Valtrex

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1 袪疹易錠 500 毫克 Valtrex Tablets 500mg 本藥須由醫師處方使用衛署藥輸字第 號 成份 本藥為刻有 "GXCF1" 字樣之白色膜衣錠劑, 每錠含 valaciclovir 500mg, 相當於 valaciclovir hydrochloride 556mg 適應症 帶狀疱疹 ; 復發性生殖器疱疹的預防及治療 用法用量 帶狀疱疹之治療 : 成人劑量為一天三次, 每次 1000mg, 持續七天 單純疱疹之治療 : 成人劑量為一天兩次, 每次 500mg 復發性感染應持續治療五天 初次感染可能較為嚴重, 療程有時必須持續長達十天 應儘早開始服藥 最好是在單純疱疹復發的前兆或出現復發徵兆時立即服用 單純疱疹復發之預防 ( 抑制 ): 在免疫健全的成人病患, 劑量為一天一次, 每次 500mg 在一些復發頻率很高的病人 ( 例如每年 10 次以上 ) 將每天 500mg 的劑量分次服用 ( 一天兩次, 每次 250mg) 可得更好的治療效益 對免疫不全的成人病患, 劑量為一天二次, 每次 500mg 腎功能不全者之劑量 : 帶狀疱疹之治療以及單純疱疹之治療與預防 ( 抑制 ): 腎功能嚴重低下的患者, 請依下表調整劑量 : 適應症肌酸酐廓清率 VALTREX 劑量 帶狀疱疹 <15 一天二次, 每次 1000mg 一天一次, 每次 1000mg 單純疱疹之治療 < 15 一天一次每次 500mg 單純疱疹之預防 ( 抑制 ): 免疫健全的病人 < 15 一天一次每次 250mg

2 免疫不全的病人 < 15 一天一次每次 500mg 作血液透析的患者,VALTREX 劑量應採用肌酸酐廓清率小於 15ml/min 患者的建議劑量, 不過給藥時, 應確定於血液透析完成之後 肝功能不全者的劑量 : VALTREX 1000mg 單位劑量之研究顯示輕度或中度肝硬化的病人 ( 肝臟仍保有合成功能 ), 無需調整劑量 嚴重肝硬化患者 ( 肝臟合成功能受損且有門脈系統分流現象 ) 依據藥物動力學的數據顯示, 也沒有必要調整劑量 不過, 這方面的臨床經驗仍然很少 相關預防巨細胞病毒感染疾病給予較高之建議劑量請見 注意事項 兒童劑量 : 尚無資料 老人劑量 : 除非腎功能嚴重低下, 否則無需調整劑量 ( 請參考腎功能不全者之劑量 ) 但應持續攝取適量的水份 禁忌症 對 valaciclovir aciclovir 或製劑中任何一種成分過敏者 注意事項 含水狀態 : 對脫水的高危險群病人, 尤其老人, 應特別注意以確保適當的水份攝取 使用於腎功能不全及老年患者 :Aciclovir 經由腎廓清率排除, 因此用在腎功能不全患者時, 劑量應降低 ( 請參考 用法用量 ) 老年患者可能腎功能較差, 所以用藥上應考量是否需減少劑量 這兩類患者都會有增加神經性副作用發生的風險, 應該密切監控這些副作用的跡象 在報告案例中, 這些副作用在停藥後通常是可逆的 ( 請參考 不良反應 ) 高劑量使用於肝功能不全者及肝移植病患 : 目前尚無肝病病患使用高劑量 VALTREX (4g/day 以上 ) 之資料 因此這些病人使用高劑量 VALTREX 時應特別小心 尚未針對肝臟移植進行研究 ; 然而高劑量 aciclovir 用於預防已證實可減少巨細胞病毒 (CMV) 感染疾病 用於生殖器皰疹 : 用 VALTREX 抑制性治療可減少生殖器皰疹傳染的風險 藥物並不會治癒生殖器皰疹或完全消除感染的風險 除了 VALTREX 治療外, 建議病患採取較安全的性行為 藥物交互作用 目前無已確定具臨床意義之交互作用 Aciclovir 主要藉由腎小管主動分泌在尿液中以原型排出 同時給予競爭此機轉的藥物可能會在 VALTREX 給藥後導致 aciclovir 血中濃度上升 Valaciclovir 1g 給藥後,cimetidine 和 probenecid 會透過此機轉減少 aciclovir 的腎廓清率, 因而增加 aciclovir 的曲線下面積 (AUC), 然而 aciclovir 的治療濃度範圍很大, 因此不需要調整劑量

3 為預防巨細胞病毒而給予高劑量 VALTREX (4g/day 以上 ) 的病人, 若同時使用與 aciclovir 競爭排泄機轉的藥物時, 須特別注意, 因為不論藥物或其代謝物濃度均可能增高 已證實移植病人同時併用免疫抑制劑 mycophenolate mofentil 時, 其非活性代謝物與 aciclovir 在血中的藥物曲線下面積均可見增加 若高劑量 Valaciclovir (4g/day 以上 ) 與其他會影響腎臟生理的藥物 ( 如 cyclosporin tacrolimus) 併用時, 也必須特別注意 ( 監測腎功能變化 ) 懷孕與授乳 生育力經動物試驗證實,VALTREX 不會影響生育力, 但大鼠與犬隻經高劑量靜脈注射 aciclovir 後, 會對睪丸功能造成影響 ( 請參閱臨床前安全性資料 ) VALTREX 未曾用於人體生育能力試驗, 但先前曾有報告指出在 6 個月內每天接受 400 毫克至 1 克 aciclovir 後, 精子數量 活動性或型態並未出現變化 懷孕懷孕期使用本藥的相關資料有限 懷孕中的婦女, 僅能於潛在利益大於潛在危險的情況下使用 VALTREX 及任何劑型之 aciclovir (valaciclovir 之活性代謝物 ) 曾被調查過對懷孕之影響 研究中總共分別收集了 111 及 1246 個案例 ( 其中分別有 29 及 756 個案例是於懷孕後三個月內使用 ) 結果發現曾使用 aciclovir 之婦女其嬰兒出生時之缺陷與一般人相比並無增加之趨勢, 且缺陷亦無獨特性或有相似性產生而證實是 aciclovir 所引致 由於研究中使用 valaciclovir 之孕婦數過少, 因此沒有可信及確定之結論以推斷 VALTREX 在懷孕中使用之安全性 ( 請參考藥物動力學性質 ) 授乳 Valaciclovir 的主要代謝產物 aciclovir 會分泌到乳汁 口服 VALTREX 500mg 後, aciclovir 在乳汁的最高濃度 (C max ), 是相對應 aciclovir 在母體內血中濃度的 ( 中間值 1.4) 倍 Aciclovir 在乳汁內對母體內的 AUC 比例是 ( 中間值 2.2) Aciclovir 在乳汁的濃度中間值是 2.24 micrograms/ml (9.95 micromoles) 當母親服用 VALTREX 500mg 一天兩次, 可能使哺乳中的嬰兒, 暴露在口服 0.61 mg/kg/day aciclovir 劑量之下 乳汁中 aciclovir 的排除半衰期與血漿中類似 在母親血漿 乳汁, 或嬰兒尿液中沒發現原型 valaciclovir 授乳中的婦女, 服用本藥必須小心 然而,ZOVIRAX 靜脈注射 30mg/kg/day 的劑量, 可以用來治療新生兒的單純疱疹 對駕駛及使用機器之影響 當考量病人開車或操作機械的能力時, 病人的臨床情況及 VALTREX 的副作用應謹記在心 尚未有調查 valaciclovir 是否影響開車表現或操作機械能力的研究 另外, 不能由藥品活性物質的藥理學, 來預期藥品對上述行為的影響 副作用 下列副作用是依據 MedDRA 身體系統器官分級法與發生頻率分類 頻率分類如下 :

4 很常見 1 in 10 常見 1 in 100 and < 1 in 10 不常見 1 in 1,000 and < 1 in 100 少見 1 in 10,000 and < 1,000 非常少見 < 1 in 10,000 在試驗中, 如果副作用經證實與 VALTREX 有關 ( 例如, 服用 VALTREX 的病人副作用發生率, 與服用安慰劑的病人有統計上的差異 ), 則依照臨床試驗的數據判定發生之頻率 而其他的不良反應, 以上市後主動回報的資料做為統計頻率的基礎 臨床試驗資料神經系統常見 : 頭痛腸胃道常見 : 噁心 上市後資料血液與淋巴系統非常少見 : 白血球減少 血小板減少 白血球減少主要出現在免疫功能不全的病人 免疫系統非常少見 : 過敏性反應 精神與神經系統少見 : 頭昏 混亂 幻覺 意識減退 非常少見 : 激動 震顫 運動失調 構音困難 精神病症狀 抽搐 腦病 昏迷 上述症狀普遍是可逆的, 而且通常發生在腎功能不全, 或本身併有易引起副作用發生因素的患者 ( 請參考 注意事項 ) 器官移植病人服用高劑量 VALTREX (8g/day) 預防巨細胞病毒 (CMV) 感染, 神經方面反應發生的頻率較服用低劑量的患者更為頻繁 呼吸道 胸部, 及縱隔膜不常見 : 呼吸困難 腸胃道少見 : 腹部不適 嘔吐 腹瀉 肝膽非常少見 : 可逆性的肝功能檢查值上升 有時被描述為肝炎 皮膚與皮下組織不常見 : 起疹 ( 包括光敏感性 )

5 少見 : 搔癢 非常少見 : 蕁麻疹 血管性水腫 腎臟及泌尿系統少見 : 腎功能損害 非常少見 : 急性腎衰竭 腎臟疼痛 急性腎衰竭可能伴隨著腎臟疼痛 其他 : 臨床試驗中, 免疫功能嚴重不全的患者 ( 特別是 HIV 末期病人 ) 長期服用高劑量的 VALTREX (8g/day), 曾發生腎功能不全 小血管溶血性貧血及血小板減少症等狀況 ( 有時是合併出現 ) 這些狀況也可在具有相同病況, 卻未接受 VALTREX 治療的患者中觀察到 過量 症狀與徵象曾有病人服用過量 valaciclovir, 出現急性腎衰竭與神經性症狀 ( 包括 : 混亂 幻覺 激動 意識力減低和昏迷 ) 的報告 噁心與嘔吐也可能發生 需小心預防怠慢造成的過量 許多的案例都與腎功能不全及老年患者, 因為缺乏適當的減少劑量, 而重複服用過量有關 治療應嚴密監測患者的中毒徵象 血液透析可有效自血中移除 aciclovir, 因此可作為症狀性過量處置上的選擇 藥理性質 藥理治療學分類 ATC 編碼 J05A B11 作用機轉 Valaciclovir 是 - 種抗病毒藥物, 為加上 L-valine 酯的 aciclovir Aciclovir 是一種嘌呤 ( 鳥糞嘌呤 ) 核苷酸類似物 Valaciclovir 在人體中會迅速且近完全的轉變為 aciclovir 和 valine, 可能是由某種稱為 valaciclovir hydrolase 的酵素所致 Aciclovir 是專門對付疱疹病毒的抑制劑, 其生體外活性, 能對抗單純疱疹病毒 (HSV) 第一型和第二型 帶狀疱疹病毒 (VZV) 巨細胞病毒(CMV) Epstein-Barr 病毒 (EBV) 和人類疱疹 -6(HHV-6) Aciclovir 磷酸化成為活性三磷酸鹽時, 能抑制疱疹病毒 DNA 的合成 在磷酸化的第一個步驟, 需要病毒專一性酵素的活化作用 在 HSV VZV 和 EBV 中, 這種專一性酵素為病毒 thymidine kinase(tk), 它們只在被病毒感染的細胞中出現 而 CMV 的磷酸化作用, 至少有 - 部分是 UL97 的磷酸轉移酶基因產物所調節 由於這些磷酸化過程, 都需藉由病毒特定的酵素來活化完成 因此可以了解為何 aciclovir 有如此高的選擇性了 Cellular kinase 完成細胞的磷酸化過程 ( 從單磷酸變成三磷酸 ) Aciclovir 三磷酸鹽競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶, 並會崁入 DNA 鏈, 中止 DNA 的合成, 因而阻斷病毒的複製作用

6 Aciclovir 的抗藥性通常是因病毒缺少 thymidine kinase 遺傳表型, 這種病毒在天然宿主裡非常不利 Aciclovir 敏感度減少的情形很少發生 ; 如果有的話, 不是病毒的 thymidine kinase 就是其 DNA 聚合酶發生細微的改變 這些變異病毒的致病力與野生病毒相似 廣泛觀察從接受 aciclovir 治療或預防之患者上, 獨立出來的單純疱疹病毒 (HSV) 及帶狀疱疹病毒 (VZV), 顯示在免疫功能健全的患者極少發生病毒對 aciclovir 敏感度降低 只有在極少數嚴重免疫功能不全的個體出現上述情形, 例如 : 器官或骨髓移植的接受者 接受化學治療的惡性腫瘤病人 及感染人類免疫缺乏病毒 (HIV) 的患者 藥物動力學性質吸收口服 valaciclovir 後, 它不僅會很快地被吸收, 而且幾乎完全轉換成 aciclovir 及 valine 此轉換係由可由人類肝臟中分離出稱為 valaciclovir hydrolase 的酵素所媒介 在給予單一 1000mg 劑量的 valaciclovir,aciclovir 生體可用率為 54%, 而且此值不會被食物影響 valaciclovir 的藥物動力學特性並未與劑量成比例, 劑量上升時, 將導致吸收速率及吸收程度降低, 因此就治療劑量範圍內而言, 最大血漿濃度 (Cmax) 並非呈現正比增加之模式, 且劑量高於 500 毫克時, 生體可用率將逐漸降低 單一給予腎功能正常的健康受試者 mg valaciclovir 的劑量後,aciclovir 的血中濃度約在給藥後中位時間 1-2 小時達到最高值, 而平均最高血中濃度為 10-37mM ( mg/ml) Valaciclovir 的最高血漿濃度僅為 aciclovir 濃度的 4%, 在給藥後中位時間 分鐘達到 ; 給藥後 3 小時,valaciclovir 的血漿濃度便低於可測濃度 無論是單次給藥還是多次給藥,valaciclovir 和 aciclovir 的藥物動力學圖形都很類似 口服本藥後, 帶狀疱疹和單純疱疹也不會大幅改變 valaciclovir 和 aciclovir 的藥物動力學特性 分佈 Valaciclovir 和血漿蛋白的結合程度非常低 (15%) Aciclovir 及其代謝物 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) 之腦脊液穿透度 ( 定義為腦脊液與血漿之濃度 - 時間曲線下面積比率 ) 為 25%, 而另一代謝物 9-( 羧基甲氧基 ) 甲基鳥糞嘌呤 (9-(carboxymethoxy)methylguanine, CMMG) 則為 2.5%( 請參閱藥物動力學 : 特殊族群 ) 代謝 Valaciclovir 經口服後, 即經腸及 / 或肝臟首渡代謝作用, 轉換為 aciclovir 及左旋纈胺酸 (L-valine), 隨後其中一部分由酒精及醛脫氫酶轉換為 9-( 羧基甲氧基 ) 甲基鳥糞嘌呤 (CMMG), 以及由醛氧化酶 (aldehyde oxidase) 轉換為 8-hydroxy-aciclovir 總血漿暴露量中,Aciclovir 約佔 88% CMMG 為 11%, 而 8-OH-ACV 為 1% Valaciclovir 及 aciclovir 均非經細胞色素 P450 酵素代

7 謝 排除在腎功能健全的患者, 不論單次給藥或多次給藥,aciclovir 在血中排除的半衰期大約是 3 小時 在尿中, 只有 1% 以下給藥劑量的 Valaciclovir 以原型排出 Valaciclovir 基本上是以 aciclovir( 大於 80% 的回收劑量 ) 和已知的 aciclovir 代謝物,9-carboxy methoxymethyl guanine (CMMG) 從尿中排出 特殊族群腎功能不全 Aciclovir 之排除與腎功能有關, 因此腎功能不全較嚴重者的 aciclovir 暴露量較高 末期腎臟病患者接受 VALTREX 後,aciclover 的平均排除半衰期約為 14 小時, 而正常腎功能者約為 3 小時 ( 請參閱用法用量 ) 為探討血漿及腦脊液 (CSF) 中 Aciclover 及其代謝物 CMMG 及 8-OH-ACV 之暴露量, 係以 6 名腎功能正常的受試者 ( 肌酸酐清除率平均值為每分鐘 111 ml, 介於每分鐘 ml) 每 6 小時接受 2000 mg, 以及 3 名患有嚴重腎功能不全的受試者 ( 肌酸酐清除率平均值為每分鐘 26 ml, 介於每分鐘 ml) 每 12 小時接受 1500 mg, 並達到穩定狀態後, 再進行評估 相較於腎功能正常者, 嚴重腎功能不全者血漿和腦脊液的 aciclovir CMMG 及 8-OH-ACV 之濃度平均分別高出 2 4 及 5-6 倍 兩族群在 Aciclovir CMMG 或 8-OH-aciclovir 腦脊液穿透度 ( 定義為腦脊液與血漿之濃度 - 時間曲線下面積比率 ) 上並無差異 ( 請參閱藥物動力學 : 分佈 ) 肝功能不全藥物動力學資料顯示肝功能不全將影響 Valaciclovir 轉換為 aciclovir 的速率, 但不會影響轉換程度, 而 aciclover 的半衰期並不會受到影響 孕婦在一項於懷孕末期進行, 探討 Valaciclovir 及 aciclovir 藥物動力學特性的試驗中, 每天以 1000 mg 劑量使用 VALTREX 達到穩定狀態後,aciclovir 的濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 為每天口服 1200 mg aciclovir 的 2 倍 關於經母乳泌出的資訊, 請參閱授乳一節 人類免疫不全病毒 (HIV) 感染人類免疫不全病毒感染者口服單劑或多劑 1000 mg 或 2000 mg VALTREX 後,aciclovir 的分布及藥物動力學特性與健康受試者無異 器官移植器官移植接受者每天使用 4 次 VALTREX 2000mg 後,aciclovir 尖峰濃度近似或高於接受同劑量藥物的健康志願者, 而每日濃度 - 時間曲線下面積 (AUC) 估算值明顯較高 臨床前安全資料

8 體內 (in vivo) 和體外 (in vitro) 的致突變性實驗結果指出 VALTREX 不會對人類造成基因突變的危險 在大白鼠和小白鼠進行的生物實驗中,Valaciclovir 沒有致癌性 Valaciclovir 口服給藥, 不會影響雄鼠或雌鼠的生殖力 研究顯示大鼠與犬隻經靜脈注射高劑量 aciclovir 後, 出現睪丸萎縮及無精症 (aspermatogenesis) Valaciclovir 對大白鼠或兔子沒有致畸性 Valaciclovir 幾乎完全代謝為 aciclovir 在國際認可的試驗中, 皮下注射 aciclovir 不會使大白鼠或兔子產生致畸性 對大白鼠的研究顯示, 若皮下注射的劑量使血中濃度達 100mg/ml, 會使胎兒異常, 對母體也有毒性 賦形劑 Cellulose Microcrystalline Crospovidone Povidone K-90 Magnesium Stearate Colloidal Silica Anhydrous Carnauba Wax White Color Concentrate Warter purified 不相容性 無相關資料 儲架期 有效期限請見外包裝 藥物注意事項 請於 30 以下儲存 包裝 粒盒裝 使用與操作 對於本產品的使用或操作, 無特殊要求 版本編號 :GDS version 22/IPI04 發佈日期 :2012 年 6 月 18 日 製造廠 :Glaxo Wellcome S.A. 廠址 :Avda. Extremadura Aranda De Duero Burgos Spain 藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路 1 段 66 號 24 樓

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