諾多必

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墨帅诸
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1 優閒濃縮輸注液 100 毫克 / 毫升 Keppra Concentrate for Solution for Infusion 100 mg/ml 定性與定量組成本藥限由醫師使用衛署藥輸字第號每毫升含主成分 levetiracetam 100 毫克每瓶 5 毫升含 levetiracetam 500 毫克賦形劑 Sodium acetate trihydrate, Glacial acetic acid, Sodium chloride, Water for injection. 劑型濃縮輸注液 Levetiracetam 100 mg/ml 濃縮輸注液是一種澄清無色的溶液且無可見的顆粒物臨床特性適應症暫時不宜或無法口服抗癲癇藥物治療之下列癲癇病人 :16 歲以上病人之局部癲癇發作 ( 併有或不併有次發性全身發作 ) 之單獨治療 4 歲以上孩童或成人病人之局部癲癇發作 ( 併有或不併有次發性全身發作 ),12 歲以上青少年與成人病人之肌抽躍性癲癇發作, 以及 16 歲以上青少年與成人患有體質性泛發性癲癇的原發性泛發性強直陣攣發作之輔助治療用法用量本藥限由醫師使用以 Keppra 治療可以由靜脈注射或由口服開始不論由口服轉為靜脈注射, 或是由靜脈注射轉為口服, 均可直接轉換不必漸段式增 / 減劑量每日總劑量及使用頻率必須維持不變 Keppra 濃縮輸注液僅供靜脈輸注使用, 且建議劑量必需稀釋到至少 100 ml 的相容稀釋液中, 以 15 分鐘的靜脈輸注時間給藥 ( 請參閱配製方式 ) 目前並無連續使用 levetiracetam 靜脈注射超過四天的經驗單獨治療 : 1

2 成人及 16 歲以上的青少年使用時建議以每天兩次每次 250 mg 開始, 兩星期後增加劑量到每天兩次每次 500 mg 達起始治療劑量視病人的臨床反應, 劑量可再調高, 以每兩星期增量 500 mg( 當日分兩次, 每次增加 250 mg) 為一階段進行最高劑量為每日 3000 mg( 分兩次, 每次 1500 mg) 輔助治療 : 成人 (18 歲以上 ) 及體重 50 公斤以上的青少年 (12 至 17 歲 ) 初始劑量為每日 1000 mg( 每日兩次, 每次 500 mg) 此劑量可始於治療的第一天視病人的臨床反應及耐受性, 每日劑量可增加到最高每日 3000 mg( 分兩次, 每次 1500 mg) 當欲改變劑量時, 應以每二至四星期增量或減量 1000 mg( 當日分兩次, 每次增 / 減 500 mg) 為一階段進行 65 歲以上的老年病人腎功能障礙的老年病人, 需調整其劑量, 請參考下述有關腎功能障礙病人之用量孩童 (4 至 11 歲 ) 及體重 50 公斤以下的青少年 (12 至 17 歲 ) 6 歲以下的孩童建議使用 Keppra 內服液劑 100 mg/ml 6 歲以上的孩童, 當使用劑量低於 250 mg 劑量非 250 mg 倍數且服用多個藥錠無法達到建議劑量時或無法吞服藥錠之病人, 應使用 levetiracetam 口服液劑初始劑量為每天兩次, 每次 10 mg/kg 視病人的臨床反應及耐受性, 劑量可增加到最高每次 30 mg/kg, 每日兩次當欲改變劑量時, 應為階段式進行以每二星期增量或減量 20 mg/kg( 每日分兩次, 每次增 / 減 10 mg/kg) 但應維持在最低有效劑量體重 50 公斤以上的孩童其劑量大致與成人相同醫師應依據病人的體重及劑量, 處方最適合的劑型和單位含量下表為孩童和青少年的建議劑量 : 體重初始劑量 : 每天兩次, 每次 10 mg/kg 最高劑量 : 每天兩次, 每次 30 mg/kg 15 kg (1) 每天兩次, 每次 150 mg 每天兩次, 每次 450 mg 20 kg (1) 每天兩次, 每次 200 mg 每天兩次, 每次 600 mg 25 kg 每天兩次, 每次 250 mg 每天兩次, 每次 750 mg 50 kg (2) 以上每天兩次, 每次 500 mg 每天兩次, 每次 1500 mg (1) 體重 25 公斤以下的孩童建議使用 Keppra 內服液劑 100 mg/ml 為起始治療 (2) 體重 50 公斤以上的孩童其劑量與成人相同 2

3 每一瓶 5 ml 的 Keppra 濃縮輸注液含 levetiracetam 500 mg ( 相當於 100 mg/ml) 嬰兒及 4 歲以下孩童 4 歲以下的孩童因尚無足夠的安全性及有效性的數據可供參考, 故不建議使用 ( 請參閱藥物動力學 ) 腎功能障礙病人此類成人病人的每日劑量應視其腎功能狀況而做調整, 成人可依下表調整劑量在參考下表所列之建議劑量前, 必須先得知病人的肌酸酐清除率 (creatinine clearance, CLcr) 而 CLcr( 單位 ml/min) 可由 serum creatinine( 單位 mg/dl) 以下列公式計算 : CLcr (ml/min) = [140-age (years)] x weight (kg) (x 0.85 for women) 72 x serum creatinine (mg/dl) 再以下列公式由體表面積 (BSA) 計算出 CLcr: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1.73m 2 ) = x 1.73 BSA subject (m 2 ) 成人腎功能障礙的劑量調整表 : 腎功能狀況 Creatinine clearance (ml/min/1.73m 2 ) 劑量間隔時間正常 >80 每日兩次, 每次 500~1500 mg 輕微每日兩次, 每次 500~1000 mg 中度每日兩次, 每次 250~750 mg 嚴重 <30 每日兩次, 每次 250~500 mg 腎疾末期 ( 洗腎病人 ) (1) - 每日一次, 每次 500~1000 mg (2) (1) 治療首日建議劑量為 750 mg (2) 洗腎後建議補充劑量為 250 至 500 mg 病童患有腎功能障礙的劑量調整應依據其腎功能, 因為 levetiracetam 在體內的清除率與腎臟功能有關此一建議乃根據成人腎功能障礙的試驗而得肝功能障礙病人對輕度及中度肝功能障礙的病人, 投與劑量毋需調整但嚴重肝功能障礙病人, 單憑其肌酸酐清除率一值可能會低估腎臟功能不足之程度, 因此當肌酸酐清除率小於 60 ml/min/1.73 m 2 時, 建議將維持劑量減半 3

4 禁忌對主成分 levetiracetam 敏感或對其他 pyrrolidone 衍生物或本藥其他賦形劑敏感者, 請勿使用本藥警語及注意事項停藥若服用 levetiracetam 後又必須停藥時, 建議分階段性減量, 例如 : 成人及體重五十公斤以上的青少年 : 每二至四星期減量 1000 mg( 當日分二次, 每次各減 500 mg); 孩童及體重五十公斤以下的青少年 : 劑量遞減時應每二星期以不超過減量 20 mg/kg( 當日分兩次, 每次減 10 mg/kg) 為一階段進行腎臟或肝臟功能不全腎臟功能障礙病人使用時, 必須調整劑量對嚴重肝臟功能障礙的病人, 在決定投與劑量前, 應先評估其腎臟功能急性腎損傷使用數天至數月的 levetiracetam 其與急性腎損傷的關聯性很少血球細胞數量已有少數血球細胞數量減少 ( 嗜中性白血球減少症粒性白血球缺乏症白血球減少血小板減少全血球低下症 ) 的案例被指出與 levetiracetam 的使用有相關, 一般發生於治療初期當病人有嚴重無力發燒重覆性感染或凝血障礙時, 建議測量完整的血球細胞數量 ( 見不良反應段落 ) 憂鬱症及 / 或自殺意念以抗癲癇藥物 ( 包括 levetiracetam) 治療後的病人曾有自殺行為企圖自殺及自殺念頭與行為的報告一項針對抗癲癇藥物產品之隨機分派安慰劑對照試驗進行的綜合分析顯示, 自殺意念與行為的風險出現小幅增加的現象, 而出現此風險的機轉不明因此, 應監測病人是否有憂鬱症及 / 或自殺意念與行為的跡象, 並應考慮給予適當的治療請務必告知病人 ( 與病人的照顧者 ), 若出現憂鬱症及 / 或自殺意念或行為時, 應立刻就醫兒童病人族群錠劑劑型不適合用於 6 歲以下孩童現有的兒童資料未顯示本產品會影響生長與青春期發育, 不過, 卻不清楚對兒童的學習智力生長內分泌功能青春期發育與生育能力是否會有長期的影響藥物交互作用其他抗癲癇藥物成人的上市前臨床試驗資料顯示 levetiracetam 不會影響其他抗癲癇藥物 ( 例如 4

5 phenytoin carbamazepine valproic acid phenobarbital lamotrigine gabapentin 和 primidone) 在體內的血清濃度同時這些抗癲癇藥物亦不會影響 levetiracetam 在體內的藥物動力學與成人藥物動力學試驗的結果相符, 當孩童使用 levetiracetam 高達每日 60 mg/kg 時, 在臨床上並無明確證據顯示有藥物交互作用由癲癇孩童及青少年 (4 至 17 歲 ) 之藥物交互作用的回溯性評估可確認當以口服 levetiracetam 作為癲癇輔助治療且合併使用 carbamazepine 及 valproate 時, 並不會影響這些藥物的穩定態血清濃度然而數據顯示, 會誘發酵素的抗癲癇藥物則會增加 20 % 的 levetiracetam 清除率但不需調整劑量腎小管分泌阻斷劑 Probenecid Probenecid( 腎小管分泌阻斷劑, 每日 4 次, 每次 500 mg) 已知會抑制藥物主要代謝物的腎清除率, 但並不會影響 levetiracetam 的腎清除率然而此代謝物留在體內的濃度極低葉酸拮抗劑 Methotrexate 已有報告指出同時給予 levetiracetam 和 methotrexate 會降低 methotrexate 的清除率, 導致血中 methotrexate 濃度增加 / 延長到有可能造成毒性的程度因此當病人同時投予此二項藥物時, 血中 levetiracetam 及 methotrexate 濃度須仔細監測口服避孕藥 digoxin 及 warfarin Levetiracetam 每日劑量 1000 mg 時, 不會影響口服避孕藥 (ethinyl-estradiol 及 levonorgestrel) 在體內的藥物動力學 ; 內分泌因子 (luteinizing hormone 及 progesterone) 也不會被改變 Levetiracetam 每日劑量 2000 mg 時, 不會影響 digoxin 及 warfarin 在體內的藥物動力學 ; 凝血時間也不會被改變與 digoxin 口服避孕藥及 warfarin 併用時, 不會影響 levetiracetam 在體內的藥物動力學瀉藥 Laxatives 當滲透型瀉藥聚乙二醇 (macrogol) 與口服 levetiracetam 同時給藥時, 已有獨立報告指出會降低 levetiracetam 的療效因此, 服用 levetiracetam 前一小時及後一小時不應口服聚乙二醇食物與酒精食物不會改變 levetiracetam 在體內的吸收程度, 但吸收速率會稍微減緩 Levetiracetam 與酒精間的交互作用尚無相關資料懷孕與授乳懷孕等級 C 生育力在動物實驗中未發現本產品會影響生育力由於目前尚缺乏臨床資料, 因此對人體的潛在風險未明 5

6 懷孕除有明確必要外, 不建議懷孕婦女與具有生育能力但未避孕的婦女使用 levetiracetam 來自數個懷孕院所的上市後資料紀錄了超過 1000 位婦女在懷孕的前三個月期間使用 levetiracetam 單一治療的結果整體來說, 這些結果未顯示先天性畸形的風險會大幅增加, 但致畸的風險仍不能完全排除當使用多種抗癲癇藥物治療相較於單一治療時會有較高的風險造成先天性畸形, 因此應考慮使用單一治療動物研究顯示其具有生殖毒性懷孕期間的生理變化也可能會影響 levetiracetam 的濃度曾有在懷孕期間出現血漿中 levetiracetam 濃度降低現象的報告這種濃度降低的現象在第三孕期會更為顯著 ( 降低程度最高可達懷孕前之基礎濃度的 60%) 請務必為接受治療的懷孕婦女進行適當的臨床處置終止抗癲癇藥物治療會使病情惡化, 有可能因此而傷害到母體及胎兒授乳 Levetiracetam 會排泄至人類乳汁中, 故不建議授乳但如果在授乳期間需要服用 levetiracetam, 須評估治療效益及風險與授乳的重要性需要判斷力運動或認知技巧之工作的操作能力 Levetiracetam 會輕微或中度影響開車及操作機械能力因個體敏感度的不同, 有些病人在治療初期或增加劑量時, 可能會引起睏倦或其他與中樞神經系統有關的徵狀因此, 當病人在執行開車或操作機械等技術性工作時, 需小心謹慎請告知病人務必在確認開車或操作機械的能力未受影響後, 才可進行這些活動不良反應臨床研究及上市後資訊安全性狀況摘要下述不良事件狀況係根據研究所有適應症之安慰劑對照臨床試驗的綜合分析而取得, 在這些試驗中, 總計有 3,416 位受試者接受 levetiracetam 治療, 除了這些資料外, 尚有開放標示延伸試驗的 levetiracetam 使用狀況以及上市後經驗的補充資料最常通報的不良反應為鼻咽炎睏倦頭痛疲勞與暈眩, 而 levetiracetam 對各年齡層 ( 成人與兒童病人 ) 與各項核准之適應症的安全性狀況, 皆大致相近藥物不良反應 (ADRs) 經由 MedDRA 器官系統分類及頻率紀錄如下頻率定義如下 : 很常見 ( 1/10) 常見 ( 1/100,<1/10) 不常見 ( 1/1,000,<1/100) 6

7 少見 ( 1/10,000,<1/1,000) 很少見 (<1/10,000) 未知 ( 無法從現有的資料中得知 ) 感染和寄生蟲很常見 : 鼻咽炎少見 : 受感染血液與淋巴系統異常不常見 : 血小板減少, 白血球減少少見 : 全血球減少, 嗜中性白血球減少, 顆粒性白血球缺乏症免疫系統異常少見 : 藥物併嗜伊紅血症及全身症狀 (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), 過敏反應 ( 包含血管水腫及全身性過敏反應 ) 代謝及營養方面異常常見 : 厭食不常見 : 體重減輕, 體重增加少見 : 低血鈉症精神方面異常常見 : 抑鬱, 具敵意 / 攻擊性, 焦慮, 失眠, 神經質 / 易怒不常見 : 自殺未遂, 自殺意念, 精神障礙, 行為異常, 幻覺, 憤怒, 混亂, 恐慌發作, 情緒不穩定 / 過度起伏, 精神激昂少見 : 完成自殺, 人格異常, 思想異常神經系統異常很常見 : 嗜睡, 頭痛常見 : 抽搐, 平衡失調, 眩暈, 嗜睡, 震顫不常見 : 失憶, 記憶力損失, 協調異常 / 運動失調, 感覺異常, 注意力不集中少見 : 舞蹈手足徐動症 (choreoathetosis), 運動困難 (dyskinesia), 多動或無法安定 (hyperkinesia) 眼睛視力方面異常不常見 : 複視, 視力模糊耳朵和內耳方面異常常見 : 眩暈 7

8 呼吸道胸腔和縱膈異常常見 : 咳嗽增加胃腸消化系統異常常見 : 腹痛, 腹瀉, 消化不良, 嘔吐, 噁心少見 : 胰腺炎肝膽系統異常不常見 : 肝功能檢測異常少見 : 肝功能衰竭, 肝炎腎及泌尿道疾患少見 : 急性腎損傷皮膚與皮下組織異常常見 : 潮紅不常見 : 禿髮, 濕疹, 搔癢少見 : 毒性表皮壞死溶解症, 史帝芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome), 多形性紅斑肌肉骨骼與結缔組織方面異常不常見 : 肌肉無力, 肌肉痛少見 : 橫紋肌溶解症及血肌酸磷酸激酶增加 * 整體狀況常見 : 無力感 / 倦怠損傷中毒和因醫療處置造成的併發症不常見 : 意外事故損傷 * 當與非日本病人比較時, 疾病流行率於日本病人有明顯較高之趨勢服用 levetiracetam 後有少見案例被觀察到會發生腦病變這些不良反應通常發生於治療初期 ( 數天至數月 ) 且於停止治療後是可逆的特定不良反應說明當 levetiracetam 與 topiramate 併用時, 食慾不振的風險會增高有數件出現掉髮案例的病人, 在停用 levetiracetam 之後已復原正常 8

9 部份全血球減少案例被確定為骨髓功能抑制兒童病人族群在安慰劑對照及開放標示的延伸試驗中, 總共有 190 位 1 個月大至 4 歲以下的兒童病人接受 levetiracetam 治療, 其中有 60 人在安慰劑對照的試驗中接受 levetiracetam 治療在安慰劑對照及開放標示的延伸試驗中, 總共有 645 位 4-16 歲病人接受 levetiracetam 治療, 其中有 233 人在安慰劑對照的試驗中接受 levetiracetam 治療這些資料皆包含這兩個兒童年齡層於 levetiracetam 上市後之使用經驗的補充資料另外, 已有 101 位小於 12 個月嬰兒的上市後安全性研究資料, 在小於 12 個月的癲癇嬰兒使用 levetiracetam 並沒有發現新的安全性疑慮 Levetiracetam 的不良事件狀況皆大致與各年齡層及各項核准的癲癇適應症相近在安慰劑對照之臨床試驗中, 兒童受試者的安全性結果大多與成人使用 levetiracetam 時的安全性狀況一致, 唯一的例外是兒童較常發生行為與精神性的不良反應 4-16 歲兒童與青少年之發生率高於其他年齡層或整體安全性狀況的不良反應, 包括 : 嘔吐 ( 極常見,11.2%) 焦躁不安( 常見,3.4%) 情緒波動( 常見,2.1%) 穩定性受影響( 常見,1.7%) 攻擊行為( 常見,8.2%) 異常行為 ( 常見,5.6%) 與瞌睡 ( 常見,3.9%) 1 個月大至 4 歲以下嬰兒與孩童之發生率高於其他年齡層或整體安全性狀況的不良反應, 為焦躁 ( 極常見,11.7%) 與協調性異常 ( 常見,3.3%) 一項採用不劣性 (non-inferiority) 設計的雙盲安慰劑對照性兒童安全性研究曾針對 4 至 16 歲患有局部癲癇發作的兒童評估 levetiracetam 對認知及神經心理功能的影響該研究的結論為, 在計劃書分析族群 (per-protocol population) 中, 就 Leiter- R 注意力及記憶力量表的記憶篩選綜合分數和基礎值相比較的變化而言, levetiracetam 的表現並未不同於 ( 不劣於 ) 安慰劑利用一種經過驗證的工具 (CBCL Achenbach 兒童行為檢核表 ) 進行標準化及系統化的評估之後, 行為及情緒功能方面的評估結果顯示, 接受 levetiracetam 治療之病人的攻擊行為有惡化的現象不過, 在長期開放性追蹤研究中, 平均而言, 服用 levetiracetam 的受試者並未出現行為及情緒功能惡化的現象 ; 特別是攻擊行為的評估結果並未較基準期惡化過量徵狀 Levetiracetam 過量時可能會有嗜睡, 精神激昂, 具攻擊性, 意識障礙, 呼吸抑制, 昏迷等現象處置 Levetiracetam 並無特殊解毒劑, 可針對症狀治療或進行血液透析術, 透析之有效排除率對 levetiracetam 為 60%, 而對其主要代謝物為 74% 9

10 進一步處理方法應依據可得到的臨床指示或國家毒物中心所建議藥理學特性藥效學藥理分類 : 抗癲癇製劑 : 其他抗癲癇製劑 ATC 代碼 :N03AX14 作用機轉本藥主成分 levetiracetam 屬於 pyrrolidone 衍生物 (α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide 的 S 鏡像異構物 ), 與其他現存的抗癲癇製劑在化學結構上無關聯 Levetiracetam 的作用機轉仍未完全清楚由體外和體內試驗得知,levetiracetam 不會改變細胞基本特性和正常的神經傳導體外試驗顯示,levetiracetam 會影響神經內鈣離子濃度, 這是由於 levetiracetam 會局部抑制 N 型鈣離子電流, 並降低鈣離子由神經內的貯存處釋出 Levetiracetam 亦會部分拮抗鋅離子和 ß-carbolines 對 GABA 和 glycine 電流之抑制作用此外, 由體外試驗獲知 levetiracetam 會和囓齒類動物腦部組織的特殊位置相結合這個結合部位即為 Synaptic Vesicle Protein 2A (SV2A), 被認為與 vesicle 融合及神經傳導物質自細胞的釋出有關 Levetiracetam 和它的類似物對與 SV2A 的結合具有不同程度的親和力, 此親和力與藥物對於由聲音所誘發的老鼠癲癇發作模式的抗痙攣保護強度具相關性這個發現顯示 levetiracetam 與 SV2A 之間的作用與本藥抗癲癇的作用機轉有關藥效作用 Levetiracetam 對一般動物的局部和原發性全身性發作有廣效的保護作用, 且不會引起 pro-convulsant 作用其主要代謝物不具活性於人體試驗中,levetiracetam 對局部和全身性癲癇狀態 (epileptiform discharge/photoparoxysmal response) 的療效, 與藥理作用之研究結果相符藥物動力學 Levetiracetam 為一具有高溶解度及穿透性的化合物其藥物動力學概況呈線性分佈, 個體內及個體間的差異也很小重複給藥並不會改變體內清除率在連續 4 天每天兩次靜脈輸注 1500 mg 後, 亦證實 levetiracetam 不因時間性改變藥物動力學狀況且無證據顯示有性別種族或日週期性的差異其藥物動力學在正常人及癲癇病人的資料是相似的因其具有完全吸收和線性的特質, 血漿濃度可由口服劑量預測得知 ( 以 mg/kg 體重表示 ), 所以不需監測 levetiracetam 的血漿濃度唾液和血漿濃度之間的相關性可以很明顯的在成人及孩童上看出 ( 口服錠劑與服用溶液劑 4 小時後的唾液和血漿濃度比率範圍為 1 至 1.7) 10

11 口服的藥物動力學特性亦已獲得確認, 且以靜脈輸注 (15 分鐘 ) 方式投予單劑 1500 mg levetiracetam( 稀釋於 100 ml 相容的溶液中 ), 與口服的 1500 mg levetiracetam( 三顆 500 mg 錠劑 ) 具有生體相等性在評估於 15 分鐘內靜脈輸注最高 4000 mg 劑量 ( 稀釋於 100 ml 0.9 % 氯化鈉溶液 ), 以及於 5 分鐘內靜脈輸注最高 2500 mg 劑量 ( 稀釋於 100 ml 0.9 % 氯化鈉溶液 ) 的投藥方式, 皆未顯示出藥物動力學與安全性狀況有任何安全顧慮吸收 Levetiracetam 口服後可被快速吸收, 口服絕對生體可用率幾乎為 100% 口服 1.3 小時後可達血中最高濃度 (Cmax) 每日劑量服用兩天後( 每日服用兩次 ) 可達體內濃度穩定狀態單次劑量 1000 mg 及每日給予兩次 1000 mg, 體內 Cmax 各為 31 及 43 μg/ml 本藥的吸收不受劑量影響 (dose-independent), 且不受食物影響分佈目前尚無人體組織分佈的數據 Levetiracetam 或其主要代謝物與血漿蛋白的結合率均很低 (<10%) Levetiracetam 的體內分佈體積約為 0.5 至 0.7 l/kg, 接近總體液之值 17 位受試者在靜脈輸注 (15 分鐘 ) 單劑 1500 mg 後的最高血漿中濃度 (Cmax), 為 51 ± 19 μg/ml( 算數平均值 ± 標準差 ) 代謝 Levetiracetam 不會廣泛的於人體內代謝主要的代謝途徑 (24% 的劑量 ) 乃經由乙醯胺類的水解酵素其主要代謝物 (ucb L057) 不經由肝臟 cytochrome P450 酵素代謝形成乙醯胺類的水解可由大部分的組織 ( 包括血液細胞 ) 中測得代謝物 ucb L057 並不具藥理活性另有兩種次要代謝物一種經由使 pyrrolidone 環氫氧化 (hydroxylation) 得之 (1.6% 的劑量 ), 另一種乃將 pyrrolidone 開環形成 (0.9% 的劑量 ) 其他未確認的代謝物總量僅有 0.6% 的服用劑量 Levetiracetam 或其主要代謝物在體內並不會轉換為鏡像異構物 (enantiomeric interconversion) Levetiracetam 和它的首要代謝物在體外實驗顯示並不會抑制人體內主要的肝臟代謝酶 cytochrome P450 異構物 (CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1 及 1A2), glucuronyl 轉化酶 (UGT1A1 及 UGT1A6) 和 epoxide hydroxylase 的活性此外, levetiracetam 也不影響 valproic acid 在體外實驗的尿甘酸化作用 (glucuronidation) 對人工培養的人體肝細胞,levetiracetam 不會或些許影響 CYP1A2,SULT1E1 或 UGT1A1 Levetiracetam 會輕微誘導 CYP2B6 及 CYP3A4 由體外數據及體內與 11

12 口服避孕藥 digoxin 及 warfarin 的交互作用資料顯示在體內並無明顯酵素誘導作用因此,levetiracetam 較不會對其他物質產生交互作用 ; 反之亦然排泄成人血漿半衰期為 7±1 小時, 並不會隨劑量投與途徑或重複服用而變化平均體內清除率 (mean total body clearance) 為 0.96 ml/min/kg Levetiracetam 主要經由尿液排泄, 平均 95% 的劑量會由此排出 ( 約 93% 的劑量在 48 小時內被排泄出 ) 只有 0.3% 的劑量經由糞便排泄尿液蓄積排泄量 ( 最初 48 小時 ):levetiracetam 為 66% 的劑量, 主要代謝物為 24% 的劑量腎臟清除率 :levetiracetam 為 0.6 ml/min/kg,ucb L057 為 4.2 ml/min/kg 此顯示 levetiracetam 是經由腎小球的過濾與之後的腎小管再吸收被排泄, 而 ucb L057( 主要代謝物 ) 亦由腎小球過濾及活性腎小管分泌被排泄 Levetiracetam 的排泄作用與肌酸酐清除率有關特殊病人族群老年病人老年病人的血漿半衰期約增加 40% (10 至 11 小時 ) 乃因此族群之腎臟功能減低之故孩童孩童 (4 至 12 歲 ) 癲癇病童 (6 至 12 歲 ) 單次口服使用 (20 mg/kg) 後,levetiracetam 的半衰期為六小時清除率以擬似身體體重校正後比成人病人約高 30% 癲癇病童(4 至 12 歲 ) 重覆口服使用 (20-60 mg/kg/day) 後,levetiracetam 很快的被吸收服藥後 0.5 到 1 小時即可達到最高血漿濃度血漿最高濃度及曲線下面積均成線性及成比例增加排泄半衰期大約為五小時擬似身體清除率為 1.1 ml/min/kg 嬰兒及孩童 (1 個月至 4 歲 ) 1 個月至 4 歲的病童單次使用 100 mg/ml 的內服液劑 (20 mg/kg) 後,levetiracetam 很快的被吸收, 血漿最高濃度約為服藥後一小時藥物動力學顯示半衰期在孩童 (5.3 小時 ) 比成人 (7.2 小時 ) 短, 體內的清除率則孩童 (1.5 ml/min/kg) 比成人 (0.96 ml/min/kg) 快針對 1 個月大至 16 歲之病人所進行的群體藥物動力學分析顯示, 體重與擬似清除率 ( 清除率會隨體重增加而升高 ) 及擬似體積分佈有顯著的關聯性年齡也會影響這兩項參數這項影響在年幼的嬰兒中非常明顯, 之後便會隨年齡增長而消退, 在 4 歲左右時會變得微不足道在兩項群體藥物動力學分析中, 將 levetiracetam 與酵素誘導性抗癲癇藥物併用時, 其擬似清除率都會提高約 20% 12

13 腎功能障礙病人 Levetiracetam 和其主要代謝物在體內的清除率與肌酸酐清除率有關, 因此建議中度及嚴重腎臟功能障礙的病人依據肌酸酐之數值調整 levetiracetam 的每日維持劑量腎疾末期的成人無尿病人, 其半衰期各約為 25 小時 ( 未洗腎時 ) 及 3.1 小時 ( 洗腎中 ) 在一般四小時的洗腎期間,levetiracetam 的排除量約為 51% 肝功能障礙病人在輕度及中度肝功能障礙病人體內的 levetiracetam 清除率不變多數嚴重肝功能障礙病人, 因伴隨腎功能障礙而使 levetiracetam 的清除率降低超過 50% 臨床資料無相關資訊非臨床資料由傳統的安全性藥理試驗生殖毒性試驗及致癌性試驗等非臨床資料顯示 levetiracetam 對人體並無特別的危險性臨床試驗中並未發現不良反應, 但在大鼠 (rat) 試驗中曾發生 (mouse 的不良反應程度較低 ), 其血中濃度相當於人體的濃度時, 亦即與臨床使用狀況有可能具關聯性之情況下, 會發生肝臟之適應性變異, 例如肝臟之重量增加小葉中心肥厚脂肪浸潤和血漿中肝臟酵素增加在使用最高 1800 mg/kg/ 天 (6 倍 MRHD, 依據 mg/m 2 或暴露量 ) 劑量的親代與 F1 子代大鼠中, 皆未觀察到對雄性或雌性大鼠的生育力或繁殖力有任何不良影響曾針對大鼠以每日及 3600 mg/kg 的劑量進行過兩項胚胎發育 (embryo-fetal development, EFD) 研究在每日 3600 mg/kg 的劑量下, 只有一項 EFD 研究出現胎兒體重微幅減輕及骨骼變異 / 輕微異常略為增加的現象胎兒死亡率並未受到任何影響, 畸形發生率也沒有升高的現象懷孕母鼠的無明顯不良反應劑量 (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 為每日 3600 mg/kg ( 以 mg/m 2 計算, 相當於人類每日最高建議劑量的 12 倍 ), 胎兒則為每日 1200 mg/kg 曾針對兔子以每日及 1800 mg/kg 的劑量進行過四項胚胎發育 (embryo-fetal development, EFD) 研究每日 1800 mg/kg 的劑量會引發明顯的母體毒性, 並導致胎兒體重減輕, 以及胎兒心血管 / 骨骼異常的發生率升高母兔的無明顯不良反應劑量 (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 為 < 每日 200 mg/kg, 胎兒則為每日 200 mg/kg ( 以 mg/m 2 計算, 等於 MRHD) 曾針對大鼠以每日及 1800 mg/kg 之劑量的 levetiracetam 進行過一項週 13

14 產期及產後發育研究對 F0 代母兔以及 F1 代仔兔斷奶前的存活率生長及發育而言, 其無明顯不良反應劑量 (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 為每日 1800 mg/kg ( 以 mg/m 2 計算, 相當於人類每日最高建議劑量的 6 倍 ) 由新生或年幼的老鼠和狗的動物試驗証實, 當劑量高達 1800 mg/kg/day( 以 mg/m 2 計算, 相當於人類最高建議劑量的 6 至 17 倍 ) 時, 對發育或成熟均無不良反應環境風險評估 (Environmental Risk Assessment, ERA) 根據仿單使用 levetiracetam 不太可能造成無法接受的環境影響 ( 見不相容性及配製方法 ) 藥劑學特性不相容性除了在配製方式所列者, 本藥不得與其他藥物或稀釋液混合有效期限有效期限標示在包裝上從微生物學的觀點, 稀釋後應立即使用若無法立即使用, 施打者應確保使用前的保存時間和環境, 通常為 2-8 C 不超過二十四小時, 除非稀釋步驟是在確認無菌控制的環境下進行配製方式每瓶 5 ml 的 Keppra 濃縮輸注液含 levetiracetam 500 mg ( 相當於 100 mg /ml) 下表為 Keppra 濃縮輸注液的建議配製方法以達到每日劑量 500 mg 1000 mg 2000 mg 或 3000 mg, 分兩次投藥劑量抽取容量稀釋容量輸注時間投藥頻率每日劑量 250 mg 2.5 ml (5 ml 半 100 ml 15 分鐘每天兩次 500 mg/ 天瓶 ) 500 mg 5 ml (5 ml 一 100 ml 15 分鐘每天兩次 1000 mg/ 天瓶 ) 1000 mg 10 ml (5 ml 二 100 ml 15 分鐘每天兩次 2000 mg/ 天瓶 ) 1500 mg 15 ml (5 ml 三瓶 ) 100 ml 15 分鐘每天兩次 3000 mg/ 天本藥為單次使用, 未用完的溶液不應保留 Keppra 濃縮輸注液可與下列稀釋液完全相溶且在室溫 C 下保存在 PVC 袋中可維持化學上的穩定達 24 小時稀釋液 : Sodium chloride (0.9%) injection 14

15 Lactated Ringer's injection Dextrose 5% injection 藥品 : Diazepam Lorazepam 若有微粒產生或變色時請勿使用容器之性質內容物玻璃瓶 (type 1) 裝, 以橡膠瓶塞及 aluminium/polypropylene 蓋子密封貯存注意事項儲存於 30 C 以下稀釋後的保存方式請參閱有效期限包裝每瓶 5 毫升, 每盒 10 瓶裝版本編號 :NCDS08 版本日期 :29 June 2017 製造廠 :Patheon Italia S.p.A. 廠址 :Viale G.B. Stucchi, 110, Monza (MB), Italy 包裝廠 :Aesica Pharmaceuticals S.r.l. 廠址 :Via Praglia 15, Pianezza, Italy 藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路一段 66 號 24 樓 Trade marks are owned by or licensed to the GSK group of companies 2017 GSK group of companies or its licensor 15

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諾多必優閒內服液劑 100 毫克 / 毫升 Keppra Oral Solution 100 mg/ml 本藥須由醫師處方使用衛署藥輸字第 024651 號定性與定量組成每毫升含主成分 levetiracetam 100 mg 賦形劑 Sodium citrate, Citric acid monohydrate, Methyl parahydroxybenzoate (E218), Propyl parahydroxybenzoate

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