templet

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1 18xxxxxxx 检测报告 Test Report 姓名 : Name XXX 性别 : 女临床诊断 : Gender Diagnosis 年龄 : 50 岁申请医院 : XXXXX 医院 Age 证件号码 : ID Hospital 申请医生 : Doctor 送检样本 : Cell-free 管全血 门诊 / 住院号 : Material Outpatient /Inpatient ID 标本状态 : 正常 原病理号 : Sample Status Pathology ID

2 1. 检测结果汇总 1.1. 检测项目 项目 : 精确诊疗全药物靶标基因检测 (n=118) 方法 : 高通量测序 (NGS) 既往治疗情况 : 未提供 家族史 : 未提供 1.2. 检测结果 相关病理性突变意义解读 基因变异 突变丰度 FDA/CFDA 批准或 NCCN 指南推荐药物 可能获益的药物 提示耐药的 药物 备注 厄洛替尼 / 特罗凯 (Erlotinib) EGFR 2% 吉非替尼 / 易瑞沙 (Gefitinib) 埃克替尼 / 凯美纳 (Icotinib) Exon19 缺失突变 补充说明 : 1.FDA/CFDA 批准或 NCCN 指南推荐药物 : 针对该变异, 在对应肿瘤中有 FDA /CFDA 批准或 NCCN 指南推荐靶向药物 2. 可能获益的靶向药物 :(1) 针对该变异, 有 FDA/CFDA 批准或 NCCN 指南推荐的靶向药物, 但适用癌种不是对应肿瘤 ;( 2) 针对该变异, 文献曾报道过有案例获益, 但是在临床上仍存在争议或尚不明确 ;(3) 针对该变异, 有正在处于临床试验阶段的药物 综上所述, 此类药物仅供临床医生参考

3 靶向药物用药建议 (1)EGFR 基因突变可用于 EGFR TKI 抑制剂疗效评估 Exon19 缺失突变 Exon18 突变如 G719X, Exon21 突变如 L858R 患者对 TKI 抑制剂 ( 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼等 ) 治疗相对敏感, 疗效相对较好 ;Exon20 T790M 突变个体对 TKI 抑制剂治疗耐药, 但对 AZD9291 相对敏感 (2) 贝伐单抗药物使用建议结合组织 VEGFR 蛋白表达情况综合分析, 具体请临床结合实际情况综合判断

4 化疗药物用药建议 药物检测基因检测位点基因型药物敏感性及毒副作用 吉西他滨 CDA 79A>C AA 相对敏感 甲氨蝶呤 MTHFR 677C>T TT 毒副作用相对增加 表柔比星 GSTP1 Ile105Val Ile/Val 相对敏感 伊立替康 UGT1A1 *28,*6 *6/*28 毒副作用相对增加 培美曲塞 TYMS 1494del -6/+6 相对敏感 氟尿嘧啶 卡培他滨 IVS14+1G>A, DPYD 1679T>G2846A>T GG,TT,AA 毒副作用相对较低 TYMS 1494del -6/+6 相对敏感 MTHFR 677C>T TT 毒副作用相对增加 GSTP1 Ile105Val Ile/Val 相对敏感 铂类 XRCC1 Arg399Gln Arg/Gln 相对不敏感 ERCC1 354T>C CC 相对敏感 他莫昔芬 CYP2D6 *1,*10 *1/*10 综合分析 : 1. 该检测个体对铂类药物治疗敏感性降低, 建议综合考虑毒副作用适当调整剂量使用 2. 该检测个体对伊立替康药物常规剂量下毒副作用相对增加 3. 具体请根据临床实际情况进行调整 相对敏感, 建议结合 ER PR 结果综合分析

5 体细胞突变结果汇总 检测基因检测结果检测基因检测结果 AKT1 未发现突变 MDM2 未发现突变 ALK 未发现突变 MED12 未发现突变 APC 未发现突变 MET 未发现突变 ARID1A 未发现突变 MLH1 未发现突变 ARID2 未发现突变 MRE11A 未发现突变 ATM 未发现突变 MSH2 未发现突变 BAP1 未发现突变 MSH6 未发现突变 BARD1 未发现突变 MTHFR 未发现突变 BCL2L11 未发现突变 MUTYH 未发现突变 BMPR1A 未发现突变 MYC 未发现突变 BRAF 未发现突变 NBN 未发现突变 BRCA1 未发现突变 NEFH 未发现突变 BRCA2 未发现突变 NF1 未发现突变 BRIP1 未发现突变 NFE2L2 未发现突变 C11ORF30 未发现突变 NOTCH2 未发现突变 CBFB 未发现突变 NRAS 未发现突变 CBL 未发现突变 NTRK1 未发现突变 CDA 未发现突变 NTRK2 未发现突变 CDH1 未发现突变 NTRK3 未发现突变 CDK4 未发现突变 PALB2 未发现突变 CDK6 未发现突变 PBRM1 未发现突变 CDKN2A 未发现突变 PDGFRA 未发现突变 CHEK1 未发现突变 PIK3CA 未发现突变 CHEK2 未发现突变 PIK3R1 未发现突变 CREBBP 未发现突变 PMS1 未发现突变 CSMD1 未发现突变 PMS2 未发现突变 CSMD3 未发现突变 POLE 未发现突变 CTNNB1 未发现突变 PREX2 未发现突变

6 CYP2D6 未发现突变 PTCH1 未发现突变 DDR2 未发现突变 PTEN 未发现突变 DPYD 未发现突变 RAD50 未发现突变 DYNC2H1 未发现突变 RAD51B 未发现突变 EGFR 突变 RAD51C 未发现突变 EPCAM 未发现突变 RAD51D 未发现突变 ERBB2 未发现突变 RAD54L 未发现突变 ERCC1 未发现突变 RB1 未发现突变 ESR1 未发现突变 RET 未发现突变 FAM123B 未发现突变 RHOA 未发现突变 FAM175A 未发现突变 ROS1 未发现突变 FBXW7 未发现突变 RUNX1 未发现突变 FGFR1 未发现突变 SDHB 未发现突变 FGFR2 未发现突变 SDHC 未发现突变 FGFR3 未发现突变 SDHD 未发现突变 GATA3 未发现突变 SETD2 未发现突变 GNA11 未发现突变 SF3B1 未发现突变 GNAQ 未发现突变 SMAD4 未发现突变 GNAS 未发现突变 SMARCA4 未发现突变 GREM1 未发现突变 SOX2 未发现突变 GSTP1 未发现突变 STK11 未发现突变 HDAC2 未发现突变 TCF12 未发现突变 HRAS 未发现突变 TERT 未发现突变 IDH1 未发现突变 TGFBR2 未发现突变 IDH2 未发现突变 TP53 未发现突变 KEAP1 未发现突变 TTK 未发现突变 KIF6 未发现突变 TYMS 未发现突变 KIT 未发现突变 UGT1A1 未发现突变 KRAS 未发现突变 VHL 未发现突变 MAP2K1 未发现突变 XPC 未发现突变 MAP3K1 未发现突变 XRCC1 未发现突变

7 基因拷贝数和重排结果 检测基因 拷贝数变异 检测基因 基因重排 ALK 正常 ALK 未检出 APC 正常 RET 未检出 ATM 正常 ROS1 未检出 BRAF 正常 FGFR1 未检出 BRCA1 BRCA2 CDK4 CDK6 EGFR ERBB2 FGFR1 FGFR2 FGFR3 GATA3 HRAS IDH1 KRAS MET NOTCH2 PDGFRA PIK3CA PTEN RET ROS1 SMARCA4 VHL 正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常 注 : 本报告包含以上重要基因的拷贝数变异, 但不仅限于以上基因

8 其他胚系变异结果 检测基因变异结果基因型致病性 ALK NM_ (ALK):c.4381A>G(p.Ile1461Val) 纯合型 良性 ALK NM_ (ALK):c.4472A>G(p.Lys1491Arg) 纯合型 良性 ALK NM_ (ALK):c.4587C>G(p.Asp1529Glu) 纯合型 良性 ATM NM_ (ATM):c.5948A>G(p.Asn1983Ser) 纯合型 良性 BARD1 NM_ (BARD1):c.1134G>C(p.Arg378Ser) 杂合型 可能良性 BARD1 NM_ (BARD1):c.1519G>A(p.Val507Met) 杂合型 可能良性 BMPR1A NM_ (BMPR1A):c.4C>A(p.Pro2Thr) 纯合型 良性 BRCA1 NM_ (BRCA1):c.4900A>G(p.Ser1634Gly) 纯合型 可能良性 BRCA1 NM_ (BRCA1):c.3548A>G(p.Lys1183Arg) 纯合型 良性 BRCA1 NM_ (BRCA1):c.3113A>G(p.Glu1038Gly) 纯合型 可能良性 BRCA1 NM_ (BRCA1):c.2612C>T(p.Pro871Leu) 纯合型 可能良性 BRIP1 NM_ (BRIP1):c.2755T>C(p.Ser919Pro) 杂合型 可能良性 CHEK1 NM_ (CHEK1):c.1411A>G(p.Ile471Val) 纯合型 良性 EGFR NM_ (EGFR):c.1562G>A(p.Arg521Lys) 杂合型 可能良性 ERBB2 NM_ (ERBB2):c.3508C>G(p.Pro1170Ala) 杂合型 未知 ERBB2 NM_ (ERBB2):c.1963A>G(p.Ile655Val) 杂合型 良性 EPCAM NM_ (EPCAM):c.344T>C(p.Met115Thr) 杂合型 可能良性 FAM175A NM_ (FAM175A):c.1042G>A(p.Ala348Thr) 杂合型 良性 NEFH NM_ (NEFH):c.1947_1964dup(p.Pro655_Glu656insGluLy salalysserpro) 杂合型 良性 NOTCH2 NM_ (NOTCH2):c.2042T>A(p.Ile681Asn) 杂合型 良性 POLE NM_ (POLE):c.755C>T(p.Ala252Val) 杂合型 良性 PMS2 NM_ (PMS2):c.1621A>G(p.Lys541Glu) 纯合型 良性 PTCH1 NM_ (PTCH1):c.3944C>T(p.Pro1315Leu) 杂合型 良性 ROS1 NM_ (ROS1):c.6686C>G(p.Ser2229Cys 杂合型 良性 ROS1 NM_ (ROS1):c.6682A>C(p.Lys2228Gln) 杂合型 良性 ROS1 NM_ (ROS1):c.6637G>A(p.Asp2213Asn) 杂合型 良性 SETD2 NM_ (SETD2):c.5885C>T(p.Pro1962Leu) 纯合型 未知

9 备注 : 1: 所有检测序列与参考基因组有差异的非同义突变结果都列于表中, 所有未列入的检测基因说明其结果与参考基因组一致或者为同义突变 2: 体细胞突变又叫获得性突变, 是在生长变育过程中或者环境因素影响下后天获得的突变, 通常身上只有部分细胞带有突变 3: 胚系突变又叫生殖细胞突变, 是来源于生殖细胞精子或卵子的突变, 通常身上所有细胞都带有这种突变 ; 其中只有少数变异会致病并可以向下一代传递 本次检测中发现的胚系突变注释根据相关疾病数据库进行, 但是具体突变风险还需咨询医生 4:EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 POLE 等基因突变与 MSI-High 相关 它们的突变可能对免疫抑制剂相对敏感 检测结果说明 1) 本检测主要通过相关分子靶标的结果重点揭示和阐述相应药物敏感性及毒副作用的关系 ; 检测结果应结合临床具体情况进行综合分析, 结果仅供临床参考 2) 阴性结果不排除本项目检测未包含的位点或无法检测到的突变 3)ctDNA 检测结果阴性不排除组织存在突变的可能性 审核医师 : 施达仁教授 报告日期 :2018 年 xx 月 xx 日 备注 : 报告仅对送检样本负责! 结果仅供医生参考 若对检验结果有疑问, 请于收到报告后 7 个工作日内与我们联系, 多谢合作

10 2. 检测项目介绍 2.1. 高通量测序介绍 高通量测序技术 (High-throughput sequencing) 又称 下一代 测序技术 ("Next-generation" sequencing technology), 以能一次并行对几十万到几百万条 DNA 分子进行序列测定和一般读长较短等为标志 近年来发展起来的高通量测序技术为靶向药物治疗提供了强有力的技术支持 相比于已被广泛应用的荧光 PCR 每对引物只能检测一种突变, 且每种突变需要单独建立一个 PCR 反应体系, 样品用量较大, 且无法同时检测太多样品或位点的缺点 ; 以及一代测序具有无法避克的测序成本高, 通量低等劣势 第二代高通量测序技术的基因检测, 可同时检测多个样品多个突变, 具有快速 灵敏 通量高等优势 二代测序已开始广泛应用于肿瘤组织的基因突变位点检测 2.2. 液体活检 ctdna 介绍 循环肿瘤 DNA(ctDNA) 是由坏死或凋亡的肿瘤细胞或循环肿瘤细胞释放到血浆中的游离 DNA 片段, 是近年来在外周血中找到的新型肿瘤分子标志物, 通过它可以实现非侵入性方式检测肿瘤, 被称为 液体活检 ctdna 来自肿瘤细胞的体细胞突变, 与同于遗传突变存在于体内每个细胞 因此,ctDNA 是一种特征性的肿瘤生物标记物, 并且还可以被定性 定量和追踪 随着医学技术的发展, 通过与高通量测序等技术的结合,ctDNA 可以作为一类特异性的分子标志物用于肿瘤的早期筛查 用药指导 疗效观察和预后评估已被大量临床研究证实 液体活检提供了一个全新的, 方便 快捷 特异 无创或微创的肿瘤检测手段 2.3. 项目检测内容 精准肿瘤 118 基因 -FFPE 多基因药物评估个体化治疗解决方案包含 118 个与肿瘤发生高度相关的基因, 其中包括肿瘤患者靶向用药 信号通路和肿瘤遗传易感相关基因, 指导肿瘤患者的个体化用药和遗传风险评估 ( 详见下表 ) 利用二代测序技术对这些基因进行深度测序 ( 组织样本 1000X, 游离 DNA 样本 10000X)

11 2.4. 基因检测列表 AKT1 ALK* APC* ARID1A ARID2 ATM* BAP1 BARD1 BCL2L11 BMPR1A BRAF* BRCA1* BRCA2* BRIP1 C11ORF30 CBFB CBL CDA CDH1 CDK4* CDK6* CDKN2A CHEK1 CHEK2 CREBBP CSMD1 CSMD3 CTNNB1 CYP2D6 DDR2 DPYD DYNC2H1 EGFR* EPCAM ERBB2* ERCC1 ESR1 FAM123B FAM175A FBXW7 FGFR1* FGFR2* FGFR3* GATA3* GNA11 GNAQ GNAS GREM1 GSTP1 HDAC2 HRAS* IDH1* IDH2 KEAP1 KIF6 KIT KRAS* MAP2K1 MAP3K1 MDM2 MED12 MET* MLH1 MRE11A MSH2 MSH6 MTHFR MUTYH MYC NBN NEFH NF1 NFE2L2 NOTCH2* NRAS NTRK1 NTRK2 NTRK3 PALB2 PBRM1 PDGFRA* PIK3CA* PIK3R1 PMS1 PMS2 POLE PREX2 PTCH1 PTEN* RAD50 RAD51B RAD51C RAD51D RAD54L RB1 RET* RHOA ROS1* RUNX1 SDHB SDHC SDHD SETD2 SF3B1 SMAD4 SMARCA4* SOX2 STK11 TCF12 TGFBR2 TP53 TERT promoter TTK TYMS UGT1A1 VHL* XPC XRCC1 备注 : 红色字体为重排相关基因, 绿色字体为 MMR 相关基因, 带为拷贝数变异相关基因

12 2.5. 肿瘤用药靶向概览 ( 供参考, 非检测结果 ) 药物名称 标靶基因及常见突变位点 预测 EGFR 基因 exon 敏感突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 T790M 突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 20 外显子插入 A763_Y764insFQEA 突变 疗效 可能 EGFR exon20 其他非移码插入突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 exon 其他耐药突变 突变 疗效 可能 KRAS 基因 exon2 (12 13 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 1. 厄洛替尼 / 特罗凯 (Erlotinib) 非小细胞肺癌 / 胰腺癌 / 肾癌 2. 吉非替尼 / 易瑞沙 (Gefitinib) 非小细胞肺癌 3. 埃克替尼 / 凯美纳 (Icotinib) 非小细胞肺癌 KRAS 基因 exon3 4 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 NRAS 基因 外显子 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 exon15 其他突变 突变 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因插入突变 G776(YVMA) 突变 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因 20 外显子插入突变 突变 疗效 可能 MET 基因扩增 扩增 疗效 可能 ALK 基因重排 重排 疗效 可能 ROS1 基因重排 重排 疗效 可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 PTEN 基因缺失 / 截短 ( 如 R233X) 突变 疗效 可能 MAP2K1(MEK1)Q56P 突变 突变 疗效 可能 MAP2K1(MEK1) 基因 K57N 突变 突变 疗效 可能 MAP2K1 (MEK1) 基因 D67N 突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 exon19del exon21 L858R 突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 T790M 突变 突变 疗效 可能 阿法替尼 / 妥复克 (Afatinib) 非小细胞肺癌 EGFR exon18,19,20,21 其他敏感突变突变疗效可能 EGFR 基因 exon 20 A763_Y764insFQEA 突变突变疗效可能 EGFR exon20 其他插入突变突变疗效可能 ERBB2(HER2) 基因 20 外显子插入突变突变疗效可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变突变疗效可能 EGFR 基因 T790M 突变突变疗效可能 osimertinib( 商品名 : Tagrisso;AZD9291) 非小细胞肺癌 EGFR 基因 C797S 突变突变疗效可能 EGFR 基因 20 外显子插入 A763_Y764insFQEA 突变疗效可能 EGFR 基因 20 外显子其他插入突变突变疗效可能 EGFR 基因 外显子敏感突变突变疗效可能 EGFR 基因 T790M 突变突变疗效可能 Rociletinib(CO-1686) 非小细胞肺癌临床试验 EGFR 基因 20 外显子插入 A763_Y764insFQEA 突变疗效可能 EGFR 基因 20 外显子其他插入突变突变疗效可能 EGFR 基因 外显子敏感突变突变疗效可能

13 AUY922 非小细胞肺癌临床试验 AZD3759 非小细胞肺癌临床试验 ASP8273 非小细胞肺癌临床试验 EGF816 非小细胞肺癌临床试验西妥昔单抗 / 爱必妥 (Cetuximab) 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 / 头颈癌 / 食道癌临床试验 / 肝胆管癌临床试验 EGFR 基因 20 外显子其他插入突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 外显子敏感突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 外显子敏感突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 T790M 突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 外显子敏感突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 T790M 突变 突变 疗效 可能 KRAS 基因 exon2 3 4 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 NRAS 基因 外显子 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 15 外显子其他突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因扩增 扩增 疗效 可能 AKT1 基因 E17K 突变突变疗效可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变突变疗效可能 1. 尼妥珠单抗 / 泰欣生 (Nimotuzumab) 鼻咽癌 / 胰腺癌 2. 帕尼单抗 / 维克替比 (Panitumumab) 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 / 头颈癌临床试验 KRAS 基因 exon2 3 4 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 NRAS 基因 外显子 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 15 外显子其他突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因扩增 扩增 疗效 可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变突变疗效可能 1. 威罗菲尼 (Vemurafenib) 黑色素瘤 / 非小细胞肺癌 2. 达拉菲尼 (Dabrafinib) 黑色素瘤 / 非小细胞肺癌 Encorafenib (LGX818) 黑色素瘤临床试验 1. 曲妥珠单抗 / 赫塞汀 (Trastuzumab) 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 / 胃癌 / 食道癌 2. 帕妥珠单抗 (Pertuzumab) 乳腺癌 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 15 外显子其他突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E/K 突变 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因扩增 扩增 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因 20 外显子插入突变 突变 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因多态性 I655V 突变 毒副 可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因扩增扩增疗效可能 贺癌宁 (T-DM1) 乳腺癌 / 胃癌临床试验 ERBB2(HER2) 基因 20 外显子插入突变突变疗效可能 ERBB2(HER2) 基因多态性 I625V/I655V 突变毒副可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变突变疗效可能

14 拉帕替尼 / 泰克泊 (Lapatinib) 乳腺癌 / 胃癌临床试验 / 食道癌临床试验 / 头颈癌临床试验克唑替尼 / 赛可瑞 (Crizotinib) 非小细胞肺癌色瑞替尼 (Ceritinib/LDK378) 非小细胞肺癌 Alectinib 非小细胞肺癌 ERBB2(HER2) 基因扩增 扩增 疗效 可能 ERBB2(HER2) 基因 20 外显子插入突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因 外显子敏感突变 突变 疗效 可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 ALK 基因重排 重排 疗效 可能 ALK 基因 C1156Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 R1275Q 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 F1174L 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 F1174C 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 I1171T/S/N 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 L1196M 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1202R 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 S1206R 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1269S 突变 突变 疗效 可能 MET 基因扩增 扩增 疗效 可能 MET 基因 14 外显子剪切缺失 突变 疗效 可能 ROS1 基因重排 重排 疗效 可能 ALK 基因重排 重排 疗效 可能 ALK 基因 C1156Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 F1174C/V 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 R1275Q 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 I1171T/S/N 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 L1196M 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1202R 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 S1206Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1269A 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因重排 重排 疗效 可能 ALK 基因 C1156Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 I1171T/S/N 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 L1196M 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 F1174L 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 F1174V 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 R1275Q 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1202R 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 S1206Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1269A 突变 突变 疗效 可能

15 PF 非小细胞肺癌临床试验贝伐珠单抗 / 安维汀 (Bevacizumab) 非小细胞肺癌 / 乳腺癌 / 结直肠癌 / 神经胶质瘤 / 宫颈癌 / 卵巢癌 / 肾癌 / 小细胞肺癌临床试验 / 神经内分泌肿瘤临床试验阿柏西普 (Aflibercept) 结直肠癌 / 前列腺癌临床试验索拉菲尼 / 多吉美 (Sorafenib) 肝胆管癌 / 肾癌 / 胃肠道间质瘤 / 甲状腺癌 / 软组织肉瘤 / 乳腺癌临床试验 / 结直肠癌临床试验 / 胃食道癌临床试验 / 卵巢癌临床试验 / 小细胞肺癌临床试验阿西替尼 / 阿昔替尼 (Axitinib) 肾癌帕唑帕尼 / 福退癌 (Pazopanib) 肾癌 / 卵巢癌 / 胃肠道间质瘤 / 软组织肉瘤 / 非小细胞肺癌临床试验 / 小细胞肺癌临床试验 ALK 基因重排 重排 疗效 可能 ALK 基因 C1156Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 I1171T/S/N 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 F1174C 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1202R 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 L1196M 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 S1206Y 突变 突变 疗效 可能 ALK 基因 G1269A 突变 突变 疗效 可能 ROS1 基因重排 重排 疗效 可能 FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 c-kit 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 c-kit 基因 exon17 D816V 突变 突变 疗效 可能 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 RET 基因重排 重排 疗效 可能 RET 基因 C634R/T/W M918T V804L 突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 11 外显子突变 突变 疗效 可能 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 RET 基因重排 重排 疗效 可能 RET 基因 C634R/T/W M918T 突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 11 外显子突变 突变 疗效 可能 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 FLT4(VEGFR3) 基因表达增加疗效可能

16 尼达尼 (Nintedanib,BIBF1120) PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 非小细胞肺癌临床试验 / FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 结直肠癌临床试验 / 卵巢癌临 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 床试验 / 前列腺癌临床试验 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 西地尼布 (Cediranib,AZD2171) KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 非小细胞肺癌临床试验 / 卵巢 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 癌临床试验 / 宫颈癌临床试验 / FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 胆管癌临床试验 / 甲状腺癌临 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 床试验 / 软组织肉瘤临床试验 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 舒尼替尼 / 索坦 (Sunitinib) KIT(c-Kit) 基因 11 外显子突变 突变 疗效 可能 胃肠道间质瘤 / 肾癌 / PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 小细胞肺癌 / 软组织肉瘤 / FLT1(VEGFR1) 基因表达增加疗效可能 神经内分泌肿瘤 / 胃食道癌临 KDR(VEGFR2) 基因表达增加疗效可能 床试验 / 胰腺癌临床试验 / 膀胱癌临床试验 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 PDGFRA 基因 12 外显子突变 突变 疗效 可能 PDGFRA 基因 18 外显子 D842V 突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 伊马替尼 / 格列卫 PDGFRA 基因 12 外显子突变 突变 疗效 可能 (Imatinib) 胃肠道间质瘤 / PDGFRA 基因 14 外显子突变 突变 疗效 可能 黑色素瘤 PDGFRA 基因 18 外显子 D842V 突变 突变 疗效 可能 PDGFRA 基因 18 外显子其他突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 达沙替尼 / 施达赛 PDGFRB 基因表达增加疗效可能 (Dasatinib) 胃肠道间质瘤 DDR2 基因突变突变疗效可能 尼洛替尼 / 达希纳 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 (Nilotinib) 胃肠道间质瘤 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 瑞格菲尼 FLT1(VEGFR1) 基因表达 增加 疗效 可能 (Regorafenib/Stivarga) 结直肠 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 癌 / 胃肠道间质瘤 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能 RET 基因重排 重排 疗效 可能 RET 基因 C634R/T/W M918T 突变 突变 疗效 可能 PDGFRB 基因表达 增加 疗效 可能 Lucitanib 乳腺癌临床试验 FLT1(VEGFR1) 基因表达增加疗效可能 KDR(VEGFR2) 基因表达表达疗效可能 FLT4(VEGFR3) 基因表达 增加 疗效 可能

17 多韦替尼 (Dovitinib) 乳腺癌临床试验 / 膀胱癌临床试验 / 黑色素瘤临床试验 / 前列腺癌临床试验 / 肾癌临床试验 / 骨髓瘤临床试验凡德他尼 (Vandetanib) 甲状腺癌卡博替尼 (Cabozantinib) 非小细胞肺癌 / 甲状腺癌阿帕替尼 (Apatinib) 肝癌临床试验 / 非小细胞肺癌临床试验 / 乳腺癌临床试验雷莫卢单抗 (Ramucirumab) 胃癌 / 食管癌 / 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 Foretinib 肺癌临床试验 / 乳腺癌临床试验 / 肾癌临床试验 / 头颈癌临床试验 / 胃癌临床试验 / 肝癌临床试验利妥木单抗 (Rilotumumab, AMG 102) 胃癌临床试验 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 EGFR 基因扩增 扩增 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 RET 基因重排 重排 疗效 可能 RET 基因 C634R/T/W M918T 突变 突变 疗效 可能 MET 基因扩增 扩增 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 KIT(c-Kit) 基因 外显子突变 突变 疗效 可能 RET 基因重排 重排 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 MET 基因扩增 扩增 疗效 可能 KDR(VEGFR2) 基因表达 增加 疗效 可能 MET 基因扩增 扩增 疗效 可能 AMG 337 胃食管癌临床试验 MET 基因扩增扩增疗效可能 Buparlisib (BKM120) 头颈鳞癌临床试验 Taselisib (GDC-0032) 乳腺癌临床试验 MK-2206 卵巢癌临床试验依维莫司 (Everolimus) 乳腺癌 / 肾癌 / 神经内分泌肿瘤 / 小细胞肺癌 / 胃食管癌临床试验 / 肝癌临床试验 PIK3CA 基因第 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 PIK3CA 基因第 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 AKT1 基因突变 ( 如 E17K 突变 ) 突变 疗效 可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 PTEN 基因失活 / 缺失突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 KRAS 基因 外显子 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 AKT1 基因突变 ( 如 E17K 突变 ) 突变 疗效 可能 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 TSC1 基因缺失 / 截短突变 突变 疗效 可能

18 坦罗莫司 / 特癌适 (Temsirolimus) 乳腺癌 / 肾癌曲美替尼 (Trametinib) 黑色素瘤司美替尼 (Selumetinib, AZD6244) 非小细胞肺癌临床试验 PD 非小细胞肺癌临床试验 Cobimetinib (GDC-0973) 黑色素瘤临床试验奥拉帕尼 (Olaparib) 卵巢癌 / 乳腺癌临床试验 Rucaparib (CO-338) 卵巢癌临床试验 / 乳腺癌临床试验维莫德吉 (Vismodegib,Erivedge) 基底细胞癌 Palbociclib (PD ) 乳腺癌 / 卵巢癌临床试验 / 骨髓瘤临床试验 / 胃肠道间质瘤临床试验 PIK3CA 基因 9 20 外显子激活突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E/K 突变 突变 疗效 可能 MAP2K1(MEK1) 基因激活突变 突变 疗效 可能 MAP2K2(MEK2) 基因激活突变 突变 疗效 可能 NRAS 基因 2 3 外显子 (12 61 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 KRAS 基因 外显子 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 MAP2K1(MEK1) 基因 K57N 突变 突变 疗效 可能 NRAS 基因 2 3 外显子 (12 61 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 MAP2K1(MEK1) 基因激活突变 突变 疗效 可能 MAP2K2(MEK2) 基因激活突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E 突变 突变 疗效 可能 KRAS 基因 外显子 ( 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 NRAS 基因 2 3 外显子 (12 61 密码子突变 ) 突变 疗效 可能 MAP2K1(MEK1) 基因激活突变 突变 疗效 可能 MAP2K2(MEK2) 基因激活突变 突变 疗效 可能 BRAF 基因 V600E/K 突变 疗效 可能 BRCA1 基因缺失 / 失活突变 突变 疗效 可能 BRCA2 基因缺失 / 失活突变 突变 疗效 可能 BRCA1 基因缺失 / 失活突变 突变 疗效 可能 BRCA2 基因缺失 / 失活突变 突变 疗效 可能 SMO 基因激活突变 ( 如 W535L,R562Q) 突变 疗效 可能 SMO 耐药突变 D473H 突变 疗效 可能 RB1 基因缺失 / 失活突变 突变 疗效 可能

19 2.6. 检测基因介绍 基因名称基因相关背景临床相关意义 AKT1 ALK APC AKT 是一种丝氨酸 (Ser)/ 苏氨酸 (Thr) 蛋白激酶, 也被称为蛋白激酶 B(PKB), 通过磷酸化多种转录因子如 P53,FOXO1,BAD 等, 参与机体多种生命活动的调控, 包括细胞凋亡 DNA 修复和细胞周期的停滞等 目前在哺乳动物中共发现三种 AKT 亚型 :AKT1/PKBα AKT2/PKBβ 和 AKT3/PKBγ, 它们的蛋白质序列有 85% 的相似性 研究报道 AKT1 与乳腺癌 结肠癌和卵巢癌等肿瘤发生有关, 在乳腺癌 卵巢癌 结直肠癌中发现存在 AKT1 突变, 突变可诱导肿瘤细胞增殖, 并帮助癌细胞抵抗某些治疗剂 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 属于受体酪氨酸激酶, 它在很多肿瘤中都会出现异常 ALK 融合在间变性大细胞淋巴瘤 结直肠癌 炎性肌纤维母细胞瘤 非小细胞肺癌以及卵巢癌中都有发现 目前已发现多种 ALK 基因重排形式, 但所有的 ALK 融合都包含了 ALK 酪氨酸激酶区域 ALK 处于信号通路的下游, 其融合可激活相关的生物过程如细胞生长 细胞增殖等, 相关研究表明这些融合产物在生物学上具有致癌活性 在非小细胞性肺癌 (NSCLC) 中至少发现 9 种不同的 EML4-ALK 融合模式 另外, 除了 EML4-ALK 融合以外, 还发现 KIF5E-ALK 和 TFG-ALK 等融合组合 APC 基因为一种肿瘤抑制基因, 主要调节细胞增殖 迁移 粘着及染色体稳定等生物学功能 其基因突变可导致一系列生物学连锁反应, 最终导致细胞分裂的加速, 引起肿瘤发生 APC 基因为家族性腺瘤性息肉病的致病基因, 其突变类型主要有点突变和移码突变, 突变遍及整个基因,60% 以上的突变位于第 15 号外显子的 5 端. 其中密码子第 1286~1513 号之间的 10% 左右的编码区集中了约 65% 的体细胞突变, 被称为突变密集区 (MCR). 大部分突变属于错位突变, 由缺失或 1~8 个碱基对的插入引起 虽然 APC 基因突变直接导致 FAP 发生, 但其意义不只限于 FAP 病, 在非 FAP 的散变性结直肠肿瘤中同样观察到了 APC 基因的突变, 这表明 APC 基因突变不仅与 FAP 发生有关, 而且涉及非 FAP 的散变性结直肠肿瘤 研究表明 AKT1 Exon4 E17K 突变可能导致对 AKT 抑制剂 (ARQ 092, ARQ 751) 等敏感性增高 ALK 基因重排导致对 ALK 抑制剂如克唑替尼 色瑞替尼等敏感性增加, 而 ALKF1174L L1196M G1202R 等突变患者对克唑替尼治疗敏感性相对降低 APC 基因缺陷与家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 发生直接相关, 而家族性腺瘤性息肉病患者通常都会发展为结直肠癌, 属于遗传性结直肠癌, 对于 APC 胚系突变个体均需要提前过行医疗干预

20 ARID1A ARID2 ATM BAP1 BCL2L11 ARID1A 编码一种 SWI/SNF 家族蛋白, 具有非序列特异性 DNA 结合活性, 参与 DNA 的复制 转录 修复 重组等 在消化道肿瘤 妇科肿瘤 肺腺癌等多种肿瘤中存在频繁的基因突变 可能通过上调 P21 P53 及下调 c-myc E2F 反应基因等变挥抑癌作用 在胆道癌, 子宫内膜癌和肠癌等疾病中, 可能发生 ARID1A 的错义突变 无义突变 同义突变 移码删除和插入等变异 [2] ARID2 基因为 AT 丰富结构域 2 基因 (AT-rich interactive domain 2,ARID2), 属于 ARID 家族, 作为抑癌基因参与多种肿瘤的发生 发展, 如肝癌 黑色素瘤等 研究发现,ARID2 在非小细胞肺癌组织中的突变率为 5%, 属于高频突变基因 ATM 基因为共济失调毛细血管扩张征突变基因 (ataxia telangiectasia mutated gene,atm ), 最早在共济失调毛细血管扩张征内发现, 其在细胞 DNA 双链损伤修复时具有启动效应, 编码蛋白 ATM 是一种自动磷酸化蛋白激酶, 在 DNA 损伤修复 细胞周期阻滞和细胞凋亡过程中变挥着关键的调控作用 研究表明,ATM 基因的胚系突变或基因多态性导致个体对多种肿瘤易感, 包括淋巴样肿瘤和实体瘤 此外 ATM 蛋白的表达及调控异常与肿瘤的发生密切相关, 涉及癌基因的转化 肿瘤的生长和肿瘤血管生成 体外实验发现, 许多肿瘤的发生和治疗过程涉及了 ATM 蛋白表达或活性的改变, 提示 ATM 基因或许能成为肿瘤治疗过程中一个新的潜在作用靶点, 对肿瘤的治疗及预后判断具有重要意义 BAP1 基因是 BRCAR 相关蛋白 1(BRCA1-associated protein- 1,BAP1) 基因, 其编码的蛋白属于泛素羧基末端水解酶家族 (UCHs), 是一种去泛素化酶, 通过将靶蛋白上的泛素分子移除, 以调节靶蛋白的功能 研究表明,BAP1 与恶性肿瘤的发生 发展和预后相关, 突变多发生在葡萄膜黑色素瘤 间皮瘤和肾癌等肿瘤, 且是葡萄膜黑色素瘤中唯一已知的增加风险的基因 BCL2L11(BIM) 基因属于 BCL-2 基因家族, 该家族是细胞凋亡的过程中重要的决策者 BIM 基因编码的蛋白 BIM(BCL-2 interaetion mediator of cell death), 是参与细胞死亡的重要介质 研究表明, 一些激酶驱动的癌症, 如慢性粒细胞白血病 非小细胞肺癌等, 通过抑制 BIM 转录和依赖 MAPK1 磷酸化的蛋白酶体降解保持生存优势 在非小细胞肺癌中,BCL-2 家族成员蛋白介导的 EGFR 基因突变癌细胞能够激活 PI3K/AKT/mTORC 和 MER/ERT 信号通道, 决定着细胞的存活或者凋亡 BIM 基因的 BH3 域缺失, 则容易引起凋亡受阻 ARID1A 突变与肿瘤发生相关 ARID1A 基因为肿瘤抑制基因, 是非小细胞肺癌中的高频突变基因, 基因突变与多种肿瘤的发展及预后相关 ATM 基因为肿瘤抑制基因, 基因突变与多种肿瘤的发生发展相关, 并且有望成为肿瘤点 BAP1 基因为肿瘤抑制基因, 基因突变与多种肿瘤的发生发展相关 BIM 突变患者对吉非替尼 厄洛替尼等 EGFR-TKI 敏感性下降

21 BRAF BRCA1 2 CBL CDA BRAF 属于丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶家族, 该家族包括 ARAF BRAF 以及 CRAF(RAF1) 等 RAF 激酶在 MAP 激酶信号通路中扮演着关键角色, 主要是通过对 MET 过行磷酸化激活起作用 作为 MAP 激酶通路的一部分,RAF 与多种细胞过程相关, 包括细胞增殖 分化以及转录调节等 BRAF 突变和多种肿瘤的发生机制相关, 包括黑色素瘤 非小细胞肺癌 结直肠癌 乳头状甲状腺癌和卵巢癌 在大约 1%-3% 的 NSCLC 患者体细胞中 BRAF 发生突变, 其中大部分为腺癌患者 不同于黑色素瘤中 BRAF 突变大多发生在激酶结构域 exon 15 密码子 600 位上的缬氨酸 (V600) 上, 肺癌中的 BRAF 突变在激酶结构域的其他位置也有发生 BRCA1/2 是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因, 在调节人体细胞的复制 遗传物质 DNA 损伤修复 细胞的正常生长方面有重要作用 在正常细胞中,BRCA1/2 表达帮助修复 DNA 损伤, 而当 BRCA1/2 突变失活,DNA 损伤无法修复, 增加了乳腺癌风险 BRCA1/2 基因的失活突变的患者可能对 PARP 抑制剂敏感 c-cbl 基因 (Casitas B-lineage lymphoma,cbl) 属于 CBL 家族, 其编码的蛋白是一种高度保守的 RNG 家族 E3 泛素连接酶, 可通过特异性选择底物蛋白启动泛素化降解途径, 能靶向调节包括以 EGFR 为代表的一系列具有酪氨酸激酶活性的受体蛋白使之降解, 参与细胞内信号转导的负向调控, 在维持机体稳态中变挥重要作用 CBL 基因突变影响蛋白功能, 导致肿瘤发生, 其癌性突变累及酪氨酸受体激酶 (RTK) 通路 研究表明, 在血液系统肿瘤中 CBL 基因突变导致患者预后不良, 另外 CBL 突变参与非小细胞肺癌的发生与转移 CDA 基因在体内编码胞嘧啶核苷脱氨酶 (CDA), 其参与化疗药物吉西他滨在体内的生物转化过程, 吉西他滨在血浆中可由 CDA 降解为无活性代谢物 dfdu,cda 基因多态性改变会影响吉西他滨药代动力学, 通过损害 CDA 对吉西他滨的解毒功能, 导致药物毒副作用增加 BRAF Exon 15 V600 突变患者对威罗菲尼 达拉菲尼等 BRAF 抑制剂敏感性增加, 而对 EGFR 单抗药物如西妥昔单抗敏感性下降 BRCA 基因突变患者对 PARP 抑制剂如奥拉帕尼疗效增加 CBL 基因突变与多种肿瘤的发生发展相关 CDA 多态性检测可用于吉西他滨药物毒副作用评估,A79C 突变携带者在使用以吉西他滨为主的化疗方案后, 其 III 度或 IV 度中性粒细胞减少的发生率较其他人要高

22 CDH1 CDK4 CDKN2A CHEK1 CHEK2 CREBBP CTNNB1 CDH1 基因为抑癌基因, 该基因突变会导致其编码蛋白 - 钙黏蛋白的功能缺失或表达量降低, 因而降低了细胞间的粘附能力, 使细胞更易发生转移 已有研究表明, CDH1 基因突变与肿瘤的发展和转移有关, 且与胃癌 乳腺癌 结直肠癌 甲状腺癌 卵巢癌的变病相关 CDK4 基因属于 CDK 基因家族, 编码周期蛋白依赖性激酶, 作为细胞内重要的信号转导分子, 和周期素 (cyclin) 形成的 CDK-cyclin 复合物, 参与细胞的生长 增值 休眠或者凋亡 CDK4 基因突变导致失去和 p16ink4a 结合能力, 加快肿瘤细胞增值而获得生存优势 细胞周期依赖性激酶抑制基因 (CDKN2A) 为抑癌基因, 通过可变剪切可以编码两种周期抑制蛋白 p16ink4a 和 p14arf; 过而通过 p16ink4a-cdk4( 和 CDK6)-pRb 途径和 p14arf-mdm2-p53 途径变挥细胞周期调控作用 携带 CDKN2A 缺失或失活突变的肿瘤患者可能对 CDK 类抑制剂敏感 CHEK1 CHEK2 基因为细胞周期检查点激酶基因 (cell-cyclecheckpoint kinase,chek), 主要功能为在 DNA 损失后调节 G2/M 检查点, 抑制受损细胞进入有丝分裂, 保持基因组的稳定性 ; 同时激活推动 DNA 损失修复通路, 在 DNA 损伤后的细胞反应调节中起重要调控作用 CHEK1 的多态性或缺陷增加了基因的不稳定性, 有助于具有突变表型的肿瘤细胞的形成和发展 研究表明,CHEK2 是多个肿瘤易感基因, 在乳腺癌 结肠癌 前列腺癌和肺癌等恶性肿瘤患者胚系和体细胞中均发现低频率突变 CREBBP 基因位于 22 号染色体上, 参与许多细胞活动, 如 DNA 修复 生长 分化 凋亡等, 并在不同信号通路中作为转录共激活因子抑制肿瘤形成 CTNNB1 基因为原癌基因, 编码 β-catenin 蛋白, 该蛋白具有调节细胞间粘附和基因表达双重职能, 其本身的破坏受 betacatenin 降解复合物, 尤其是 adenomatous polyposis coli(apc) 蛋白 ( 由 APC 基因编码 ) 调控 该基因的突变和过表达与肝癌 结直肠癌 肺癌 乳腺癌, 卵巢癌等多种癌症相关 近年来, 许多靶向 β-catenin 蛋白 ARM 结构域的小分子化合物 (CGP049090, PKF , PKF andztm000990) 被研发出来 此外, 通过靶向 Wnt 信号通路中的上游蛋白或 betacatenin 破坏复合酶也是潜在的有效靶点 CDH1 基因突变与多种肿瘤发生有关, 约有 1/3 的遗传性 弥漫型胃癌家系存在 CDH1 基因的胚系突变 CDK4 基因为原癌基因, 高表达与三阴性乳腺癌患者的不良预后相关 CDKN2A 缺失或失活突变的肿瘤患者可能对 CDK 类抑制剂敏感 CHEK 基因突变与肿瘤发生先关, CHEK1 过表达提示非小细胞肺癌 急性髓细胞白血病患者不良预后,CHKE2 基因突变携带者患乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 肾癌 结直肠癌等肿瘤的风险增高 CREBBP 是 Rubinstein-Taybi 综合征 ( 有较大概率发生良性及恶性肿瘤 淋巴癌 白血病 ) 的致病基因 CTNNB1 基因突变与多种肿瘤发生密切相关, 目前已有针对 β-catenin 的一些临床试验药物 (CGP049090,PKF , PKF andztm000990), 其突变与这些药物疗效可能相关

23 CYP2D6 DDR2 CYP2D6 为细胞色素 P450 超家族 CYP 酶家族中的重要成员, 能在肝脏及其他组织中表达, 参与 20-30% 药物代谢, 包括抗抑郁药 抗心律失常药 抗精神病药 抗癫痫药等 其代谢表型分为超代谢型 (UMs) 快代谢型(EMs) 中间代谢型(IMs) 和慢代谢型 (PMs) CYP2D6 基因多态性可对其代谢药物疗效产生影响, 导致药物相互作用甚至毒副作用产生 在亚洲人群中最常见的多态为 CYP2D6*10, 其为中间代谢型, 纯合子可导致个体药物毒副作用增高 DDR2 是一种可与胶原蛋白结合的受体酪氨酸激酶 (PTK), 可促进细胞迁移 增殖和存活 DDR2 突变存在与肺鳞状细胞癌和细胞系中 在 DDR2 突变细胞系中, 抑制 DDR2 活性可导致增殖抑制 异位表达突变 DDR2 可导致细胞转化, 而不同的突变导致的转化水平有所差异 研究结果表明 DDR2 突变可能与肿瘤发生有关, 带有这些突变的癌症患者可能对 DDR2 激酶抑制剂敏感 CYP2D6 基因多态性可用于其代谢药物疗效和毒副作用评估, 如 CYP2D6*10 纯合突变患者导致药物毒副作用增高, 此外对于肿瘤内分泌治疗药物他莫昔芬其疗效下降 DDR2 突变与肿瘤发生有关, 突变患者可能对 DDR2 激酶抑制剂 ( 如达沙替尼 ) 敏感 DPYD EGFR DPYD 也称 DPD, 为二氢嘧啶脱氢酶编码基因, 为嘧啶类分解代谢的起始和限速酶, 将 5-FU 还原为二氢氟尿嘧啶 (FUH2), 再经过另外 2 种酶催化形成最终代谢产物经肾脏排出体外 DPYD 主要分布于肝脏和外周血单核细胞中, 在肿瘤组织 炎性组织中也有分布 由于 DPYD 在 5-FU 的降解与灭活过程中的重要作用, 其酶活性的高低直接影响 5-FU 在体内的毒性 迄今为止 DPYD 已确定的多态性有近 40 种, 其中导致 DPYD 失活最常见的一处为将切位点突变 (IVS14+1G>A), 造成外显子 14 缺失, 使得 5-Fu 的合成途径活跃 降解代谢减慢, 其活性代谢产物的累积可以导致血液 神经以及消化系统的毒性 表皮生长因子受体 (EGFR) 隶属于受体酪氨酸激酶 (RTKs) 家族, 该家族还包括 EGFR/ERBB1 HER2/ERBB2/NEU HER3/ERBB3 和 HER4/ERBB4 通过与配体相结合, 比如表皮生长因子 (EGF), 可诱导构象转变而形成同源或异质二聚体, 从而导致下游 EGFR 酪氨酸激酶的激活 EGFR 的激活可使其底物磷酸化, 从而直接激活细胞下游的多种信号途径, 包括与细胞存活相关的 PI3K-AKT-mTOR 途径, 以及与细胞增殖相关的 RAS-RAF-MEK-ERK 途径 在美国有将近 10% 的 NSCLC 与 EGFR 突变有关, 而在亚洲这一比例为 35% EGFR 突变主要发生在 EGFR 的 18 号至 21 号外显子, 研究显示, EGFR 基因突变是预测 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKIs) 类药物疗效的重要因素 DPYD 基因多态性检测可用于 5- 氟尿嘧啶类药物毒副作用评估, 突变患者酶活性降低, 导致药物毒副作用增高 EGFR 基因突变可用于 EGFR TKI 抑制剂疗效评估 Exon19 缺失突变 Exon18 突变如 G719X, Exon21 突变如 L858R 患者对 TKI 抑制剂 ( 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼等 ) 治疗相对敏感, 疗效相对较好 ;Exon20 T790M 突变个体对 TKI 抑制剂治疗耐药, 但对 AZD9291 相对敏感

24 ERBB2 ERBB2 又称 HER2, 属于受体酪氨酸激酶家族 (RTKs), 该家族成员还包括 EGFR/ERBB1 HER2/ERBB2/NEU HER3/ERBB3 和 HER4/ERBB4 HER2 基因定位在 17 号染色体上, 在多种肿瘤中存在多拷贝扩增现象 HER2 基因扩增对肿瘤发生起到推动作用, 并且与多种肿瘤的变病机制相关 研究发现,HER2 是大部分 ERBB 家族成员的优先二聚化配体 HER2 异源二聚化后与配体相结合可导致 HER2 酪氨酸激酶的激活 激活的 HER2 使其底物磷酸化, 并随后激活细胞下游多种信号通路, 包括涉及细胞存活的 PI3K-AKT-mTOR 通路和涉及细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 通路 约 2% 4% 的 NSCLC 患者中存在 HER2 突变, 其中最常见的突变是 exon 20 内插入突变 此外在部分浸润性乳腺癌和胃癌中存在 Her 基因扩增 HER2 Exon 20 突变对曲妥珠单抗和阿法替尼敏感性相对增加 ; HER2 基因扩增对拉帕替尼 来那替尼 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗敏感性增加 ERCC1 ESR1 ERCC1 为切除修复交叉互补基因 1(excision repair crosscomplementation group 1,ERCC1), 是核苷酸切除修复系统 (NER) 的主要成员,ERCC1 的 5-3 核酸内切酶活性能与 XPF 形成二聚体共同完成 DNA 损伤链的切割, 在维持体内 DNA 结构的稳定性和完整性有重要作用 ERCC1/XPF 二聚体识别 DNA 链上的错配区域, 并形成核苷酸切除修复复合体, 并将错配区域切除后的核苷酸片段修复 连接, 形成修复好的 DNA ERCC1 的表达水平与铂类化疗疗效间存在负相关 ERCC1 基因多态性是 ERCC1 表达水平高低的主要影响因素 ERCC1-118(C>T) 多态性通过影响 ERCC1 基因 mrna 的稳定性和翻译效率, 导致不同基因型的 ERCC1 在肿瘤细胞中表达效率及高低不同 ERCC1-118C>T 突变患者更能显著降低 ERCC1 的表达水平, 从而减弱 ERCC1 的活性, 使 ERCC1 对铂类造成的 DNA 损伤的修复能力减弱, 故携带有 T 碱基的患者对铂类的化疗反应更好 ESR1 基因为雌激素 α 受体基因 (estrogen receptor α,esr1), 编码雌激素 α 受体 (ER), 属于雌激素受体的转录因子, 介导着基因转录调控信号通路, 参与雌激素靶细胞中抗雌激素与雌激素之间的作用 ER 的表达是临床上选择激素治疗的重要预测和预后因子 ESR1 发生的突变影响 ER 的表达 功能和激素治疗反应 ERCC1 多态性和表达水平可用于铂类药 物疗效评估 ESR1 基因突变对抗雌激素治疗耐药

25 FBXW7 FGFR1,2,3 GNAQ GNAS F-box/WD repeat-containing protein 7 是 F-Box 蛋白家族的成员之一, 由 FBXW7 基因编码 该蛋白与家族中其他蛋白一样, 都具有一个约 40 氨基酸构成的基序, 即 F-box 这些 F-box 蛋白参与构成泛素蛋白连接酶复合物的亚单位 SKP1-cullin-F-box (SCFs), 因而和磷酸化依赖性泛素化作用相关 FBXW7 基因突变已在乳腺癌 卵巢癌和结直肠癌细胞系中报道, 预示着该基因突变在肿瘤发生中的作用 FGFR1 FGFR2 和 FGFR3 基因分别位于 10 号染色体 4 号染色体和第 19 号染色体上 他们编码的蛋白属于 FGFR 家族, 均为酪氨酸激酶受体 该蛋白家族成员的氨基酸序列高度保守, 均由三个免疫球蛋白样的结构域, 一个跨膜的螺旋结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域组成 该类受体通过其胞外部分与 22 种功能特异的配体结合, 受体依次发生二聚化合转磷酸作用, 再通过 FRS2 和 PLC-γ 激活 MAPK PI3K/AKT 和 Stat 依赖型等信号通对细胞的分裂 分化 凋亡等过行调控 FGFR1 FGFR2 FGFR3 基因的突变以点突变 异位突变, 扩增突变为主, 且突变与癌症的发生 发展密切相关 目前在前列腺癌 卵巢癌 膀胱癌 乳腺癌等尤其是鳞状细胞癌 ( 肺鳞癌 食管鳞状细胞癌 口腔鳞状细胞癌 ) 均已发现突变的 FGFR1 基因 FGFR2 基因突变也已在多种癌种中报道, 如子宫内膜癌 胃癌等 此外 FGFR3 与 TACC3 的融合突变已在的恶性胶质瘤和的膀胱癌等癌种发现 GNAQ 基因编码异三聚体 G 蛋白, 连接细胞内信号传导机制中的 7 跨膜区域受体 研究发现,GNAQ 在葡萄膜黑色素瘤中的突变率接近 50%, 最常见的突变位点是第 5 号外显子的第 209 位氨基酸, 突变导致 Yes-associated protein(yap) 过度激活 YAP 的活化诱导细胞生长失控, 抑制细胞死亡, 引起恶性肿瘤 GNAS 基因 (20q13.3) 编码异源三聚体 G 蛋白及活性 Gsα 亚单位, 该亚单位通过 GDP 与 GTP 交换以及 G 蛋白 β 和 γ 亚单位的解离被激活, 而依次激活可合成 AMP 的苷酸环化酶和其他效应器, 是许多信号通路的重要原件 目前, 激活性 GNAS 突变已在多种癌症中发现, 其中包括垂体腺瘤 甲状腺瘤 肌内黏液瘤 胰腺癌 胃癌 肠癌 胆管癌等等 常见的的错义突变多发生在第 201 和 207 个密码子上 FBXW7 基因突变与肿瘤发生有关, 此外有研究表明 FBXW7 基因突变对 HDAC 抑制剂 (romidepsin MS-275) 治疗敏感性相对增加 FGFR 基因突变与肿瘤发生相关, 此外研究报道其基因突变或扩增可能对 FGFR 抑制剂 (Nintedanib Ponatinib AZD4547 等 ) 治疗敏感性相对增加 GNAQ 突变患者对 PKC 抑制剂 AEB071 和 MEK 抑制剂 AZD6244 治疗敏感性增加 GNAS 为原癌基因, 与多种肿瘤的发生 及预后相关

26 GNA11 HRAS IDH1,2 MED12 KIT GNA11 基因编码 G 蛋白偶联受体中 G11 的 α 亚单位, 连接细胞内信号传导机制中的 7 跨膜区域受体 研究发现,80% 葡萄膜黑色素瘤中存在 GNAQ 或 GNA11 突变,GNA11 突变影响胞外钙离子的浓度, 激活 MAPK 通路导致肿瘤自变转移, 影响肿瘤的预后 HRAS 基因位于 11 号染色体上, 编码蛋白 GTPase HRAS, 也叫 transforming protein p21 HRAS 基因属于小 GTP 水解酶, 通过与 GTP 结合, 激活 RAF 基因, 过而激活 MAPK ERK 信号通路, 从而调控细胞的生长和存活等生命活动 HRAS 属于原癌基因, 一旦发生突变, 就会导致 HRAS 蛋白持续性激活, 致使细胞无限增殖而发生癌变 目前,HRAS 突变已在膀胱癌 甲状腺癌, 肾癌等多种癌种中检测到, 并且与它们的发生 发展有关 IDH1 编码异柠檬酸脱氢酶 1, 负责催化异柠檬酸到 2- 氧戊二酸盐的氧化脱羧反应 最初在多形性成胶质细胞瘤中发现 IDH1 基因突变, 后来陆续发现 IDH1 和 IDH2 是神经胶质瘤中包括弥散性星形细胞瘤 间变型星形细胞瘤 少突神经胶质瘤 少突星形细胞瘤等在内疾病的常见突变 其中 IDH1 基因突变是这些脑癌形成的关键第一步 研究发现 IDH1 突变与替莫唑胺疗效和患者预后相关 此外急性髓性白血病中也发现部分患者存在 IDH1 基因突变 MED12 基因位于 X 染色体, 编码 RNA 聚合酶 Ⅱ 转录调节物 12, 是 Cdk8 复合物的一个组成部分, 调节转录并参与受体酪氨酸激酶 (RTK) 核受体(NR) 和 Wnt 信号通路 研究变现,MED12 突变存在于子宫肌瘤 前列腺癌等肿瘤中, 是子宫肌瘤的致病基因 KIT, 又称为 CD117, 是一种在多种细胞类型中表达的受体酪氨酸激酶 (RTK) KIT 的配体是干细胞因子 (SCF) SCF 与 KIT 的细胞外结构域结合, 过而诱导受体二聚化和激活下游信号通路, 包括与细胞生长 存活相关的信号通路, 如 PI3K- AKT-mTOR 通路 RAS-RAF-MEK-ERK 通路和 STAT3( 信号传导和转录激活因子 3) 通路等 KIT 基因突变与黑色素瘤 急性白血病和胃间质瘤 (GIST) 等多种肿瘤的变病机理相关 大约有 85% 的 GIST 患者 KIT 基因发生突变 大部分的 KIT 突变发生在 exon,9,11,13,17 GNA11 基因突变携带黑色素瘤患者易转移, 预后差 HRAS 基因突变与肿瘤发生相关, 其突变个体可能对 RAS 抑制剂敏感性相对增加, 而对 EGFR 抑制剂敏感性下降 IDH 基因突变对烷化剂类药物如替莫唑胺敏感性相对增加, 并且 IDH 突变型患者预后相对 IDH 野生型患者较好 MED12 基因与多种肿瘤发生相关, 是子宫肌瘤的致病基因 C-kit 为伊马替尼的疗效预测指标 野生型患者对该药物治疗相对不敏感 ;Exon 突变患者对伊马替尼治疗相对敏感 ; 但 Exon9 突变患者疗效降低, 加大剂量可适当提高疗效 ; Exon13 和 Exon17 突变多为继变突变, 如 Exon13 的 V654A 和 W670I 突变以及 Exon17 的 D816V 和 T823D, 可导致患者对伊马替尼治疗耐药, 此外 C-kit 突变 也与舒尼替尼 索拉菲尼疗效有关

27 KEAP1 KEAP1 基因编码 Kelch 家族多区域阻抑蛋白, 是 Nrf2 在细胞质中的锚定蛋白, 是 Cul3- 依赖的 E3 泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白, 并以此来维持 Nrf2 和 Nrf2- 依赖的转录的稳定 KEAP1/Nrf2 信号通路是机体抵抗内外界氧化和化学等刺激的防御性转导通路 研究发现,KEAP1 基因突变会导致其表达减少, 致使 Nrf2 表达增强, 下游 GSH 和 GST 等铂类耐药基因表达增加从而导致肿瘤化疗耐药 KEAP1 基因突变患者对化疗治疗敏感性 下降 KRAS MAP2K1 (MEK1,2) KRAS 属于 RAS 家族成员, 人体内有三种 RAS 基因 :KRAS HRAS 和 NRAS 不同的 RAS 基因在结构上高度同源, 但在功能上差别很大 RAS 蛋白属于小分子的 GTP 酶, 常在两种形式间转换 : 无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 形式和激活的三磷酸鸟苷形式 RAS 蛋白是处于生长因子受体信号通路下游的主要调节者, 在细胞生长 分化与生存中起着重要的作用 RAS 蛋白能够激活下游的多种效应物, 包括涉及细胞存活的 PI3K- AKT-mTOR 途径, 以及涉及细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 途径 RAS 基因跟多种肿瘤的变病机制都有关系 RAS 基因的激活性突变可导致 RAS GTP 酶的持续激活, 这种激活状态不受生长因子信号的调控, 这一结果导致细胞的持续增殖 KRAS 突变在结直肠癌 肺癌和胰腺癌中尤其常见 将近 15% 25% 的肺腺癌患者体内带有 KRAS 突变 KRAS 突变在肺鳞状细胞癌中并不常见 KRAS 突变主要是发生在密码子 位的错义突变, 这些突变的结果是导致 KRAS 信号通路的持续激活 MAP2K1(MAP kinase kinase 1 或 mitogen-activated proteinkinase kinase 1), 也叫 MEK1 或 MAPKK1, 中文是丝裂原活化蛋白激酶激酶 1, 是 Ras-Raf-MEK-ERK 通路中重要的信号分子, 目前已发现多个亚型,MEK1 和 MEK2 是 MEK 家族的两个成员, 其中 MEK1 和 MEK2 激活 ERK, 在细胞增殖 细胞凋亡 细胞分化 肿瘤发生等方面变挥着重要作用 在肿瘤的发生中, 由于 Raf MEK1 等基因的突变, 导致该通路持续活化, 这被认为是引起肿瘤无限增殖特性的重要原因之一 目前发现 MEK1 在许多肿瘤中有过度表达 因此, 在 ERK 信号通路研究中, 常以 MEK1/MEK2 作为肿瘤治疗的靶标, 开变新型抗肿瘤药物 目前对应的 MEK 靶向药物包含曲美替尼 司美替尼,MEK162 等, 有研究报道口服的 MEK 抑制剂司美替尼 (selumetinib) 联合化疗药物多西他赛用于 KRAS 突变非小细胞肺癌患者并得到有效缓解 KRAS 突变使 NSCLC 患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 ( 如厄若替尼 吉非替尼 ) 的敏感性降低, 而在结直肠癌中导致患者对 EGFR 单抗药物如 ( 西妥昔单抗 帕尼单抗等 ) 治疗敏感性降低 MAP2K1,2 突变患者对 MEK 抑制剂 ( 如 司美替尼 曲美替尼等 ) 敏感性增加

28 MET MLH1 MSH6 MTHFR NF1 c-met 是一种由 c-met 原癌基因编码的蛋白产物, 为肝细胞生长因子受体, 具有酪氨酸激酶活性, 与多种癌基因产物和调节蛋白相关, 参与细胞信息传导 细胞骨架重排的调控, 是细胞增殖 分化和运动的重要因素 目前认为,MET 与多种癌的发生和转移密切相关, 研究表明, 许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有 c-met 过度表达和基因扩增 c-met 扩增作为 NSCLC 等恶性实体瘤的驱动基因, 可以实现 HGF/c-MET 信号通路的精准治疗, 有前景的药物包括克唑替尼和 AMG337 等口服 c-met 抑制剂 MLH1 为错配修复基因 (MMR) 家族成员之一, 其突变与遗传性结直肠癌林奇综合征以及其他很多肿瘤包括子宫内膜癌, 胃癌, 前列腺癌, 胰腺癌发生相关 林奇综合征 (Lynch Syndrome) 是一种常染色体显性遗传疾病, NCCN(National Comprehensive Cancer Network, 美国国家癌症综合网络 ) ESMO(The European Society for Medical Oncology, 欧洲临床肿瘤学会 ) 均在治疗指南中强调所有 70 岁以下新诊断的大肠癌患者都要纳入林奇综合征基因筛查, 经过免疫组化 微卫星不稳定 (MSI) 初筛, 再过行甲基化检测, 仍不能排除基因缺陷的, 就需过行 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 等基因突变筛查 MSH6 基因负责编码一种在 DNA 修复中起关键作用的蛋白质 这种蛋白质有助于修复细胞分裂准备阶段的 DNA 在复制过程中发生的错误 MSH6 蛋白与另一种 MSH2 蛋白 (MSH2 基因编码 ) 的蛋白质结合, 形成一个蛋白质复合物 这个复合体可以确定在 DNA 复制过程中出错的位置 另一个蛋白复合物 MLH1-PMS2 可以修复这些错误 MSH6 基因是一组被称为错配修复 (MMR) 基因的基因家族的一员 MTHFR 是调节叶酸代谢的限速酶 MTHFR 的底物 5,10- 亚甲基四氢叶酸参与 TS 将脱氧尿苷 (dump) 转化为脱氧胸苷一磷酸 (dtmp) 的过程 研究发现 MTHFR 具有基因遗传多态性, 其中最常见的 677C>T 的转变使其编码的酶活性显著降低, 从而导致叶酸代谢障碍, 使 5,10- 亚甲基四氢叶酸积聚 MTHFR677C>T 多态性与 5-FU 化疗疗效之间具有相关性 NF1 基因是最早被发现的肿瘤抑制基因之一, 它是一个 GAP 蛋白 (GTPase-activating protein) NF1 基因缺失突变会提高 RAS 蛋白的活性, 后者通过 RAS 介导的信号转导途径导致细胞的过度生长 增殖和癌变 大约一半的神经纤维瘤患者具有 NF1 基因缺失突变 携带 NF1 基因缺失突变的肿瘤患者可能对 PI3K 或 MEK 信号通路抑制剂 ( 如 PD ) 敏感 [20] MET 基因扩增对克唑替尼治疗相对敏感, 对 EGFR TKI 抑制剂类药物 ( 吉非替尼 厄洛替尼等 ) 治疗敏感性降低 此外研究报道 MET 基因 exon14 剪切缺失突变也与克唑替尼等药物疗效有关 MLH1 是错配修复基因, 其突变与多种肿瘤发生相关, 特别是和 Lynch 综合征以及子宫内膜癌密切相关 MSH6 突变与遗传性结直肠癌等发生相关 MTHFR 基因多态性可用于 5- 氟尿嘧啶类疗效和甲氨喋呤毒副作用评估携带 NF1 基因缺失突变的肿瘤患者可能对 PI3K 或 MEK 信号通路抑制剂 ( 如 PD ) 敏感

29 NFE2L2 NOTCH1 NRAS NTRK1,2,3 PDGFRA NFE2L2 编码转录因子蛋白, 属于亮氨酸拉链蛋白家族 这一蛋白可调控抗氧化响应元件, 促进免疫应答如炎症反应等 在食道癌 肝癌和肺癌等疾病中, 可能发生 NFE2L2 错意突变 无义突变 同义突变 同框插入和删除等变异 [21, 22] NOTCH1 基因编码一类高度保守的细胞表面受体, 它们调节仍海胆到人等多种生物细胞的变育 NOTCH1 信号影响细胞正常形态发生的多个过程, 包括多能祖细胞的分化 细胞凋亡 细胞增殖及细胞边界的形成 NOTCH1 基因位点突变引起的表型改变, 表明 NOTCH1 信号作用的多样性 人体内有三种 RAS 基因 :KRAS HRAS 和 NRAS 不同的 RAS 基因在结构上高度同源, 但在功能上差别很大 RAS 蛋白属于小分子的 GTP 酶, 常在两种形式间转换 : 无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 形式和激活的三磷酸鸟苷形式 RAS 蛋白是处于生长因子受体信号通路下游的主要调节者, 在细胞生长 分化与生存中起着重要的作用 RAS 蛋白能够激活下游的多种效应物, 包括涉及细胞存活的 PI3K-AKT-mTOR 途径, 以及涉及细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 途径 NRAS 突变在黑色素瘤 肝细胞癌 髓性白血病和甲状腺癌中尤其常见 约 1%-6% 的结直肠癌患者中存在 NRAS 突变 研究表明, 带有 NRAS 突变的患者使用西妥昔单抗和帕尼单抗的效果较差, 野生型患者使用西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效较好 NTRK1 基因位于染色体 1q21-22,NTRK2 基因位于染色体 9q22.1,NTRK3 基因位于染色体 15q25, 属于神经营养性酪氨酸激酶, 在神经系统的生长变育中起重要作用 研究发现, 酪氨酸激酶在细胞的生长 分化及死亡中起着关键性的作用, 而且是许多新型肿瘤治疗药物的主要靶点, 而 NTRK1,2,3 基因能够控制酪氨酸激酶的细胞受体 血小板衍生生长因子受体 a(pdgfra) 是受体酪氨酸激酶 (RTKs) 家族成员之一 PDGFRA 与配体血小板衍生因子 (PDGF) 结合, 过而诱导 PDGFRA 构象发生变化, 促进受体的同源或异源二聚体的形成, 因此活化 PDGFRA 酪氨酸激酶活性 然后活化的 PDGFRA 使其底物磷酸化, 从而激活下游细胞内的多个信号通路, 包括与细胞存活相关的 PI3K-AKT-mTOR 通路, 与细胞增殖相关的 RAS-RAF-MEK-ERK 通路 PDGFRA 基因变异与多种肿瘤的变病机理有关 大约 5% 的 GIST 患者 PDGFRA 基因发生突变, 大多数发生于胃部 GIST 大部分的 PDGFRA 突变发生在 exon18 和 exon12 NFE2L2 突变与肿瘤发生相关 NOTCH1 基因突变多见于 T 细胞急性淋巴白血病 (T-ALL), 基因突变患者预后相对野生型患者较差 NRAS 野生型对 EGFR 抗体类药物 ( 西妥昔单抗 帕尼单抗等 ) 治疗相对敏感 ; 突变型对该类药物治疗敏感性降低 NTRK1,2,3 基因是肺癌的新型频繁突变, 其突变有望成为肺癌治疗靶点 NTRK1 基因融合患者对 NTRK 抑制剂敏感性增加 PDGFRα 突变与伊马替尼疗效相关, 常见 Exon12,Exon18 突变, 突变患者对伊马替尼治疗相对敏感, 野生型患者对该药物治疗不敏感, 但 D842V 突变患者对该药 耐药

30 PIK3CA POLE PTCH1 PTEN PIK3CA 为 PI3K 家族成员, 在 PI3K 家族中, 研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的 I 型 PI3K 哺乳动物细胞中 Ι 型 PI3K 又分为 IA 和 IB 两个亚型, 他们分别从酪氨酸激酶连接受体和 G 蛋白连接受体传递信号 IA 型 PI3K 是由催化亚单位 p110 和调节亚单位 p85 所组成的二聚体蛋白, 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性 PI3K 通过两种方式激活, 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活 ; 另一种是通过 Ras 和 p110 直接结合导致 PI3K 的活化 PI3K 被激活后, 在质膜上产生第二信使 PIP3, 然后 PIP3 与细胞内含有 PH 结构域的信号蛋白 Akt 和 PDK1 结合, 促使 PDK1 磷酸化 Akt 蛋白的 Ser308 导致 Akt 的活化 POLE 为 DNA 聚合酶的催化亚基, 具有 5'3'DNA 聚合酶活性和 3' 5' 核酸外切酶活性, 对 DNA 复制和校正具有重要作用 POLE 突变将引起校正功能缺失, 可能导致肿瘤发生 最新研究表明 POLE 突变与 PD1 抗体疗效相关 PTCH1 基因位于 9Q22.3, 主要在皮肤中表达 PTCH1 参与 SHH 信号通路, 作为 SHH 的膜受体, 起负调控作用 SHH 通路对于早期胚胎变育十分重要, 包括神经管 骨骼肌 造血干细胞和牙齿及皮肤的形成 在皮肤形成中,SHH 通路负责干细胞的数量维持和毛囊及皮脂腺的变育 研究发现,PTCH1 基因的突变导致 SHH 通路紊乱, 下游靶基因被持续激活, 从而导致各类肿瘤的发生 PTEN 为抑癌基因, 编码一种 PIP3- 磷酸酶, 与 PI3K 的功能相反, 它可以通过去磷酸化将 PIP3 转变为 PI-4,5-P2 PTEN 可减少 AKT 的活化而阻止所有由 AKT 调控的下游信号传导事件 目前的研究已经发现,PTEN 基因异常可存在于胶质母细胞瘤 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 卵巢癌 乳腺癌 肺癌 膀胱癌 甲状腺癌 头颈部鳞状细胞癌 黑色素瘤 淋巴瘤等多种肿瘤中, 被认为是继 p53 基因后, 另一改变较为广泛 与肿瘤发生关系密切的抑癌基因 PTEN 基因主要通过等位基因缺失 基因突变和甲基化方式使其失活 临床前研究表明, PTEN 缺失型患者对 p110α-specific PI3K 抑制剂敏感 在回顾性研究中,PTEN 缺失患者不能从西妥昔单抗治疗中获益 PIK3CA 野生型对 mtor 抑制剂 ( 依维莫司 坦罗莫斯 ) 治疗相对不敏感 ; Exon9 20 突变患者依维莫司和坦罗莫司疗效较好 此外突变患者可能导致 EGFR 靶向药物疗效下降 POLE 突变与遗传性结直肠癌等发生相关 PTCH1 作为抑癌基因, 是 Basal cell naevus syndrome 的致病基因之一 研究表明 PTEN 基因突变对 PI3K 抑制剂 (Idelalisib) 和 mtor 抑制剂 ( 维莫司 坦罗莫斯 ) 治疗相对敏感, 此外对 EGFR 靶向药物疗效降低

31 RB1 RB1 为视网膜母细胞瘤 ( 简称 RB) 基因, 视网膜母细胞瘤是婴幼儿最多见的高度恶性 致死率高的眼内恶性肿瘤, 由 RB1 基因的两个等位基因同时失活所致, 分遗传型 (30%~40%) 和非遗传型 (60%~70%) 两种方式 遗传型视网膜母细胞瘤病人体细胞都携带 RB1 基因生殖细胞性突变,85%~90% 可能会发生双眼或单眼多灶型视网膜母细胞瘤, 下一代子女中约有 50% 的机会遗传这一突变的基因, 而其中得 90% 会患视网膜母细胞瘤 因而, 基于 RB1 基因生殖细胞性突变检测 ( 遗传分型 产前与症状前基因诊断 ), 目前是视网膜母细胞瘤的预防与早期诊断的有效途径 RB1 基因突变与视网膜母细胞瘤有关, 此外还与骨肉瘤有关 RET RHOA RET 基因定位于 10 号染色体, 编码受体酪氨酸激酶 (RTK), 属于 RTKs 的 RET 家族 RET 基因在神经嵴发育中起着关键作用, 其配体为胞外信号分子中得神经胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 家族,GDNF 和 RET 两者相结合可导致 RET 磷酸化并激活 RET 得激活可使其底物磷酸化, 并随后激活下游多种细胞信号途径 在不同得肿瘤中都发现 RET 基因改变 RET 基因得激活性突变可引起遗传性恶性肿瘤综合症 - 多发性内分泌瘤 2 型 RET 基因得突变也不散发性甲状腺髓样癌相关 将近 1.3% 的肺癌中存在由于染色体易位而导致的 RET 基因融合现象,RET 基因融合一般不会与其它致癌基因突变 ( 如 EGFR 突发 KRAS 突发 ALK 融合等 ) 同时发生 已报道的融合模式有 CCDC6-RET KIF5B-RET 和 TRIM33-RET RET 基因融合产物对多靶点激酶抑制剂较敏感, 如凡德他尼 (vandetanib) 索拉非尼 (sorafenib) 和舒尼替尼 (sunitinib) RHOA(Ras homolog family member A) 基因属于 Ras 超家族, 编码小 G 蛋白 Rhoa, 参与调节细胞周期 细胞极性及细胞迁移, 影响基因的表达和细胞凋亡 研究发现,Rhoa 作为肿瘤的迁移调控因子, 参与肿瘤细胞的粘附 收缩和移动 粘附结合的解除 基质的降解及对血管和淋巴脉管系统侵入等过程的调控, 其异常表达与结肠癌 乳腺癌 肺癌 胃癌等恶性肿瘤的进展程度相关 RET 基因重排患者对凡德他尼 卡博替尼等药物治疗敏感性增加 RHOA 基因作为肿瘤相关基因, 与肿瘤 的发生发展及迁移相关

32 ROS1 SETD2 SMAD4 ROS1 基因可与多个基因发生融合突变, 其中最主要的融合伴侣是 CD74,ROS1 与其他基因 (CLTC LIMA1 MSN TMEM106B) 发生融合时, 一般会保留激酶结构域, 而且在断裂点上较为保守 携带 ROS1 融合的肿瘤对 ROS1 抑制剂敏感 FDA 于 2016 年批准将克唑替尼用于治疗 ROS1 突变的转移性非小细胞肺癌患者 克唑替尼治疗 ROS1 阳性的患者也不可避克为会产生耐药, 这些耐药原因包含 ROS1 基因上的一些点突变, 如 G2032R L2155S L2026M G2101A K2003I L1951R,D2033N 等 其中 ROS1 的 G2101A L2026M 和 G2032R 的肿瘤细胞系对 Foretinib 敏感, 但是 L2155S 对于 Foretinib 仍然耐药 G2032R 和 L2155S 细胞系对 TAE684 也是不敏感的 除去这两个药物外, 卡博替尼 (XL184) 展示出与部分耐药位点的疗效,ROS1 阳性克唑替尼耐药后的 L2026M L1951R 和 G2032R 可以被卡博替尼所解决 SETD2 基因位于染色体 3p21.31, 编码 SETD2 蛋白, 是体内 H3K36 唯一的三甲基转移酶, 参与调节 H3K36 三甲基化过程 研究发现,SETD2 在多种肿瘤中发生突变, 包括肾透明细胞癌 直肠癌 乳腺癌 急性淋巴细胞性白血病和晚期脑胶质细胞瘤等 SMAD4 为肿瘤抑制基因, 其编码的蛋白 SMAD4 是一种信号转导蛋白, 主要作用于转化生长因子 β(tgfβ), 参与了 TGFβ 超家族细胞内信号传导过程,SMAD4 作为 T GF-β 信号通路细胞内信使, 能够激活 TGFβI 型受体, 从而调节细胞的生长 分化和细胞周期 TGF-β 是一种多功能细胞因子, 对细胞的生长 增殖 分化及凋亡具有调节作用,TGF-β 能够抑制大多数正常细胞和肿瘤细胞的生长 SMAD4 蛋白的表达异常会导致 TGF-β 信号通路传递中断, 使肿瘤细胞逃脱了 TGF-β 的抑制作用 SMAD4 缺失或突变存在于大约 50% 的胰腺肿瘤和 10-35% 的入侵结直肠患者 同时也有研究报道 SMAD4 表达的减少或缺失与结直肠癌患者预后不佳相关 ROS1 重排患者对克唑替尼和色瑞替尼相对敏感 SETD2 基因为抑癌基因, 其失活突变可能会引起多种肿瘤 SMAD4 为肿瘤抑制基因, 低表达患者预后较差, 有研究表明 SMAD4 突变患者对 EGFR TKI 抑制剂 ( 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼等 ) 敏感性增加 STK11 STK11 基因 ( 又名 :LKB1) 作为一种抑癌基因, 编码一种丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶 11(Serine/threonine kinase 11, STK11), 位于第 19 号染色体上 STK11 是 AMPK 信号通路得上游激酶 STK11 激活 AMPK, 可在能量和营养缺乏的时侯, 起到抑制细胞生长的作用 研究发现在宫颈 乳腺 肠 睾丸 胰腺和皮肤癌中大量存在 STK11 得体细胞突变 STK11 是肿瘤抑制基因, 与多种肿瘤发 生相关,STK11 基因突变患者预后较差

33 TERT TGFBR2 TP53 TYMS 端粒酶逆转录酶 (TERT) 启动子区突变是端粒酶逆转录启动子核心序列的点突变, 广泛发生于多种恶性肿瘤中, 与病理类型及不良预后密切相关, 是一个重要的分子标志物可以用于胶质瘤辅助分型和预后判断 TGFBR2 基因位于染色体 3p22, 参与 TGF-β 信号传导系统, 是 TGF-β 信号的直接接受者, 是胞外 TGF-β 信号传入胞内的桥梁, 在调控 TGF-β 诱导的细胞捕获和凋亡中变挥重要作用 研究发现, 在胃 结肠 乳腺 卵巢 子宫内膜癌等多种癌症中, TGFBR2 的异常表达可导致 TGF-β 信号传导紊乱, 使细胞生长分化失去控制, 从而促进了癌症的发生与发展 TP53(Tumor protein p53), 位于第 17 号染色体上 野生型 TP53 基因是一种抑癌基因, 修复 DNA 损伤, 在 DNA 所受的损伤无法修复时, 启动细胞进入凋亡程序 如果发现存在有 DNA 损伤, 可以在细胞进入 G1/S 期时让细胞停止在这一时期 TP53 还具有阻止血管新生的功能 在肿瘤中 TP53 基因变异最常见, 大约一半的癌症带有 TP53 突变 TYMS, 即胸腺嘧啶合成酶, 催化 dump 甲基化为 dtmp 胸腺嘧啶的合成通路中,5,10- 甲基四氢叶酸 (5,10-MTHF) 被转运到 dump 处,dUMP 在胸腺嘧啶合成酶的作用下转化为 dtmp, 而 5,10-MTHF 自身氧化为二氢叶酸 (DHF) 胸腺嘧啶合成酶将 dump 转变成 dtmp 是 DNA 合成的限速步骤, 对于保持 DNA 的动态平衡过而保证 DNA 合成的忠实性起着关键作用, 如果这个转变途径受到障碍,DNA 合成时 dump 就可能取代 dtmp 掺入 DNA, 而含脱氧尿嘧啶的 DNA 极易被水解而发生链的断裂 多种肿瘤的临床研究均显示 TS mrna 表达水平与 5-FU 疗效密切相关, 低 TS mrna 水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好, 中位生存期较长 反之,TS 高表达的患者接受氟类治疗疗效较差 TS 基因发生突变后, 会降低其酶活性, 影响氟类药物的疗效 TERT 启动子突变的神经胶质瘤及甲状腺乳头状癌预后较差, 可用于胶质瘤辅助分型 TGFBR2 突变患者对铂类治疗敏感性下降 TP53 是重要的抑癌基因,TP53 野生型患者对 MDM2 抑制剂 (Nutlin-3a) 治疗相对敏感 TYMS 基因多态性与 5- 氟尿嘧啶类, 培 美曲塞等药物疗效相关

34 UGT1A1 VHL UGT1A1 基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶, 是一种对许多内源性和外源性物质过行解毒, 加强其排泄的重要酶类 研究表明 UGT1A1 基因的遗传多态性对减轻药物的毒副作用有重要的临床意义 伊立替康是 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂, 其本身是一无活性的前药, 需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物 SN-38 而变挥效用 SN-38 主要由 UGT1A1 UGT1A7 和 UGT1A9 代谢生成 SN-38G, 但 UGTIA1 酶的 UGT1A1*28,*6 的形式不能催化 SN-38, 结果聚集在体内的 SN-38 引变腹泻或嗜中性白血球减少症等其他毒性 野生型 UGTIA1 的 TATA 盒有 6 个重复的 TA,UGT1A1*28 突变型是插入了一个 TA, 变成 7 个重复的 TA, 这样使 UGT1A1 的转录活性下降了三分之二, 容易引起毒副作用 2005 年美国 FDA 就已经要求在使用伊立替康和尼洛替尼前先检测是否带有 UGT1A1*28 突变, 而在亚洲人群中,UGT1A1 多态性改变以 *6 型更多见 VHL, 全名 :Von Hippel Lindau tumor suppressor, 位于第 3 号染色体 VHL 与 HIF(Hypoxia-inducible factors, 缺氧可诱导因子 ) 的降解有关 而 HIF 在血管新生中起重要作用 VHL 突变是一种显性遗传突变, 会得 Von Hippel Lindau 综合症, 会诱变眼, 脑 脊髓 肾脏 胰脏 和肾上腺多种的的恶性和良性肿瘤 当第 2 个拷贝再发生突变时, 就会生肿瘤 针对 VEGF ( 血管内皮生长因子 ) 的靶向药物可以治疗 VHL 突变引起的肿瘤 血管内皮生长因子受体的抑制剂 : 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 阿西替尼已被美国 FDA 批准 mtor 抑制剂雷帕霉素类似物依维莫司和西罗莫司脂化或 VEGF 单克隆抗体贝伐单抗也可能是一种选择 UGT1A1 多态性可用于伊立替康和尼洛替尼等药物毒副作用评估 VHL 是肿瘤抑制基因, 其突变可导致 VHL 综合征, 同时也可能是 VEGF 靶向药物的潜在治疗靶点 XRCC1 XRCC1( X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1) 全称为人类 X 射线交错互补修复基因 1, 位于 19q13.2 XRCC1 编码蛋白对因电离辐射和烷基化物引起的 DNA 单链断裂能起到有效的修复作用, XRCC1 作为重要的 DNA 损伤修复基因, 与多种肿瘤以及铅中毒相关 XRCC1 基因参与 DNA 单链断裂和碱基损伤修复, 其多态性与铂类药物抵抗有关 XRCC1 基因上 Arg339Gln 的 SNP 与化疗效果明显相关 :Arg/Arg 基因型患者接受铂类治疗后, 疗效显著高于含有 Gln 基因型的患者, 更具生存期优势 XRCC1 多态性可用于铂类药物疗效评估

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