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1 百日咳再现与百日咳疫苗 Pertussis Resurgence and Pertussis Vaccine 许锐恒广东省疾病预防控制中心

2 内容 1. 百日咳再现 2. 百日咳疫苗 3. 再现的应对 2

3 1. 百日咳再现 3

4 百日咳 百日咳是一古老疾病但仍是全世界婴儿死亡的一个重要原因 尽管百日咳的疫苗覆盖率高但近几年已在全球范围卷土重来并再次成为严重公共卫生问题 Pertussis New preventive strategies for an old disease,paediatric Respiratory Reviews, In press, corrected proof, Available online 19 May

5 百日咳再现 自 20 世纪 30 年代百日咳疫苗应用以来百日咳发病率和死亡率大幅下降 但近些年又呈增高趋势成为全世界最常见的 10 大感染致死性疾病之一 尽管有效疫苗覆盖率高 百日咳研究现状, 当代医学,2018:24(6) 百日咳在任何国家仍没得到控制 而且在覆盖率很高的几个工业化国家出现了惊人的再现 Will we have new pertussis vaccines, Vaccine 36 (2018) 5

6 中国 2011 ~2017 年百日咳报告病例的月分布 中国 2011~2017 年百日咳报告发病率和病死率 报告病例数前 5 山东 新疆 广东 陕西 重庆 占全国 % 8 月达到高峰 中国 2011~2017 年百日咳流行病学特征分析, 中国疫苗和免疫, 2018 年 6 月第 24 卷第 3 期 6

7 美国百日咳报告病例数,1920~2014 千 千 Plotkin s Vaccines,Seventh-Edition,2018 7

8 百日咳 百日咳传染性强, 人群普遍易感 自然感染和接种 DTaP 不能产生终生免疫, 人可多次感染 DTaP 的主要作用是降低婴幼儿出现百日咳重症病例和致死的风险不能 ( 不足以 ) 有效地预防感染和阻断传播 免疫持久性约 5 年 消灭百日咳比消灭麻疹 腮腺炎 风疹 脊灰 白喉和 Hib 等疾病难典型的百日咳传染性高, 感染者传染性维持数周 Vaccine, 中国 2011~2017 年百日咳流行病学特征分析, 中国疫苗和免疫, 2018 年 6 月第 24 卷第 3 期 8

9 百日咳 尽管抗百日咳毒素 ( PT) 和抗丝状血凝素 ( FHA) 的 IgG 抗体容易通过胎盘, 半衰期约 6 周 但中国无 7 岁以上人群使用的 DTaP 母体内抗体水平较低 婴儿基本无法获得母传的保护性抗体难以预防 2 月龄的儿童百日咳发病 中国 2011~2017 年百日咳流行病学特征分析, 中国疫苗和免疫, 2018 年 6 月第 24 卷第 3 期 9

10 百日咳疫苗 2017 年 11 月 3 日, 食品药品监管总局报告在药品抽样检验中检出两家公司的两个批次百白破疫苗效价指标不符合标准规定, 可能影响免疫保护效果但是对人体安全性没有影响 百日咳近些年存在病例增多趋势, 并可能持续数年这一疫情变化易与疫苗效价不足事件联系起来成为质疑或否定疫苗接种有效性的证据持久的影响公众对疫苗接种的积极性 加强百日咳研究和防, 维护公众疫苗接种信心, 关注效价指标不合格疫苗事件及其长期影响, 中国当代儿科杂志, 2008, 第 20 卷第 1 期 10

11 一个更为复杂的因果关系 Li 下班后心情不好 Li 的车无 ABS Li 在酒吧喝了几杯 Li 开车 / 快 Li 撞了 Yan 的车 Yan 怀孕 Yan 的车无气囊 Yan 腹部受伤 流产 Li 在路面结冰转弯处打滑 Yan 没有系安全带 11

12 共享单车伤人事件 广州先烈路 两小孩 嬉笑打闹 撞倒停在路中间 的一辆共享单车 F 孕妇 躲避不及 脚背被车柄刺穿 F 孕妇认为 小孩有问题 共享单车乱停放 管理公司有责 还质疑肇事摩拜单车车身过重 12

13 百日咳疫情的变化决不能简单地归咎于疫苗效价不足 导致国内百日咳病例增多, 甚至可能出现一段时间内持续增长的主要因素 百日咳再现的全球大环境 ( 患者或致病菌株传入?) 既往低估了国内百日咳流行状况 ( 漏报? 检测?) 检测方法的推广 ( 没开展或取消相关检测逐渐恢复 新技术灵敏 ) 对百日咳认识的变化 ( 诊断建议改变 医生警惕 送检 ) 年长儿和成人百日咳的发现 ( 监测, 重要传染源 ) 流行菌株抗原性的变异 ( 不同于疫苗株 毒性 耐药性 ) 百日咳疫苗免疫保护时间有限, 过高估计疫苗效果 ( 加强接种 ) 疫苗效价不足固然与接种后患百日咳和群体百日咳病例增多相关但综合国内外百日咳疫情变化的情况来看, 其影响有限 加强百日咳研究和防控, 维护公众疫苗接种信心, 关注效价指标不合格疫苗事件及其长期影响, 中国当代儿科杂志, 2018, 第 20 卷第 1 期 13

14 2. 百日咳疫苗 14

15 百日咳疫苗 1906 年, 百日咳杆菌分离与培养 1914 年, 全细胞百日咳疫苗 (wp) 在美国获许可 1948 年, 与白喉及破伤风类毒素联用广泛用于儿童的常规接种 1980s/1990s, 随百日咳杆菌成分及其生物学作用的了解加深导致 ap 研制, 主要应对 wp 的局部和全身不良反应 1996 年, 较少反应的 ap 获许可, 推荐婴儿常规使用现是美国唯一获许可的百日咳疫苗 Plotkin s Vaccines,Seventh-Edition,

16 20 世纪 年代 百日咳疫苗 - 应用以百日咳灭活全菌体与白喉类毒素 破伤风类毒素联合制备成的 DTwP 后, 显著地减少了这种疾病的发生 - 由于接种 wp 而发生过百日咳相关的少数严重不良反应甚至致死 DTwP 接种率曾一度显著下降研发免疫原性更强, 更安全的无细胞百日咳疫苗 ( ap) 应运而生 20 世纪 80 年代 日本首先采用蔗糖密度梯度离心工艺研制了共纯化 ap 随后欧美国家使用柱层析工艺分离纯化生产组分 ap 新型百日咳疫苗研究进展, 微生物学免疫学进展,2018 年第 5 期 16

17 全球百日咳病例报告数和 DPT3 针覆盖率,1980~2016 病例数 覆盖率 17

18 DPT3 针覆盖率和国家数,2000~2016 国家数 覆盖率 覆盖率 90% 国家覆盖率 <90% 国家 DPT3 针覆盖率 August

19 百日咳疫苗 研究结果均表明 自然感染和全细胞百日咳疫苗 (wp) (3000 种以上的抗原成分 ) 主要诱导 Thl 与 Thl7 介导的免疫反应 无细胞百日咳疫苗 (ap) ( 一般由 1~5 种百日咳杆抗原成分 ) 主要诱导 Th2 和 Thl7 介导的免疫反应这种免疫反应的差异可能是 wp 疫苗转变为 ap 疫苗后百日咳再现的重要原因之一 百日咳自然感染和疫苗诱导的免疫反应研究进展, 中华实用儿科临床杂志 2017 年 10 期 19

20 百日咳疫苗 目前国内可用的无细胞百日咳疫苗有 2 类 1. 国内厂家通过共纯化工艺生产含 PT 和 FHA 2 种百日咳抗原的无细胞百日咳疫苗与白喉 破伤风类毒素联合制成 DTaP 2. 葛兰素史克及巴斯德公司通过分离纯化工艺生产的含 2 种以上百日咳抗原的无细胞百日咳疫苗 (PT FHA 和 PRN 等 ) 与白喉 破伤风或其他成分制成 DTaP 或以 DTaP 为基础的联合疫苗 百日咳疫苗免疫接种策略及相关研究进展, 中华预防医学杂志 2013 年 1 期 20

21 无细胞百日咳疫苗分离纯化的 2 种方法 共纯化法同时纯化疫苗中的 PT 和 FHA 等有效成分目前我国生产的 DTaP 就是采用此种方法 中国药典 要求共纯化的 DTaP 含有 PT 和 FHA 两种成分不低于总蛋白质含量的 85% 组分纯化法 将具有免疫原性的成分分别纯化 再按照适宜的比例将纯化后的组分合并 技术 成本 纯度 保护 百日咳流行现状及疫苗研究进展, 职业与健康, 2018:34(7) 21

22 百日咳鲍特菌 ( 百日咳杆菌 ) 的毒力因子 Virulence factors in Bordetella pertussis 百日咳毒素 (PT) 丝状血凝素 (FHA) 百日咳粘着素 (PRN) 菌毛 (FIM 2/3 型 ) 腺苷酸环化酶毒素 (ACT) 气管细胞毒素 (TCT) 躲避宿主免疫 破坏上皮细胞促进粘附上皮细胞促进粘附上皮细胞促进粘附上皮细胞 躲避宿主免疫 破坏上皮细胞 躲避宿主免疫 破坏上皮细胞 WHO, Pertussis Vaccin, Position paper (August 2015) 经菌毛粘附在纤毛细胞上 杆菌经飞沫达上呼吸道 抑制中性粒细胞吞噬 阻止淋巴细胞迁移到感染部位 导致纤毛细胞停滞 坏死和挤压 Fig. 1. Pertussis pathogenesis. B. pertussis is transmitted person to person through aerosolised droplets and reaches the upper respiratory tract (A), where it attaches to the ciliated cells through the fimbriae (FIM), the filamentous hemagglutinin (FHA), the pertussis toxin (PT), the lipooligosaccharide (LOS) and the pertactin (PRN). From here, it inhibits neutrophil phagocytosis with the PT and the adenylate cyclase toxin (ACT), it blocks lymphocyte migration to the site of infection with the PT and it causes ciliostasis, necrosis and extrusion of the ciliated cells through the tracheal cytotoxin (TCT) and the dermonecrotic toxin (DNT). Pertussis New preventive strategies for an old disease,paediatric Respiratory Reviews, In press, corrected proof, Available online 19 May

23 百日咳疫苗 DTaP 含百日咳成分的疫苗 小儿用 无细胞百日咳疫苗的组分 Tdap 6 周 ~ 6 岁 ( 至 7 岁 ) 的儿童 青少年和成人 DTaP 产品百日咳毒素丝状血凝素百日咳粘着素菌毛 gsk (6 周 ~ 7 岁 ) 10 岁 (gsk) 10 ~ 64 岁 ( 巴斯德 ) Tdap 巴斯德 (6 周 ~ 7 岁 ) gsk ( 10 岁 ) 巴斯德 (10 ~ 64 岁 ) *mcg per dose 每剂 23

24 含 DTaP 的联合疫苗 Combination Vaccines Containing DTaP Pediarix Pentacel 生产商 gsk 巴斯德 上市 2002 年 2008 年 适用 6 周 ~ 6 岁 6 周 ~ 4 岁 组成 DTaP DTaP IPV Hepatitis B IPV Hib

25 3. 再现的应对 25

26 预防百日咳再现 百日咳监测体系 流行周期? 再现? 原因? 调整免疫策略 弥补疫苗保护力的缺陷加强接种 孕妇接种 结茧 接种 研制新型疫苗 提供更全面 高效持久的保护, 减少接种次数 低内毒素含量的 wp 外膜囊泡 新配方 含有新佐剂或附加抗原的 ap 减毒活疫苗 百日咳疫苗保护效果及持久性的研究进展, 中国疫苗和免疫, 2017(02) Will we have new pertussis vaccines, Vaccine 36 (2018) 26

27 美国 CDC 推荐接种百日咳疫苗人群 幼儿青春期前孕妇成人 未接种过 2 4 和 6 月 15 ~ 18 月 4 ~ 6 岁 11 ~ 12 岁 怀孕第 27 ~ 36 周 随时

28 孕妇接种百日咳疫苗 新证据, 怀孕期间接种 防止婴儿早期死亡 Pertussis Vaccin, Position paper (August 2015) 可能是预防婴儿百日咳 ( 因太小不能接种 ) 最具成本效益的额外战略 看来比 结茧 ( 幼婴密切接触者接种 ) 更有效 更可取

29 谢谢 Thanks 请指正! 29

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