 早期识别和诊断的困难 及时有效治疗的困难 血流感染的死亡率仍居高不下 10

11 血流感染的治疗 抗感染治疗 大量证据表明 : 及时正确的抗菌治疗比其它任何 ICU 治疗都重要, 有助于挽救更多患者的生命 11

12 血流感染的治疗 早期复苏液体治疗升压药物强心治疗皮质激素血液制品 ALI/ARDS 的机械通气镇静和镇痛血糖控制肾脏替代疗法预防深静脉血栓形成预防应激性溃疡支持疗法 12

13 严重脓毒症时抗菌治疗方案的优化

14 ICU 脓毒症的发生率与死亡率密切相关, 合理抗菌治疗是降低脓毒症患者死亡率的关键 正确给药时间 重度脓毒症患者建议在诊断后 1h 内给予经验性抗菌治疗 正确抗菌药物 尿路及肺部感染是脓毒症患者常见感染部位 导致尿路及肺部感染的病原体以 G- 菌为主 亚胺培南广谱覆盖院内常见 G - 菌, 对肠杆菌抗菌活性强 正确给药方案 亚胺培南治疗重度感染患者的推荐剂量为 1g q6h 或 q8h, 延长亚胺培南给药时间或多次给药可增加 T>MIC 时间 14

15 重度脓毒症患者起始治疗时间 1h 6h 24h 诊断后 1h 内 伴血液动力学不稳定 脑膜刺激征 中性粒细胞减少或脾切除的疑似感染患者 重度脓毒症患者应在诊断后 1h 内给予经验性抗菌治疗 诊断后 6-8h 内 血流动力学稳定的重症感染患者, 且不伴有脑膜刺激征 中性粒细胞减少或脾 切除 诊断后 24h 内 血流动力学稳定的非重症感染患者, 且不伴有脑膜刺激征 中性粒细胞减少或脾切除 Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:

16 起始充分治疗 起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略 起始充分治疗是治疗重症感染的重要治疗策略 研究显示, 起始充分治疗能显著 降低重症感染患者病死率 入住 ICU 的时间和机械通气时间等, 改善患者预后 起始充分治疗的要素 正确的抗菌药物, 及导致感染的病原体对抗菌药物敏感 正确的给药剂量 正确的给药方式, 以确保抗菌药物能穿透感染部位 如有必要, 可联合治疗 起始经验性治疗, 在 MDR 致病菌感染可能时, 药物的 选择和剂量用法 16

17 多因素影响抗菌药物在脓毒性休克患者体内的 PK 参数 患者因素 药物 PK 改变 大量液体输注体重明显改变白蛋白下降水肿低血细胞容积毛细血管渗透性增加 脓毒性休克 分布容积 (Vd) 药物清除半衰期 (t 1/2 ) 药物清除率 (CL) Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:

18 器官功能衰竭对抗菌药物 PK 参数的影响 多器官功能衰竭对抗菌药物 PK 的影响 胃肠道功能衰竭组织灌注不足肝功能衰竭肾功能衰竭 药物吸收减少 药物组织浓度下降 减少高蛋白 减少亲脂 减少亲水 结合药物的 性药物的 性药物的 结合率 新陈代谢 清除率 给药剂量不足, 需增加给药剂量 药物蓄积, 需减少给药剂量 Ulldemolins M et al. Chest.2011;139;

19 抗菌药物在重症感染患者体内的 PK 参数存在不均一性改变 对多项研究的汇总分析显示 : 与健康志愿者相比,β 内酰胺类药物在 ICU 重症感染患者体内的 Vd 值增加 美罗培南 亚胺培南 健康志愿者 ICU 患者 哌拉西林 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢他啶 Vd(L) Gonçalves-Pereira J et al. Critical Care 2011, 15:R206 19

20 抗菌药物 PK 参数的改变进一步影响药物 PK/PD 抗菌药物 PK 参数的改变影响 β 内酰胺类药物 T>MIC 时间 健康志愿者 Vd 增加的患者,C max 下降, t 1/2 延长, 最终导致 T>MIC 时间延长 CL 增加的患者,t 1/2 缩短, 最终导致 T>MIC 时间缩短 MIC: 最低抑菌浓度 Gonçalves-Pereira J et al. Critical Care 2011, 15:R206 20

21 重度脓毒症及脓毒性休克患者因大量液体输注 水肿 低蛋 白血症及器官功能衰竭等原因导致抗菌药物在患者体内的 PK 参数改变 抗菌药物 PK 参数的改变影响 β 内酰胺类药物 T>MIC 时间 21

22 β 内酰胺类在重度脓毒症及脓毒性休克早期药物浓度不足 MI:3.082 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 22

23 研究简介 研究目的 : 评估 β 内酰胺类药物 : 美罗培南 头孢他啶 头孢吡肟及哌拉西林 / 他唑巴坦首次给药后在重度脓毒症患者体内能否达到有效的血药浓度 研究方法 : 在比利时 4 所医院进行的一项前瞻性 多中心 观察性研究, 患者均为 年在 ICU 接受以上 4 种药物治疗的重度脓毒症或脓毒性休克患者 入选患者首次给药剂量分别为美罗培南 1g 头孢他啶 2g 头孢吡肟 2g 和哌拉西林 / 他唑巴坦 4.5g, 给药时间 >30min; 患者维持剂量根据肾功能状态进行调整 ; 所有 患者均联合阿米卡星治疗 样本采集 : 给药前及首次给药后 1h 1.5h 4.5h 6h 或 8h( 根据给药间隔而定 ) 取血 5ml 进行检测 药代动力学评估 : 最大血药浓度 (C max ) 分布容积 (Vd) 总清除率 (CL) 清除半衰 期 (t 1/2 ) 及血清药物浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 药效学评估 : 通过 T>4 MIC 时间评估抗菌药物是否达到理想药物浓度 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 23

24 人口统计学特征 参数患者 (n=80) 参数患者 (n=80) 年龄 ( 岁 ) 63 ± 13 男性 / 女性,n 51/29 体重指数 (BMI) 24.8 ± 重度脓毒症 / 脓毒性休克,n 22/58 合并疾病,n(%) COPD 15 (19%) 糖尿病 21 (26%) 心脏疾病 30 (38%) 慢性肾功能不全 7 (9%) 急性肾功能衰竭,n(%) 22 (27%) 肝硬化 12 (15%) 恶性肿瘤 26 (33%) 内科 / 外科,n 55/25 接受免疫抑制药物治疗, n(%) 社区 / 医院获得性感染, n 26 (33%) 25/55 机械通气,n(%) 57 (71%) 入住 ICU 时间 ( 天 ) 12 (5-25) ICU 总死亡率,n(%) 30 (38%) 体液平衡 (ml/24 h) 2559 ± 2010 摄入 4449 ± 1877 排出 1890 ± 1538 APACHE Ⅱ 评分 ( 分 ) 22 (18-28) SOFA 评分 ( 分 ) 8 (5-10) COPD: 慢性阻塞性肺疾病 ;;APACHE: 急性生理和慢性健康评估 ;SOFA: 序贯器官衰竭评估 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 24

25 β 内酰胺类药物在患者体内的药代动力学特点 组别 Vd (L/kg) C max (μg/ml) AUC (mg.h/ml) CL (ml/min.kg) t 1/2 (h) 哌拉西林 / 他唑巴 坦 (n=27) ( ) (72-179) ( ) ( ) ( ) 美罗培南 (n=16) 头孢他啶 (n=18) 头孢吡肟 (n=19) 0.43 ( ) 0.48 ( ) 35 (29-46) 63 (48-78) 132 (91-179) 522 ( ) 1.87 ( ) 0.89 ( ) 2.05 ( ) 5.84 ( ) ( ( ) (51-86) ( ) 1.95) ( ) 与健康人群相比, 以上四种药物在重度脓毒症及脓毒性休克患者体内的 Vd 值增加 C max 及 CL 下降 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 25

26 所有 β 内酰胺类药物获得有效 T>4 MIC 时间的患者比例均 <80% 患者百分比 (%) 12/16 5/18 3/19 12/27 哌拉西林 / 美罗培南他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟 MIC 值 = EUCAST 制定的抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感性折点, 即 8μg/mL ( 头孢他啶 / 头孢吡肟 ) 16μg/mL( 哌拉西林 / 他唑巴坦 ) 或 2μg/mL( 美罗培南 ) 有效性评估 : T>4 MIC 时间达 70% ( 头孢他啶 / 头孢吡肟 ) 50%( 哌拉西林 / 他唑巴坦 ) 或 40% ( 美罗培南 ) 认为有效 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 26

27 β 内酰胺类对院内感染常见病原体的 MIC 值 MIC 50 (μg/ml) MIC 90 (μg/ml) 病原体 美罗培南 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢 头孢 美罗 他啶 吡肟 培南 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢他啶 头孢吡肟 大肠埃希菌 克雷伯菌 铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌 > 数据来自 2009 年 CARES 耐药监测结果共收集 2009 年 1 月至 12 月中国不同地区的 13 家教学医院院内获得病原菌 株, 采用琼脂稀释法测定抗菌药物的 MlC 值 β 内酰胺类对多数常见病原体的 MIC 值 4μg/mL 杨启文等. 中华检验医学杂志.2011;34(5):

28 当 MIC=4μg/mL 时, 所有 β 内酰胺类药物获得有效 T>4 MIC 时间的患者比例 <80% 患者百分比 (%) 美罗培南头孢吡肟头孢他啶 哌拉西林 / 他唑巴坦 有效性评估 : T>4 MIC 时间达 70% ( 头孢他啶 / 头孢吡肟 ) 50%( 哌拉西林 / 他唑巴坦 ) 或 40% ( 美罗培南 ) 认为有效 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 28

29 当 MIC=8μg/mL 时, 所有 β 内酰胺类药物获得有效 T>4 MIC 时间的患者比例 <60% 患者百分比 (%) 美罗培南头孢吡肟头孢他啶哌拉西林 / 他唑巴坦 有效性评估 : T>4 MIC 时间达 70% ( 头孢他啶 / 头孢吡肟 ) 50%( 哌拉西林 / 他唑巴坦 ) 或 40% ( 美罗培南 ) 认为有效 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 29

30 当 MIC=16μg/mL 时, 所有 β 内酰胺类药物获得有效 T>4 MIC 时间的患者比例 <50% 患者百分比 (%) 美罗培南 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 / 他唑巴坦 有效性评估 : T>4 MIC 时间达 70% ( 头孢他啶 / 头孢吡肟 ) 50%( 哌拉西林 / 他唑巴坦 ) 或 40% ( 美罗培南 ) 认为有效 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 30

31 研究结论 β 内酰胺类药物 ( 美罗培南 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林头孢吡肟 / 他 唑巴坦 ) 常规剂量给药后在重度脓毒症及脓毒性休克患者体内的 血药浓度不足, 获得有效 T>MIC 时间的患者比例较低 Taccone FS et al. Critical Care 2010;14:R126 31

32 抗生素 RESISTANCE PHARMACOKINETICS PHARMACODYNAMICS ADR INFECTION 细菌人体 IMMUNITY 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官, 而是致病菌, 药物 - 人体 - 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素, 药代动力学 (PK) 与药效动力学 (PD) 是决定三要素相互关系的重要依据 过去对 PK 与 PD 多是分割看待, 近年来国外关于 PK/PD 研究工作已得到许多学者的关注, 抗菌药物 PK/PD 理论成为临床优化给药方案的重要依据

33 以 PK/PD 理念优化抗菌治疗方案

34 药代动力学 (PK) C max ( 血药峰浓度 ) C min ( 血药谷浓度 ) AUC 24h ( 药时曲线下面积 ) T 1/2 ( 半衰期 ) V( 分布容积 ) CL( 清除率 ) 药效学 (PD) MIC( 最低抑菌浓度 ) MBC( 最低杀菌浓度 ) PAE( 抗生素后效应 ) MPC( 防耐药突变浓度 ) PK/PD C max /MIC 90 AUC 24h /MIC 90 %T>MIC 90 抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据 MIC MBC PAE 等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性, 但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的, 而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的, 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 抗菌药物 PK/PD 研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 34

35 PK/PD 是制定抗菌治疗方案的重要参数 治疗细菌性感染时, 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外, 还应参考抗菌药物的 PK/PD 参数制定给药方案 有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相 结合的原则制定, 缺一不可 只有将药代动力学和药效学 (PK/PD) 两者结合, 才能制定有效的治疗方案, 达到最佳的临床和细菌学疗效 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版

36 抗菌药物杀菌模式和 PK/PD 参数 药物浓度 C max :MIC max AUC:MIC 浓度依赖性 时间依赖性 T>MIC 给药间隔 100%=%T>MIC T>MIC MIC 0 时间 (h) AUC: 药时曲线下面积 ;C max : 峰值血药浓度

37 抗菌药物 PK/PD 特征 杀菌作用特性 PK/PD 参数抗菌药物 浓度依赖性药物 AUC 24/MIC C max /MIC 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑及两性霉素 B 时间依赖性药物 T>MIC β- 内酰胺类 克林霉素 利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种 时间依赖性且具有明显的抗生素后效应 (PAE) 阿齐霉素 四环素类 万 AUC 24 /MIC 古霉素等糖肽类 链阳性菌素 酮类酯类及氟康唑 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版 :73-75

38 对时间依赖性抗生素延长 T>MIC 的时间可达到最佳疗效 研究显示, 当 β 内酰胺类药物 T>MIC 的时间达给药间期的 40%-50% 时, 预期可达 85% 以上的临床疗效 专家认为 β 内酰胺类药物治疗重症感染时, 应维持 T>MIC 时间达 66%-100% 增加给药剂量 延长输注时间 提高给药频率 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版 :73-75

39 增大剂量, 能获得更长的 T>MIC 时间 100 T> >40%MIC 百分率 MIC(μg/mL) 法国 多中心 前瞻性 开放标签研究, 51 名 VAP 经验性治疗患者,66 种不同给药方式

40 缩短给药间隔,T>MIC 时间更长 在 MIC=4 µg/ml 时, 与 q8h 相比,q6h 的 T>MIC 时间更长 100 百分率 T>4 40%MIC MIC(μg/mL) 法国 多中心 前瞻性 开放标签研究, 51 名 VAP 经验性治疗患者,6 种不同给药方式

41 延长输注时间, 获得更长的 T>MIC 时间 药时曲线显示, 当延长输注时间至 2h,Cmax 虽降低, 但 T>MIC 时间延长 在 8 名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究 Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:

42 亚胺培南疗效最大化所需要的 %T>MIC 药物 获得较好杀菌活性 所需 %T>MIC 延长 β- 内酰胺类药物 T>MIC 时间可获得更好的疗效 碳青霉烯类 40% 青霉素 50% β 内酰胺类药物治疗重症感染 ( 粒缺伴发热 ) 时, 应维持 T>MIC 时间达 66%-100% 对于耐药菌感染, 当 β 内酰胺类药 物 T>MIC 时间达 90%-100% 时可 头孢菌素 60-70% 获得更好杀菌效应 亚胺培南优化给药方案 : 增加给药次数或延长静脉滴注时间 1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2. 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版 3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):

43 泰能在室温环境下稳定性可维持 小时 碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性, 而延长输注需考虑 药物的稳定性 泰能中西司他丁可减少亚胺培南的水解 在室温 25 的环境下, 亚胺培南 - 西司他丁 药物稳定性 >90% 的时间可维持 3.5h 1. 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版 2.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8):

44 根据 PK/PD 特点优化亚胺培南给药方案 亚胺培南治疗 HAP 及 VAP 给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 HAP: 医院获得性肺炎 ;VAP: 导管相关性肺炎

45 亚胺培南治疗重症院内肺炎的 PK/PD 评估 Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):

46 研究简介 研究目的 : 通过 Monte Carlo 模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症 研究方法 : 肺炎患者体内的 PK/PD 特点 患者给药方案 :20 例患者随机接受亚胺培南间断给药 (1g q8h, 给药 40min) 或连续给药 ( 首剂 1g, 给药 40min,4h 后 2g/24h 连续给药 ), 均给药 3 天 血液标本采集 : 给药前及给药后 h 采集血 液标本, 检测药物在患者体内的药代动力学参数 药效学分析 : 采用 Monte Carlo 模拟法评估特定 MIC 值的目标达成率 Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):

47 Monte Carlo 模拟法 1998 年, 美国抗菌药物研究专家 Dr.Dmsano GL 首先将 Monte Carlo 模拟法 (MCS) 引入了抗菌药物的领域, 随后 MCS 在抗菌药物药代动力学和药效学领域得到了广泛的使用 MCS 在抗菌药物药效学评估的应用 比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时, MCS 需要的数据包括药代动力学数据 ( 如表观分布容积 清除率 血浆蛋白结合率 ) 和药效学数据 ( 如 MIC) MCS 的结果一般表达为对特定 MIC 的目标达成率或对 MIC 群体达到某一目标累 积反应分数 (CFR), MCS 通过比较特定 MIC 的目标达成率或 CFR 的大小, 从而 评价最佳给药方案 能达到最高目标达成率或 CFR(>90%) 的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择, 因为该方案可以取得最大杀菌效果 张波等. 中国药学杂志.2008;43(4):241-4

48 亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度 给药后 10-70h, 连续给药组的平均血药浓度达 8.65±3.54mg/L, 所有患者的平 均血药浓度均 >2mg/L 连续给药组 (n=10) 间断给药组 (n=10) 亚胺培培南浓度 (mg/l) 给药后时间 (h) 导致感染的病原体 : 连续给药组 : 鲁菲不动杆菌 (n=1) 肠杆菌科细菌 (n=6) 铜绿假单胞菌 (n=3); 间断给药组 : 肠杆菌科细菌 (n=8) 铜绿假单胞菌 (n=1) 鲍曼不动杆菌 (n=1) Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):

49 亚胺培南连续给药可获得更高的 40%T>MIC 目标达成率 间断给药组在 MIC<2mg/L 时, 可获得 40%T>MIC 目标达成率达 90%( 当 MIC=2mg/L 时, 40%T>MIC 目标达成率约 88%) 连续给药组在 MIC<4mg/L 时, 可获得 40%T>MIC 目标达成率达 90%( 当 MIC=4mg/L 时, 40%T>MIC 目标达成率约 86%) 成率目标达成 <2mg/L <4mg/L MIC(mg/L) MIC(mg/L) Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):

50 亚胺培南间断给药 (1g q8h) 或连续给药 ( 首剂 1g, 之后 2g/24h) 对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗 菌活性 当病原体的 MIC 值较高时, 亚胺培南连续给药可能获得更 好的抗菌活性 Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):

51 亚胺培南治疗 VAP 的 PK/PD 评估 Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:

52 研究目的 : 研究方法 对比亚胺培南 2h 或 0.5h 输注在 VAP 患者体内的 T>MIC 时间 研究方法 : 入选年龄 >18 岁的 VAP 患者, 患者均接受三种不同亚胺培南给药方案 : 05g05h 0.5g 0.5h 输注 q6h 给药 24h; 05g2h 0.5g 输注 q6h 给药 24h; 1g 2h 输注 q6h 给药 24h 评估参数 : 评估参数包括 : 最大血浆浓度 (C max ) 最小血浆浓度 (C max ) 清除半衰期 (T 1/2 ) 清除速率常数 (kel) 浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 总清除率 (CL ToT ) 分布容积 (V) 血药浓度 >4 倍 MIC 的时间 (T>4ⅹMIC) Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:

53 延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度 给药 1h 后, 亚胺培南 1g 2h 输注具有较高的平均血药浓度 亚胺培南 0.5g 0.5h 输注亚胺培南 1g 2h 输注 平均血浆浆浓度 (m mg/l) 亚胺培南 0.5g 2h 输注 时间 (h) Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:

54 延长亚胺培南输注时间显著延长 %T>MIC 时间 随着 MIC 的增加,%T>4ⅹMIC 呈下降趋势, 当 MIC=4mg/L 时, 亚胺培南 1g 2h 输 注 T>4ⅹMIC 的时间仍高于给药间期的间 40% *P<0.05 vs 0.5g 0.5h 输注 * # # P<0.05 vs 0.5g 2h 输注 * * # %T T>4ⅹMIC * # Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:

55 与 0.5h 输注相比, 亚胺培南 2h 输注 T>MIC 的时间更长 当 MIC=4mg/L 时, 亚胺培南 1g 2h 输注 T>4ⅹMIC 的时间仍 高于给药间期的 60% 研究表明, 对于 MIC=4mg/L 的病原体感染, 可采用亚胺培 南 1g q6h 给药 2h 的给药方案 Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:

56 亚胺培南治疗粒缺伴发热的 PK/PD 评估 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):

57 研究简介 研究设计 研究方法 对连续入选的 57 例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者 的回顾性分析 给药剂量 : 亚胺培南推荐剂量为 500mg q6h 给药 30min, 可根据患者 肾小球率过滤 (GFR) 进行调整 血液标本采集 : 分别于给药前 10min 和给药后 2h 采集血液标本, 测定 亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度 统计 : 采用 NONMEM 程序进行药代动力学分析 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):

58 亚胺培南常规给药方案获得 %100T>MIC 的患者百分比 <90% 当 GFR=100mL/min 时, 亚胺培南常用给药方案 (500mg q6h 给药 30min) 获 得 100%T>MIC 的患者仅 53% 患者百百分比 (%) 53% 1000mg q6h 750mg q6h 500mg q6h 250mg q6h GFR(mL/min) Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):

59 延长亚胺培南输注时间或多次给药获得 %100T>MIC 的患者百分比 >90% 与其他方案相比, 亚胺培南 (500mg q4h 给药 30min 及 750mg q6h 给药 120min) 获得 100%T>MIC(MIC=1mg/L) 的患者可达 90% 患者百分比 给药 30min 60min 120min Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):

60 亚胺培南治疗粒缺伴发热患者, 常用给药方案 (500mg q6h 给药 30min) 的疗效不佳 增加亚胺培南给药次数 (500mg q4h 给药 30min) 或延长 给药时间 (750mg q6h 给药 120min) 可获得更好的疗效 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):

61 β- 内酰胺类抗生素的药代动力学特征 β- 内酰胺类抗生素是时间依赖型抗菌药, 通过提高 T>MIC, 改善疗效 在重症感染 / 粒缺患者中, 可能出现药物半衰期缩短, 清除率增加, 分布容积变大 等, 动物实验发现在粒缺模型中 β- 内酰胺类抗生素后效应 (PAE) 也可缩短 危重病 高血流动力的状态, 心脏输出量 毛细血管渗液和 / 或蛋白结合率改变 无器官功能衰竭 肾脏和 / 或肝功能受损 器官支持治疗 : RRT 和 / 或 ECMO 清除率 分布容积 分布容积未改变 分布容积 清除率 分布容积 ± 清除率 血浆浓度 血浆浓度 正常血浆浓度血浆浓度 血浆浓度 或 Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis 2014;14: Tiphaine Goulenok,et al.clin Pharmacokinet.2013;52: RRT = 肾脏替代治疗 ;ECMO = 体外膜氧合作用

62 基于群体药动学的万古霉素 个体化给药

63 指南和共识 2009 年 IDSA ASHP SIDP 联合指南, 万古霉素临床使用中 TDM 的作用 2011 年 IDSA 指南, 明确万古霉素是治疗 MRSA 的一线药物 63

64 TDM 监测目标 谷浓度 10-20mg/L, 至少保持在 10mg/L 以上, 避免发生耐药 对于复杂性感染, 包括由 MRS 引起心内膜炎 骨髓炎 脑膜炎 医院获得性肺炎等, 谷浓度应达到 15-20mg/L 监测目标是怎么来的? 与临床沟通的基础 64

65 目标谷浓度确定 疗效角度 : 有 PAE 的时间依赖性抗生素, 其参数为 AUC/MIC, 且 >400 可达到疗效 AUC 计算不易,MIC 变化很小 : 因此用谷浓度代替作为疗效的目标 如果病原菌 MIC=1mg/L, 则谷浓度至少要 15mg/L; 如果 MIC 2mg/L, 在肾功能正常患者, AUC/MIC 大于 400 很难达到 Diagn Microbiol Infect Dis Jun;73(2):

66 目标谷浓度确定 肾毒性角度 : 危险因素 高谷浓度万古霉素水平 (20mg/L) 或剂量 (>4.0g/d) 治疗同时合并有肾毒性药物 长时间使用 ( 7d) 长期入住 ICU 的 高龄 血清肌酐基础值高 (>1.7 mg/dl) 合用呋塞米等 Eur J Clin Pharmacol (2012) 68: 耐药性角度 : 保持在 10mg/L 以上, 避免发生耐药 66

67 给药方案制定依据 万古霉素临床应用中国专家共识 肾功能不 肌酐清除率 全 (ml/min) 正常 50 1g Q12H 万古霉素给药间歇 轻度 g Q12-24H 心里 中度 g Q24-48H 重度 <10 0.5g Q48-96H 间歇血液透析 血液滤过 一般 4-7 天给药 1g, 并结合血药浓度调整给药方案 一般 Q24-48H, 结合血药浓度调整给药方案 心里没谱 67

68 经典药动学计算 最重要的两个参数 : CL( 清除率, 指体内药物的消除速度 ), V( 表观分布容积, 反映药物在组织器官中分布的大致情况 ) 确定隔室模型后, 采用相应的公式, 可以进行计算 给药方案 Css-peak Css-trough 计算复杂, 耗时费力 开发列线图 nomogram, 应用不广 68

69 经典药动学计算方法 作者 公式 Matzke CL vanco (ml/min) =(CL cr 0.689) ; V = 0.72 L/kg if CL cr is >60mL/min; V = 0.89 L/kg if CL cr is ml/min;v = 0.9 L/kg if CL cr is <10 ml/min Rodvold CL vanco (ml/min) =(CL cr 0.79) ; V = 0.5 L/kg if CL cr is >70mL/min/70 kg; V = 0.59 L/kg if CL cr is 40 70mL/min/70 kg; V = 0.64 L/kg if CL cr is 10 39mL/min/70 kg Birt CL vanco (ml/min) = CL cr ; V = 054L/k 0.54 L/kg Ambrose CL vanco (ml/min) =CL cr ; V (L) = (0.17 [age in years]) + (0.22 [ABW in kg]) + 15 Burton CL vanco (ml/min/kg)= ([CL cr (ml/min) ] ); V = 0.47L/kg Burton revised Bauer CL vanco (L/hr) =CL cr (ml/min) 0.048; V = L/kg CL vanco (ml/min/kg) =(0.695 CL cr [ml/min/kg]) ; V = 0.7 L/kg Am J Health Syst Pharm (23):

70 群体药动学 Pop-PK 群体药动学是考察群体的药动学特征, 不仅包括群体的典型值, 更着重于研究群体中药动学变异的来源和相关性 研究对象多为目标人群 ( 可以有不同特征的目标群体 ) 考虑变异, 用贝叶斯算法可以更加精确地估计个体参数 计算能力强大, 有些软件界面输出美观 70

71 PPK 建立和应用流程 初始方案制定 71

72 有浓度结果后方案调整 临床应用 : 有浓度结果后方案调整 利用贝叶斯算法, 估计调整方案的稳态谷浓度, 供医生选择 举例 : 我院 ICU 病房, 患者女性,43 岁,58kg, 输尿管镜检后发生感染性休克,5.15 开始用万古霉素, 肌酐清除率从 66ml/min(5.15) 下降至 43ml/min(5.17), 在 晨给药前抽谷浓度, 当时未达稳态, 结果是 16.25mg/L 当时给药方案为 1g q12h, 医生要求调低剂量, 请药师提供建议 72

73 临床应用 采用邓晨辉 2012 发表于 international journal of clinical pharmacology and therapeutics 的模型 将万古霉素使用时间和抽血时间输入 NOMEN 软件进行计算 预设了 6 个场景 建议医生 0.5 q8h,css=14.06 如果肌酐清除率继续下降, 则再下调至 0.5g q12h 调整方案后第三天早晨, 谷浓度实测 Css=15.32( WRES 7.11% ) 73

74 展望 万古霉素临床使用路径 从是否需要用药的决定 给药方案制定和调整 用药监护 不良反应处理形成路径 在此路径中利用群体药动学的手段在在此路径中, 利用群体药动学的手段, 在给药方案制定和调整环节发挥巨大作用

75

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检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No ( 编号 :1~30, 无重复标本 ), 经 VITEK 2Compact 微生物分析系统 ( 法国生物梅里埃公司 ) 鉴定, GN 13 药物敏感性卡检测表型 646 文章编号 :1673 8640(2014)06 0646 05 中图分类号 :R446.5 文献标志码 :A DOI:10.3969/j.isn.1673 8640.2014.06.016 临床分离的美罗培南和环丙沙星共同耐药的铜绿假单胞菌耐药机制的研究 张国栋 1, 王莹 2 1, 朱红胜 [1. 南京医科大学附属苏州医院, 苏州市立医院 ( 东区 ) 检验科, 江苏苏州 215001;

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