检验医学 2018 年 6 月第 33 卷第 6 期 Laboratory Medicine,June 2018,Vol. 33,No the determination of progesterone,0.736 for the determination of endometria

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1 516 检验医学 2018 年 6 月第 33 卷第 6 期 Laboratory Medicine,June 2018,Vol. 33,No. 6 文章编号 : (2018) 中图分类号 :R 文献标志码 :A DOI : /j.issn 血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测对异位妊娠的预测价值谢军, 郑轩, 马静, 金勤 ( 上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇产科, 上海 ) 摘要 : 目的探讨血清人绒毛膜促性腺激素 (β-hcg) 比值孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测对异位妊娠的预测价值方法回顾性分析 300 例因疑似异位妊娠入院, 而后被证实为异位妊娠患者或宫内妊娠者的临床资料, 采用受试者工作特征 (ROC) 曲线和 Logistic 回归方程分析并确定血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度单独检测时的预测界值, 评估各指标单独及联合检测对预测异位妊娠的敏感性和特异性结果异位妊娠组血清 β-hcg 比值孕酮及子宫内膜厚度均显著低于正常妊娠组 (P<0.001) 单独使用血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度预测异位妊娠 : 当孕酮的界值为 55.3 nmol/l 时, 其敏感性为 90.4%, 特异性为 78.6%; 当 β-hcg 比值的界值为 2.01 时, 其敏感性为 86.5%, 特异性为 83.9%; 当子宫内膜厚度的界值为 11.5 mm 时, 其敏感性为 86.5%, 特异性为 60.7% 3 个指标联合预测异位妊娠的敏感性为 94.6%, 特异性为 88.5% 各指标单独和联合检测的 ROC 曲线的曲线下面积分别为 : 血清 β-hcg 比值 0.852, 孕酮 0.845, 子宫内膜厚度 0.736, 孕酮与子宫内膜厚度联合检测 0.887, 血清 β-hcg 比值与孕酮联合检测 0.868, 血清 β-hcg 比值与子宫内膜厚度联合检测 0.867,3 个指标联合检测结论联合使用血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度对异位妊娠进行预测, 可更有效地提高异位妊娠的早期诊断率关键词 : 人绒毛膜促性腺激素 ; 孕酮 ; 子宫内膜厚度 ; 异位妊娠 Single and combined determinations of serum β-hcg ratio,progesterone and endometrial thickness for predicting ectopic pregnancy XIE Jun,ZHENG Xuan,MA Jing,JIN Qin. (Department of Obstetrics and Gynecology,the International Peace Maternity and Child Health Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai ,China) Abstract:Objective To investigate the roles of single and combined determinations of serum human chorionic gonadotropin(β-hcg) ratio,progesterone and endometrial thickness for predicting ectopic pregnancy. Methods A total of 300 suspected patients with ectopic pregnancy were enrolled,they were proved to be ectopic pregnancy or intrauterine pregnancy later,and their clinical data were analyzed retrospectively. Receiver operating characteristic(roc) curve and Logistic regression equation were used to analyze the roles of serum β-hcg ratio,progesterone and endometrial thickness determinations for predicting ectopic pregnancy. The predictive cutoff value of each index was determined,and the sensitivity and specificity of each index of single and combined determinations were evaluated. Results Serum β-hcg ratio,progesterone and endometrial thickness in ectopic pregnancy group were lower than those in normal pregnancy group(p<0.001). The single determinations of serum β-hcg ratio,progesterone and endometrial thickness were valuable for the prediction of ectopic pregnancy. When the cut-off value of progesterone was 55.3 nmol/l,the sensitivity was 90.4%,and the specificity was 78.6%. When the cut-off value of serum β-hcg ratio was 2.01,the sensitivity was 86.5%,and the specificity was 83.9%. When the cut-off value of endometrial thickness was 11.5 mm,the sensitivity was 86.5%,and the specificity was 60.7%. The sensitivity of the combined determination was 94.6%,and the specificity was 88.5%. The areas under the ROC curves of single and combined determinations were for the determination of serum β-hcg ratio,0.845 for 作者简介 : 谢军, 女,1968 年生, 学士, 主治医师, 主要从事妇科内分泌疾病的诊断和治疗工作

2 检验医学 2018 年 6 月第 33 卷第 6 期 Laboratory Medicine,June 2018,Vol. 33,No the determination of progesterone,0.736 for the determination of endometrial thickness,0.887 for the combined determination of progesterone and endometrial thickness,0.868 for the combined determination of serum β-hcg ratio and progesterone,0.867 for the combined determination of serum β-hcg ratio and endometrial thickness and for the combined determination of 3 indices. Conclusions The combined determination of serum β-hcg ratio, progesterone and endometrial thickness for predicting ectopic pregnancy has good efficiency than that of any single determination for the early diagnosis of ectopic pregnancy. Key words:human chorionic gonadotropin;progesterone;endometrial thickness;ectopic pregnancy 异位妊娠是临床常见的急腹症之一, 患病率呈逐年上升的趋势 [1], 病情严重时可危及患者生命仅有 50% 的异位妊娠患者有典型的三联征表现, 即腹痛阴道流血和停经, 早期或不典型的异位妊娠与尚未形成孕囊的早孕或先兆流产鉴别困难 [2-3] 因此, 寻找稳定便捷准确性高的异位妊娠预测方法成为当前的研究焦点本研究回顾性分析了因疑似异位妊娠入院, 而后被分别证实为异位妊娠患者或宫内妊娠者的临床资料, 采用受试者工作特征 (receiver operating characteristic,roc) 曲线和 Logistic 回归方程分析血清人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin,β-hcg) 比值孕酮子宫内膜厚度单独检测及三者联合检测对异位妊娠的预测价值, 希望能为临床早期诊断异位妊娠提供参考 1 材料和方法 1.1 研究对象选取 2013 年 1 月 2017 年 1 月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院因疑似异位妊娠入院的患者 300 例, 其中经术中病理确诊为异位妊娠者 200 例 ( 年龄 27~36 岁 ) 为异位妊娠组, 而在随访过程中经 B 超发现在宫腔内有胚芽及原始心管搏动的宫内妊娠者 100 例 ( 年龄 27~34 岁 ) 为正常妊娠组收集所有研究对象的年龄孕产次末次月经时间入院后血清 β-hcg 比值孕酮经阴道 B 超测量的子宫内膜厚度以及行相应检查时的停经天数 2 组研究对象基本资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 1.2 纳入和排除标准疑似异位妊娠患者的纳入标准 :(1) 入院时停经时间均为 3 个月以内 ;(2) 临床表现为停经后腹痛和 / 或阴道流血 ;(3) 入院时 B 超检查显示宫腔内无孕囊, 附件区无包块排除标准 :(1) 内分泌疾病或妊娠滋养细胞疾病患者 ;(2) 子宫畸形者 ;(3) 服用激素者 ;(4) 患有严重的心肺肝肾功能障碍者 ;(5) 恶性肿瘤患者 ;(6) 宫内外同时妊娠者 ;(7) 临床资料不完整者 1.3 检测指标抽取研究对象入院当日的空腹静脉血样本, 采用 E601 电化学发光免疫分析仪及配套试剂 ( 德国罗氏公司 ) 对血清 β-hcg 进行检测, DXI800 化学发光免疫分析仪及配套试剂 ( 德国贝克曼库尔特公司 ) 对血清孕酮进行检测在初次检测血清 β-hcg 后的 48 h 后再次对血清 β-hcg 水平进行检测, 以前后 2 次测量值计算间隔 48 h 的血清 β-hcg 比值 (48 h 后血清 β-hcg 测量值 / 初次测量值 ), 记录孕酮检测结果以及研究对象初次检测时的停经天数再收集所有研究对象入院后初次行阴道 B 超检查时的停经天数, 并记录 B 超检查的子宫内膜厚度 1.4 统计学方法使用 SPSS 23.0 软件进行统计分析, 所有计量资料均先行正态性分布检验, 满足正态分布的数据用 x±s 表示,2 组间比较采用两独立样本 t 检验 ; 用 Logistic 回归方程和 ROC 曲线评价各指标预测异位妊娠的价值并得出各指标的预测界值, 通过计算曲线下面积比较各指标单独检测对异位妊娠的预测价值, 最后再用 Logistic 回归方程计算联合预测概率, 评价指标联合检测对异位妊娠的预测价值以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 异位妊娠组与正常妊娠组血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度的比较异位妊娠组血清 β-hcg 比值孕酮及子宫

3 518 检验医学 2018 年 6 月第 33 卷第 6 期 Laboratory Medicine,June 2018,Vol. 33,No. 6 内膜厚度均显著低于正常妊娠组 (P<0.001) 见表 1 表 1 异位妊娠组和正常妊娠组血清 β-hcg 比值孕酮及子宫内膜厚度的比较组别 β-hcg 比值孕酮 (nmol/l) 子宫内膜厚度 (mm) 正常妊娠组 2.50± ± ±2.26 异位妊娠组 1.50± ± ±0.95 t 值 P 值 <0.001 <0.001 < 血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度单独检测的 Logistic 回归分析将血清 β-hcg 比值孕酮及子宫内膜厚度 3 个指标与异位妊娠的发生作 Logistic 回归方程, 结果显示血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度单独检测对预测异位妊娠均有价值 (P<0.05) 见表 2 表 2 血清 β-hcg 比值孕酮及子宫内膜厚度与异位妊娠的 Logistic 回归分析结果指标 B 值标准误 P 值比值比 (95% 可信区间 ) β-hcg 比值 (1.026,1.092) 孕酮 (nmol/l) (1.208,7.782) 子宫内膜厚度 (mm) (1.134,1.897) 常量特异性为 60.7% 3 项指标联合检测的敏感性为 94.6%, 特异性为 88.5% 根据上述预测界值结果, 将血清 β-hcg 比值孕酮子宫内膜厚度两两结合作为联合预测指标, 将低于二者中任一个指标界值作为联合预测异位妊娠的标准, 再用 Logistic 回归方程计算以上 3 个指标的联合预测概率, 并用 ROC 曲线评价血清 β-hcg 比值联合孕酮血清 β-hcg 比值联合子宫内膜厚度孕酮联合子宫内膜厚度以及 3 个指标联合检测对异位妊娠的检测价值各指标单独和联合检测的 ROC 曲线的曲线下面积分别为 : 血清 β-hcg 比值 0.852, 孕酮 0.845, 子宫内膜厚度 0.736, 孕酮与子宫内膜厚度联合检测 0.887, 血清 β-hcg 比值与孕酮联合检测 0.868, 血清 β-hcg 比值与子宫内膜厚度联合检测 0.867,3 个指标联合检测见图 1 敏感性血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测对异位妊娠的预测价值绘制 ROC 曲线, 分别得出血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度 3 个指标的预测界值结果显示孕酮为 55.3 nmol/l 时约登指数最大 (0.690), 因此将 55.3 nmol/l 作为孕酮预测异位妊娠的界值, 其敏感性为 90.4%, 特异性为 78.6%; 血清 β-hcg 比值为 2.01 时约登指数最大 (0.705), 因此将 2.01 作为血清 β-hcg 比值预测异位妊娠的界值, 其敏感性为 86.5%, 特异性为 83.9%; 子宫内膜厚度为 11.5 mm 时约登指数最大 (0.473), 因此将 11.5 mm 作为子宫内膜厚度预测异位妊娠的界值, 其敏感性为 86.5%, 特异性注 : 血清 β-hcg 比值 ; 孕酮 ; 子宫内膜厚度 ; 血清 β-hcg 比值与孕酮联合检测 ; 孕酮与子宫内膜厚度联合检测 ; 血清 β-hcg 比值与子宫内膜厚度联合检测 ; 3 个指标联合检测 ; 参考线图 1 血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测预测异位妊娠发生的 ROC 曲线 3 讨论异位妊娠的早期诊断不仅是妇科的热点问题, 还是临床的难点之一有研究发现临床上在异位妊娠破裂之前即获得早期诊断的患者占 80%, 仍有 20% 的异位妊娠被漏诊或误诊, 主

4 检验医学 2018 年 6 月第 33 卷第 6 期 Laboratory Medicine,June 2018,Vol. 33,No 要发生在那些早期和症状不典型的病例中 [4-5] 因此, 寻找异位妊娠的早期预测指标具有重要的临床意义目前国内外提出的有关预测异位妊娠的方法主要包括 :(1) 经阴道超声或经腹超声检查 [6-7] ;(2) 血清 β-hcg 及孕酮检测 [8] ;(3) 联合应用超声和血清生化检查 [9-10] 由于运用间隔 48 h 的血清 β-hcg 比值预测异位妊娠的研究并不多见因此, 本研究考虑应用血清 β-hcg 比值 (48 h 后测定值 / 初次测定值 ) 来预测异位妊娠的发生, 并通过测量血清 β-hcg 比值结合孕酮和子宫内膜厚度联合预测异位妊娠, 以期提高异位妊娠的早期诊断率, 为不良妊娠的诊断提供新的思路 β-hcg 是筛查妊娠的特异性标志物 [11] 临床发现血清 β-hcg 在受精后 10 d 内就可以被检测出来, 在宫内妊娠的早期, 血清 β-hcg 的倍增时间为 1.7~2.4 d, 但在异位妊娠患者中, 血清 β-hcg 的倍增时间会延长至 3~8 d [12] 临床上发现即使在同一孕周通过统一的检测方法来测定 β-hcg, 其结果也有较大差异, 因此单纯以 β-hcg 绝对值来判定患者的妊娠状况会导致错误判断, 从而延误诊治 [13] [14] 王玉东等认为 β-hcg 曲线有助于判断早期妊娠结局考虑到个体的差异性, 连续监测患者血清 β-hcg 水平, 并计算间隔 48 h 的血清 β-hcg 比值, 以此来预测异位妊娠的发生更为客观和准确国外有学者认为预测异位妊娠最好的方法是血清 β-hcg 比值以及以血清 β-hcg 比值为基础所建立的 Logistic 预测模型 [15] 本研究结果显示, 异位妊娠患者的血清 β-hcg 比值为 1.50±0.27, 明显低于正常妊娠者 (2.50±0.15,P<0.001), Logistic 回归分析表明血清 β-hcg 比值可作为异位妊娠的独立诊断指标进一步进行 ROC 曲线分析, 发现血清 β-hcg 比值诊断异位妊娠的界值为 2.01, 其诊断的敏感性达到 86.5%, 特异性达到 83.9% 孕酮作为衡量胎盘和黄体功能的指标, 在鉴定异位妊娠方面同样也是十分重要的妊娠后代表黄体功能的孕酮水平明显升高, 而异位妊娠时孕酮主要来源于滋养层细胞, 因滋养层组织活力低下, 卵泡周围供血不足, 使黄体发育不良, 血清孕酮水平会低于宫内妊娠者有研究表明当孕酮 79.5 nmol/l 时宫内妊娠的可能性 >98%, 而当其 15.9 nmol/l 时宫内妊娠的可能性将降至 0.16% [16] 但实际上, 大部分异位妊娠患者就诊时其血浆孕酮水平基本为 15.9~79.5 nmol/l, 这降低了应用孕酮来诊断异位妊娠的价值, 因此, 如何选择合适的预测界值成为了当前争论的焦点本研究提示孕酮为 55.3 nmol/l 时约登指数最大, 预测异位妊娠的敏感性为 90.4%, 特异性为 78.6% 子宫内膜由基底层和功能层组成, 其中功能层会受体内分泌的激素影响而表现出周期性变化异位妊娠时, 胚胎着床部位的绒毛发育欠佳, 分泌的 β-hcg 和孕酮水平低下, 因此子宫内膜增厚不明显, 这一点可作为鉴别异位妊娠与宫内妊娠的依据 2016 年的异位妊娠的诊断和管理指南指出经阴道超声是诊断输卵管妊娠的首选方法 [17], 国外文献的数据表明有 85.9% 的异位妊娠患者在首次做阴道超声检查时便可明确诊断, 有 14.1% 的患者因第 1 次阴道超声的图像缺乏特异性表现, 需要重复多次检查才能明确异位妊娠 [18] 国内有报道显示宫内妊娠时的子宫内膜厚度显著大于异位妊娠者, 并将 8 mm 作为应用子宫内膜厚度预测异位妊娠的界值本研究子宫内膜厚度为 11.5 mm 时约登指数最大, 因此将 11.5 mm 作为子宫内膜厚度预测异位妊娠的界值, 其敏感性为 86.5%, 特异性为 60.7% 本研究异位妊娠组血清 β-hcg 比值孕酮和子宫内膜厚度均显著低于正常妊娠组 (P<0.001) 但临床上不能忽视的一点是, 即使是宫内妊娠, 若合并先兆流产或难免流产时也会出现血清 β-hcg 水平的降低, 孕酮也会处于低水平, 称之为重叠现象 [17] 因此, 单个指标检测存在一定的漏诊风险, 需联合应用多项指标, 将有助于提高异位妊娠的预测效能临床上很难通过主观设定某个指标的界值来预测疾病发生, 若界值定得过低会降低诊断的敏感性, 定得过髙又会影响诊断的特异性

5 520 检验医学 2018 年 6 月第 33 卷第 6 期 Laboratory Medicine,June 2018,Vol. 33,No. 6 以往联合指标的方式有并联或串联, 但现今更为常用的是运用 Logistic 回归方程来建立预测模型本研究采用 ROC 曲线来判断单独和联合应用指标在预测异位妊娠中的价值, 通过计算曲线下面积, 来比较各单项指标对异位妊娠的预测价值, 最后通过约登指数来确定各指标的预测界值运用以上统计学方法, 可避免主观性, 从而获得更为可靠的数据本研究结果表明 3 个指标的联合预测价值 > 任意 2 个指标的联合预测价值 > 单个指标的预测价值, 曲线下面积分别从单一指标的 0.736~0.852 上升为 2 个指标联合的 0.867~0.887, 再上升至 3 个指标联合的 0.950, 这说明三者联合应用能更好地预测异位妊娠的发生, 预测能力得到提高因此, 联合应用 3 个指标进行综合预测可避免单项指标诊断的局限性, 有着十分重要的临床价值参考文献 [1] 张华英, 陆云飞. 经阴经腹超声结合血 HCG 对宫外孕临床诊断的价值探讨 [J]. 黑龙江医学,2012,36 (7): [2] 况勋红, 金芙蓉. 阴道超声及血清 β-hcg 孕酮检测在早期输卵管妊娠中的诊断意义 [J]. 中国妇幼保健,2013,28(22): [3] 陈丹, 姜明, 王秀兰. 联合检测血清 β-hcg 和孕酮对宫外孕的早期诊断价值 [J]. 中国保健营养 ( 下旬刊 ),2013,23(4):1657. [4] 张振东, 孙丽君, 罗莹, 等. 应用 ROC 曲线评价血清 β-hcg 黄体酮和子宫内膜厚度对异位妊娠的诊断价值 [J]. 重庆医学,2011,40(26): [5] 杜为强, 张栋武, 余健全, 等. β-hcg fβ-hcg 之倍增率及孕酮水平在不良妊娠中的诊断价值 [J]. 临床和实验医学杂志,2015,14(24): [6] 焦莉利, 马丽. 经阴道超声检查诊断宫外孕的临床价值评估及分析 [J]. 中外医疗,2016,35(15): [7] 李莎. 分析经阴道超声与经腹超声检查宫外孕的优劣 [J]. 中国实用医药,2016,11(20): [8] 柳清梅. 血清 β-hcg 定量检测在宫外孕早期诊断的应用分析 [J]. 河南科技大学学报 ( 医学版 ), 2014,32(4): [9] 朱征涛, 孙宁. 经阴经腹彩色多普勒超声结合血 HCG 检测对宫外孕诊断的临床意义 [J]. 中国实验诊断学,2015,19(3): [10] 孙皓, 杨文. 彩超联检血清 β-hcg P 对宫外孕的诊断价值 [J]. 中华全科医学,2014,12(9): [11] COHEN A,BIBI G,ALMOG B,et al. Seconddose methotrexate in ectopic pregnancies:the role of beta human chorionic gonadotropin[j]. Fertil Steril, 2014,102(6): [12] 孟瑞玲. 浅谈对血清 HCG 和孕酮的水平进行动态监测在评估早期先兆流产孕妇预后的应用价值 [J]. 当代医药论丛,2015,13(16): [13] 张栋武, 袁玉枝, 余健全. β-hcg 及 fβ-hcg 倍增率联合孕酮值在不良妊娠中的诊断价值 [J]. 中国妇幼保健,2014,29(13): [14] 王玉东, 周赟. 早期异位妊娠快速诊断新方法 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2017,33(9): [15] VAN MELLO N M,MOL F,OPMEER B C,et al. Diagnostic value of serum hcg on the outcome of pregnancy of unknown location:a systematic review and meta-analysis[j]. Hum Reprod Update,2012, 18(6): [16] 李武, 杜炜杰. 血清 β- 人绒毛膜促性腺激素孕酮癌抗原 125 及子宫内膜厚度用于早期异位妊娠诊断的价值 [J]. 实用妇产科杂志,2010,26 (10): [17] 王玉东年英国皇家妇产科医师学会及早期妊娠学会异位妊娠的诊断和管理指南解读 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2017,33(9): [18] KIRK E,DAEMEN A,PAPAGEORGHIOU A T, et al. Why are some ectopic pregnancies characterized as pregnancies of unknown location at the initial transvaginal ultrasound examination?[j]. Acta Obstet Gynecol Scand,2008,87(11): [19] 叶青. 经阴道超声测量子宫内膜厚度对早期异位妊娠与早早孕的鉴别诊断价值 [J]. 江苏医药,2011, 37(22): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 姜敏 )

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