Workshop group 1

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1 壹 疫 苗 案 例 案 例 一 個 在 六 年 前 接 種 德 國 麻 疹 疫 苗 的 24 歲 孕 婦, 在 他 第 一 次 妊 振 時 被 鑑 定 出 對 德 國 麻 疹 失 去 免 疫 力, 所 以 在 產 後 五 天 接 受 疫 苗 接 種 在 接 種 後 未 測 量 德 國 麻 疹 校 價 在 孕 婦 第 二 次 妊 振 四 週 時 有 皮 疹 的 症 狀 當 時 他 在 溶 血 抑 制 試 驗 有 IgG 抗 體 512 倍 校 價, 但 是 無 IgM 抗 體 存 在 並 無 得 到 第 二 血 清 型 的 德 國 麻 疹 女 嬰 再 37 週 時 生 產, 出 生 體 重 2.3Kg, 頭 的 圓 周 長 31.5cm(10%), 直 線 長 度 47.5cm(50%) 嬰 兒 的 德 國 麻 疹 IgM 抗 體 校 價 為 positive, 母 親 在 產 後 的 IgG 溶 血 抑 制 試 驗 校 價 為 1054 嬰 兒 並 無 感 染 弓 蟲 病 在 嬰 兒 11 個 月 大 時 還 有 德 國 麻 疹 的 IgG 跟 IgM 抗 體 在 嬰 兒 七 個 月 大 時 有 中 等 的 雙 邊 聽 力 喪 失, 九 個 月 大 時 右 眼 有 白 內 障 的 症 狀 回 聲 心 電 圖 顯 示 出 肺 主 動 脈 流 速 有 輕 微 的 加 快, 並 無 瓣 膜 或 分 支 血 管 狹 窄 21 週 大 時 實 驗 顯 示 有 輕 微 的 發 育 遲 緩, 中 度 到 嚴 重 的 雙 邊 聽 神 經 聽 力 喪 失, 以 及 右 眼 失 去 視 力 問 題 : 1. 當 德 國 麻 疹 IgG 抗 體 校 價 512 時 代 表 什 麼? 2. 當 這 位 母 親 第 二 次 妊 振 時, 感 染 德 國 麻 疹 第 二 血 清 型 對 母 親 的 意 義? 3. 嬰 兒 IgM 以 及 IgM 校 價 代 表 的 意 義? 4. 當 嬰 兒 感 染 先 天 性 德 國 麻 疹 時 會 有 哪 些 症 狀 表 現? 1

2 接 種 新 流 感 疫 苗 女 學 生 癱 瘓 台 中 市 一 名 17 歲 高 二 馮 姓 女 學 生,24 日 打 完 新 流 感 疫 苗 後, 出 現 嘔 吐 暈 針 症 狀, 不 料 送 醫 後 狀 況 沒 改 善, 打 針 的 左 半 邊 身 體 開 始 無 力 失 去 知 覺, 呈 現 半 癱 狀 態, 幾 天 過 去, 情 況 也 沒 有 好 轉 呈 現 半 癱 狀 態 的 馮 姓 女 學 生, 用 力 將 她 的 手 放 到 桌 上, 竟 一 點 感 覺 都 沒 有 完 全 不 會 痛, 使 勁 想 要 動 動 手 指, 最 多 就 小 拇 指 可 以 稍 微 往 上 翹, 左 手 根 本 抬 不 起 來 馮 姓 女 同 學 24 日 在 學 校 接 種 完 新 流 感 疫 苗 後,10 多 分 鐘 後 開 始 嘔 吐 暈 針, 被 送 進 醫 院 後, 狀 況 不 僅 沒 好 轉, 打 針 的 左 側 身 體 已 經 四 天 沒 知 覺 原 本 健 康 的 孩 子, 打 完 針 後 竟 左 半 邊 癱 瘓, 焦 急 的 母 親 認 為 和 新 流 感 疫 苗 脫 不 了 關 係 ; 但 醫 生 替 女 同 學 做 了 各 種 全 身 檢 查, 都 沒 有 異 常, 疾 管 局 也 說, 就 算 會 有 神 經 反 應 也 不 會 那 麼 快, 強 調 和 疫 苗 無 關, 表 示 應 該 是 心 理 因 素 現 在 女 學 生 靠 家 人 每 天 復 健, 盼 身 體 能 早 日 恢 復 健 康 打 流 感 疫 苗 女 手 腳 狂 抖 誘 發 肌 躍 症 還 嘔 吐 起 紅 疹 高 雄 一 名 20 歲 實 習 護 士, 上 月 施 打 流 感 疫 苗 後, 陸 續 出 現 噁 心 嘔 吐 起 紅 疹 和 手 腳 不 自 主 抖 動 併 發 症, 前 天 經 診 斷 為 疫 苗 注 射 後 免 疫 誘 發 的 肌 躍 症 疾 管 局 昨 說, 已 獲 通 報, 初 步 排 除 與 注 射 流 感 疫 苗 有 關, 仍 待 審 查 結 論 才 能 定 案 這 名 陳 姓 女 護 專 生, 上 月 16 日 接 種 流 感 疫 苗, 本 月 6 日 手 腳 開 始 抖 動, 雙 腳 一 度 嚴 重 抖 動 到 幾 坐 不 住 陳 父 指 嚴 重 時, 腳 1 分 鐘 就 躍 動 5 次, 根 本 沒 辦 法 睡 覺 陳 女 經 藥 物 控 制, 只 剩 下 肢 偶 會 抖 動 不 少 人 打 了 流 感 疫 苗 之 後, 產 生 中 樞 神 經 或 周 圍 神 經 病 變 的 案 例 重 金 屬 汞 最 常 影 響 的 就 是 神 經 系 統, 肌 躍 動 是 因 運 動 神 經 遭 外 力 或 病 毒 感 染 出 現 病 變, 四 肢 肌 肉 不 自 主 抽 搐 挑 動 美 國 研 究 已 指 不 能 排 除 多 發 性 神 經 炎 疾 病 與 施 打 疫 苗 有 關 2

3 下 表 是 兩 家 疫 苗 的 成 份 : 國 光 諾 華 成 分 Thimerosal (0.05mg/0.5ml) 福 馬 林 (0.05μL/0.5Ml) Polysorbate 80 (0.05μL/0.5mL) Forcetria: Squalene (9.75mg/0.5ml) Polysorbate 80(1.175mg/0.5ml) Sorbitan trioleate(1.175mg/0.5ml) Celtura : Squalene(4.875mg/0.25ml) Polysorbate 80(0.588mg/0.25ml) Sorbitan trioleate(0.588mg/0.25ml) 其 中 國 光 疫 苗 內 含 有 Thiomersal 是 一 種 汞 的 衍 生 物 或 稱 為 乙 基 汞, 長 久 以 來, 都 被 用 做 疫 苗 最 終 產 品 的 保 存 劑, 主 要 目 的 是 為 了 預 防 微 生 物 在 疫 苗 貯 藏 和 使 用 過 程 中 生 長, 和 造 成 人 體 傷 害 的 甲 基 汞 不 同, 不 會 在 人 體 累 積 而 且 可 被 代 謝, 但 是 身 體 會 一 下 子 跑 進 很 多 汞, 少 數 比 較 敏 感 的 人 或 是 比 較 不 會 排 重 金 屬 毒 素 的 人, 神 經 系 統 就 會 受 損, 可 能 是 造 成 半 身 不 遂, 顫 抖, 免 疫 系 統 異 常, 情 緒 異 常 的 主 要 原 因, 因 為 汞 有 神 經 毒 性 歐 美 的 疫 苗 已 經 漸 漸 不 含 汞 了, 例 如, 諾 華 新 流 感 疫 苗 已 經 改 用 角 鯊 烯 (Squalene) 代 替 汞 3

4 乙 基 汞 的 爭 議 硫 柳 汞 (thimerosal) 分 子 式 為 C9H9O2HgNaS, 其 為 一 含 乙 基 汞 的 化 合 物, 並 非 人 們 想 像 當 中 的 水 銀, 主 要 作 為 微 生 物 抑 制 劑, 也 就 是 防 腐 劑 醫 學 界 早 已 證 實, 水 銀 進 入 人 體 後 會 引 起 神 經 中 毒, 對 腦 部 正 處 於 發 育 階 段 的 幼 童, 遺 害 尤 其 嚴 重 麻 州 東 北 大 學 的 德 斯 (RichardDeth) 在 2004 年 公 佈 的 一 項 研 究 報 告 稱, 硫 柳 汞 鉛 和 其 他 金 屬 對 去 氧 核 糖 核 酸 (DNA) 的 破 壞, 可 能 損 害 神 經 細 胞 發 出 信 號 的 能 力 所 以 美 國 環 境 保 護 局 (EPA) 和 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 為 此 分 別 制 定 從 出 生 到 14 周 齡 之 間 ( 大 多 數 嬰 兒 疫 苗 在 此 時 期 內 接 種 ), 汞 的 接 觸 安 全 限 度 為 34 微 克 ( 按 EPA 標 準 ) 和 159 微 克 ( 按 WHO 標 準 ) 研 究 人 員 在 一 九 九 九 年 發 現, 幼 兒 每 次 接 受 含 硫 柳 汞 (thimerosal, 含 49.6% 水 銀 ) 的 疫 苗 注 射, 累 積 注 射 入 體 內 的 硫 柳 汞 可 多 達 62.5 毫 克, 比 美 國 環 境 保 護 局 的 安 全 標 準 高 出 一 百 倍 英 國 過 敏 反 應 與 傳 染 病 研 究 所 (NIAID) 要 求 羅 賈 斯 特 大 學 醫 學 中 心 的 研 究 者 們 對 此 進 行 調 查, 羅 賈 斯 特 調 查 小 組 對 61 名 兒 童 的 尿 液 血 液 和 糞 便 進 行 檢 測, 其 中 40 名 兒 童 接 受 含 汞 疫 苗 的 接 種, 另 外 21 名 接 受 無 汞 疫 苗 的 接 種 研 究 中 的 所 有 兒 童 都 接 種 過 白 喉 - 破 傷 風 - 百 日 咳 疫 苗 和 乙 肝 疫 苗, 其 中 一 些 還 接 種 了 b 型 流 感 嗜 血 桿 菌 疫 苗 研 究 中 的 絕 大 多 數 兒 童 血 汞 水 準 在 1ng/mg~2ng/mg, 發 現 其 中 一 個 孩 子 的 血 汞 水 準 最 高, 為 4.11 ng/mk, 所 以 部 份 兒 童 代 謝 比 較 緩 慢 的, 可 能 引 發 過 敏 反 應 也 有 可 能 產 生 自 閉 症 4

5 貳 疫 苗 總 論 疫 苗 的 發 展 目 前 已 知 最 早 使 用 的 疫 苗 接 種 可 溯 源 至 種 痘 技 術 (variolation), 這 項 技 術 起 源 自 公 元 前 200 年 的 中 國 文 明 清 代 醫 書 認 為,11 世 紀 起, 十 一 世 紀 中 國 ( 約 北 宋 時 期 ) 及 阿 拉 伯 的 醫 生 就 知 道 將 患 有 天 花 之 病 患 身 上 的 痂 取 下 磨 成 粉 末, 吹 到 健 康 人 鼻 腔 以 預 防 天 花 而 另 一 本 醫 書 則 記 載, 更 早 於 唐 代 即 有 江 南 趙 氏 始 傳 鼻 苗 種 痘 之 法, 且 種 痘 者 八 九 千 人, 其 莫 救 者, 二 三 十 耳 顯 示 該 技 術 對 天 花 的 預 防 頗 有 成 效 牛 痘 疫 苗 消 滅 天 花 1796 年 世 界 上 第 1 支 疫 苗 是 金 納 (Edward Jenner) 博 士 發 明 近 兩 個 世 紀 前, 一 位 擠 牛 乳 的 少 女, 催 生 出 第 一 支 預 防 天 花 的 牛 痘 疫 苗, 也 使 得 天 花 成 為 人 類 歷 史 上 第 一 個 用 疫 苗 消 滅 的 傳 染 病 這 個 歷 史 的 偶 然, 其 實 早 在 英 國 的 格 洛 斯 特 郡 就 盛 行 一 個 說 法 : 擠 牛 乳 和 牧 牛 人 一 旦 感 染 了 牛 痘, 他 們 就 會 對 天 花 產 生 免 疫 性 當 時, 愛 德 華. 金 納 他 針 對 這 樣 說 法 進 行 調 查, 發 現 的 確 有 許 多 曾 感 染 過 牛 痘 的 擠 牛 乳 少 女, 並 未 感 染 天 花 牛 痘 是 牛 的 一 種 疾 病, 它 的 膿 胞 和 人 類 的 天 花 不 一 樣, 只 出 現 在 牛 隻 的 乳 頭 上, 但 當 人 類 手 上 的 傷 口 感 染 到 此 病 毒 時, 所 出 現 的 牛 痘 膿 胞, 非 常 類 似 人 類 天 花 上 所 看 到 的 膿 胞, 但 症 狀 比 天 花 溫 和, 幾 天 內 即 可 完 全 復 原 之 後, 金 納 持 續 觀 察 才 確 定, 擠 牛 乳 的 少 女 的 確 對 天 花 有 免 疫 力 於 是 在 1796 年, 他 從 一 位 因 手 指 受 傷 後 去 擠 牛 乳, 而 感 染 牛 痘 的 少 女 的 手 指 上, 取 得 牛 痘 膿 胞 的 部 分 膿 液, 以 乾 淨 的 刺 胳 針, 塗 抹 到 一 位 名 叫 詹 姆 斯. 菲 立 浦 八 歲 男 孩 左 胳 臂 上, 他 用 小 刀 在 男 孩 手 臂 上 畫 了 兩 個 傷 口, 讓 濃 汁 進 入 體 內 幾 天 後, 菲 立 浦 出 現 輕 微 發 燒 症 狀, 但 很 快 就 恢 復 了, 就 和 擠 牛 乳 的 少 女 在 感 染 牛 痘 後 的 情 形 一 般 5

6 約 二 個 月 後, 金 納 取 得 一 些 天 花 的 膿 汁, 並 依 一 般 標 準 的 痘 毒 接 種 程 序, 將 其 接 種 到 菲 立 浦 身 上, 結 果 就 如 金 鈉 所 預 期, 此 男 孩 沒 有 顯 現 出 任 何 天 花 症 狀 一 開 始, 金 納 是 採 用 人 對 人, 從 手 臂 到 手 臂 的 一 個 個 轉 接, 但 這 樣 接 種 方 式 存 在 劑 量 不 穩 定 的 因 素 ; 經 過 不 斷 改 進, 以 牛 痘 病 毒 作 預 防 接 種 的 方 式 逐 漸 被 廣 泛 採 用 兩 個 世 紀 後, 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 宣 告, 天 花 終 於 消 失 了, 成 為 第 一 個 因 疫 苗 預 防 接 種 而 消 失 的 疾 病 為 何 牛 痘 (Cowpox) 疫 苗 可 以 預 防 天 花 病 毒 (smallpox)? 主 要 是 因 為 天 花 和 牛 痘 病 毒 恰 巧 為 近 親, 具 有 相 同 抗 原, 而 牛 痘 的 致 病 程 度 不 如 天 花, 但 卻 可 以 讓 人 體 產 生 對 抗 天 花 的 抗 體, 因 此 以 牛 痘 疫 苗 來 對 抗 天 花 6

7 疫 苗 之 定 義 The term "vaccine" derives from Edward Jenner's 1796 use of cowpox (Latin variolæ vaccinæ, adapted from the Latin vaccīn-us, from vacca( 牛 ) cow), which, when administered to humans, provided them protection against smallpox. A vaccine is a biological preparation which is used to establish or improve immunity to a particular disease. A vaccine typically contains a small amount of an agent that resembles a microorganism. The agent stimulates the body's immune system to recognize the agent as foreign, destroy it, and "remember" it, so that the immune system can more easily recognize and destroy any of these microorganisms that it later encounters. Prophylactic Therapeutic To prevent or improve the effects of a future infection by any natural or "wild" pathogen Vaccines against cancer are also being investigated, Ex: cancer vaccine 7

8 現 代 疫 苗 的 技 術 年 巴 斯 德 (Louis Pasteur) 減 毒 疫 苗 的 原 理 十 九 世 紀 的 巴 斯 德 在 一 次 的 實 驗 中 以 上 次 實 驗 剩 下 的 雞 瘟 病 菌 注 射 雞 隻, 這 些 雞 隻 生 病 後 不 久 即 康 復 這 個 現 象 並 不 稀 奇, 健 康 的 生 物 體 本 來 就 有 可 能 戰 勝 病 原 體, 所 以 巴 斯 德 對 此 並 不 特 別 在 意 幾 週 後, 巴 斯 德 度 假 回 來 重 新 做 實 驗, 但 是 由 於 實 驗 的 雞 隻 不 敷 使 用, 他 只 好 把 上 次 病 後 康 復 的 雞 隻 和 未 接 種 病 菌 的 雞, 一 起 施 打 一 種 毒 性 非 常 大 的 雞 瘟 病 菌 意 想 不 到 的 是, 病 後 康 復 的 雞 非 但 沒 有 死 亡 也 未 染 病, 而 實 驗 前 未 接 種 病 菌 的 雞 隻 全 都 死 了 巴 斯 德 恍 然 大 悟, 認 為 第 一 次 注 射 的 病 菌 是 之 前 實 驗 所 剩 餘 的, 放 置 一 段 時 間 後 致 病 性 減 弱 了, 因 此 能 使 雞 隻 染 病 但 不 至 病 死, 且 產 生 了 免 疫 力 此 後 的 科 學 家 利 用 巴 斯 德 的 方 法, 製 成 了 許 多 有 效 的 疫 苗, 如 預 防 小 兒 麻 痺 的 沙 克 沙 賓 疫 苗 這 項 發 現 使 巴 斯 德 得 以 改 良 接 種 技 術, 隨 後 於 1881 年 5 月 5 日 成 功 研 發 綿 羊 的 霍 亂 疫 苗, 並 於 1885 年 6 月 6 日 讓 一 位 兒 童 接 受 狂 犬 病 的 疫 苗 注 射 倘 若 不 以 疫 苗 的 初 始 定 義 來 看, 這 便 是 人 類 史 上 第 一 劑 注 射 疫 苗 去 活 性 疫 苗 活 性 減 毒 疫 苗 疫 苗 常 見 的 有 四 種 : 1. Whole viurs vaccines: 疫 苗 中 含 不 活 化 之 全 病 毒 2. Split virus vaccines: 疫 苗 中 含 有 經 過 ether 或 detergent 處 理 過 之 裂 解 病 毒 3. Subunit vaccines: 疫 苗 中 含 有 經 過 純 化 的 表 面 抗 原, 病 毒 其 他 成 分 已 經 去 除 4. Live attenuated vaccine: 疫 苗 含 有 經 過 減 毒 後, 只 留 下 毒 性 部 分 較 弱 的 病 毒 8

9 傳 統 疫 苗 活 性 減 毒 疫 苗 利 用 培 養 技 術 製 造 出 的 活 體 微 生 物, 在 製 程 中 利 用 添 加 化 學 藥 劑 改 變 遺 傳 物 質 或 是 施 以 物 理 變 化, 以 得 到 減 低 或 去 除 毒 性 的 品 種 由 於 免 疫 反 應 主 要 偵 測 的 是 病 菌 本 身 外 部 的 構 造, 因 此 減 去 毒 性 物 質 或 微 生 物 代 謝 產 物 仍 可 有 效 產 生 施 打 疫 苗 者 的 免 疫 力 例 如 : 黃 熱 病 痳 疹 腮 腺 炎 疫 苗 去 活 性 疫 苗 透 過 熱 或 化 學 藥 劑 將 致 病 微 生 物 結 構 破 壞 或 將 其 殺 死, 但 因 部 分 結 構 仍 完 整, 可 誘 起 免 疫 反 應 達 到 疫 苗 接 種 之 目 的, 如 流 感 霍 亂 腺 鼠 疫 甲 型 肝 炎, 但 由 於 毒 性 較 低 時 效 短 無 法 引 起 完 整 的 反 應, 有 時 必 須 追 加 施 打 另 外, 肺 炎 鏈 球 菌 疫 苗 和 B 型 流 感 嗜 血 桿 菌 疫 苗 也 屬 於 死 菌 疫 苗, 利 用 細 菌 表 面 多 醣 結 構, 有 時 這 些 結 構 對 免 疫 系 統 的 辨 識 上 效 果 不 佳, 藉 由 將 這 層 結 構 連 結 上 許 多 特 殊 物 質, 例 如 特 殊 結 構 的 蛋 白 質 毒 素 或 醣 類, 可 以 增 進 免 疫 系 統 的 判 斷 力, 此 類 疫 苗 又 稱 為 Conjugate vaccine 類 毒 素 疫 苗 某 些 微 生 物 本 身 無 害, 但 其 產 生 釋 放 之 毒 素 是 疾 病 的 根 源, 部 分 科 學 家 將 此 類 毒 素 改 造 或 破 壞 以 達 到 免 疫 反 應 所 需 的 基 本 誘 發 功 能, 卻 不 傷 害 接 種 者, 例 如 破 傷 風 和 白 喉 疫 苗 9

10 新 一 代 疫 苗 DNA 疫 苗 ( 核 酸 疫 苗 ) 另 外, 目 前 正 在 研 發 的 DNA 疫 苗, 作 用 則 是 將 致 病 物 質 的 DNA 片 段, 以 遺 傳 基 因 工 程 技 術 處 理, 嵌 入 細 菌 內 的 質 體 基 因 (plasmid), 再 用 質 體 基 因 作 為 載 具, 做 成 疫 苗, 混 入 生 理 食 鹽 水, 用 針 筒 注 射 入 皮 下 活 體 重 組 DNA 疫 苗 (Live Recombinant vaccine) 特 別 強 調 以 遺 傳 工 程 方 法 對 細 菌 與 病 毒 ( 活 體 ) 進 行 改 造 而 作 為 疫 苗 利 用 非 致 病 性 微 生 物, 以 遺 傳 工 程 方 法 使 其 攜 帶 並 表 現 某 病 原 體 的 抗 原 決 定 基 因, 因 而 產 生 免 疫 抗 原 性 ( 需 要 有 減 毒 溫 和 的 病 原 作 為 載 體 ) 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 是 利 用 基 因 工 程 將 病 原 體 誘 發 免 疫 反 應 的 關 鍵 性 抗 原, 或 病 原 體 生 存 所 必 須 的 基 因 產 物 製 成 疫 苗 胜 肽 疫 苗 (Peptide vaccine) 是 由 胺 基 酸 組 合 而 成, 由 於 了 解 抗 原 之 引 發 免 疫 反 應 往 往 只 取 決 於 抗 原 蛋 白 中 之 抗 原 決 定 位 (epitope) 而 已, 因 此 合 成 胜 肽 是 疫 苗 研 發 的 新 趨 勢 口 蹄 疫 的 合 成 peptide 疫 苗 研 究 已 有 很 好 的 成 果 合 成 胜 肽 疫 苗 由 於 僅 含 有 抗 原 與 免 疫 保 護 力 有 關 的 部 分, 通 常 分 子 量 很 小 ( 大 都 是 少 於 30 個 胺 基 酸 的 胜 肽 ), 但 是 都 具 有 抗 原 決 定 位 (epitope) 現 代 次 單 元 疫 苗 定 義 : 是 將 病 原 體 內 最 易 產 生 抗 體 的 部 分 ( 如 蛋 白 質 ) 基 因 選 殖 出 來, 利 用 製 造 蛋 白 質 藥 物 的 方 法 加 以 生 產 作 為 疫 苗 傳 統 次 單 元 疫 苗 定 義 : 主 要 成 分, 即 其 免 疫 原 (immunogen) 或 抗 原 (antigen) 只 採 用 病 原 體 (pathogen) 的 某 一 特 定 成 分, 而 不 是 採 用 整 個 完 整 之 病 原 體, 即 為 次 單 位 疫 苗 換 言 之, 次 單 位 疫 苗 主 要 免 疫 原 的 組 成 僅 含 有 一 個 或 一 個 以 上 之 純 化 或 部 分 純 化 的 抗 原, 該 抗 原 並 非 完 整 的 病 原 體 事 實 上, 只 要 符 合 是 病 原 體 的 一 部 份 就 可 以 稱 為 次 單 元 疫 苗, 故 其 範 圍 可 說 是 非 常 的 廣 泛, 例 如 類 毒 素 疫 苗 就 也 是 次 單 元 疫 苗 的 一 種 10

11 疫 苗 免 疫 效 力 一 般 來 說 活 性 減 毒 所 製 成 的 疫 苗 時 效 較 久, 只 需 打 一 針 便 可 終 生 免 疫, 而 死 疫 苗 因 為 已 無 活 性, 因 此 所 引 發 的 免 疫 反 應 較 不 持 久, 有 時 需 要 注 射 兩 次 或 兩 次 以 上 的 疫 苗, 使 我 們 體 內 產 生 足 夠 的 記 憶 型 淋 巴 球 來 對 抗 下 一 次 的 感 染 ; 注 射 疫 苗 也 不 可 太 過 量 或 過 於 頻 繁, 以 免 使 我 們 的 免 疫 細 胞 產 生 耐 受 性 (tolerance) 而 最 近 發 明 的 一 些 新 疫 苗, 如 子 宮 頸 癌 疫 苗 肺 炎 鏈 球 菌 疫 苗 等, 則 是 滅 菌 後 抽 出 抗 原 成 分 而 製 的 疫 苗, 因 此 可 能 也 需 注 射 三 四 劑, 才 能 完 全 誘 發 其 免 疫 反 應 不 過 一 些 研 究 指 出, 不 少 滅 菌 型 疫 苗 如 : 破 傷 風, 因 其 細 菌 毒 素 夠 強, 誘 發 的 免 疫 反 應 亦 可 長 達 五 年 之 久 ; 另 外, 接 種 途 徑 也 會 影 響 免 疫 效 力, 以 感 染 性 疫 苗 而 論, 皮 下 肌 肉 注 射 效 果 最 好 不 過, 為 了 因 應 部 分 疾 病 病 毒 是 從 黏 膜 進 入, 近 來 不 少 疫 苗 也 開 始 研 發 以 鼻 噴 劑 的 方 式, 自 黏 膜 攝 取 11

12 疫 苗 免 疫 反 應 我 們 的 免 疫 系 統 在 初 次 遭 遇 病 菌 時, 會 引 起 免 疫 反 應 對 抗 病 菌, 但 是 效 率 並 不 太 好, 所 以 我 們 常 在 第 一 次 遇 到 病 菌 時 生 重 病 所 幸 免 疫 系 統 有 記 憶 的 能 力, 在 第 二 次 碰 到 相 同 病 菌 時, 在 很 短 的 時 間 內 就 以 很 強 的 免 疫 反 應 起 而 對 抗 因 此, 接 種 的 疫 苗 被 免 疫 系 統 視 為 第 一 次 碰 到 病 菌, 所 以 真 的 遇 到 病 菌 時, 免 疫 系 統 已 經 有 所 準 備 可 以 發 動 強 而 有 力 的 對 抗 了 這 也 是 為 什 麼 疫 苗 只 對 未 感 染 者 有 效 的 原 因 其 實 在 我 們 人 體 內, 也 擁 有 病 毒 防 禦 能 力, 除 天 生 的 如 皮 膚 唾 液 鼻 腔 黏 膜 等, 會 自 然 產 生 抵 抗 反 應, 幫 助 阻 擋 外 來 病 毒 的 入 侵 外, 也 能 經 由 學 習 過 程, 讓 白 血 球 細 胞 淋 巴 球 包 含 B 細 胞 與 T 細 胞, 針 對 特 殊 病 原 產 生 免 疫 反 應 ; 而 疫 苗 便 是 利 用 不 同 方 式, 幫 助 刺 激 此 種 主 動 免 疫 反 應 的 發 生 B 細 胞, 主 要 功 能 是 辨 認 出 病 原 的 表 面 抗 原 蛋 白, 進 而 釋 放 抗 體 (antibody) 以 中 和 阻 止 病 原 的 活 性, 而 T 細 胞 則 是 專 門 消 滅 活 病 原 入 侵 者, 在 病 原 消 滅 後, 部 份 B 細 胞 和 T 細 胞 會 成 為 記 憶 細 胞 (memory cells), 若 再 有 同 類 致 病 物 質 入 侵, 反 應 時 間 便 可 大 幅 縮 短 如 此 刺 激 B 細 胞 及 T 細 胞 的 主 動 免 疫 功 能, 免 疫 反 應 便 能 較 長 效, 但 保 護 時 間 長 短 則 視 疫 苗 種 類 而 定, 有 的 甚 至 可 達 一 輩 子 ; 研 判 可 能 與 抗 體 成 分, 及 其 所 誘 發 的 記 憶 及 免 疫 反 應 時 效 長 短 有 關 12

13 一 原 理 參 不 活 化 疫 苗 (Inactive Vaccine) 去 活 化 疫 苗 是 指 去 活 性 的 病 毒 細 菌 整 體 或 是 微 生 物 / 寄 生 蟲 的 部 分 抗 原 利 用 加 熱 或 化 學 方 法 將 整 個 致 病 體 殺 死, 使 其 不 能 在 人 體 內 繁 殖, 製 造 過 程 中 通 常 以 變 性 或 化 學 方 法 修 飾 抗 原 決 定 位 (epitopes) 去 除 微 生 物 的 活 性 一 般 在 生 產 不 活 化 疫 苗 時 選 擇 與 致 病 性 相 關 的 微 生 物 作 為 材 料, 較 能 引 起 好 的 免 疫 反 應 去 活 化 疫 苗 不 一 定 都 可 引 起 有 效 的 免 疫 力, 為 求 連 續 地 刺 激 免 疫 系 統 通 常 需 要 多 次 的 注 射 而 這 類 的 疫 苗 不 能 在 體 內 複 製, 只 能 夠 引 起 體 液 性 免 疫 (humoral immunity), 所 以 對 於 細 胞 內 的 感 染 經 常 是 束 手 無 策 的 常 用 的 去 活 化 方 式 有 化 學 或 物 理 的 方 法, 而 方 法 的 選 擇 則 取 決 於 其 分 子 的 結 構 及 各 病 原 體 感 染 的 程 度, 例 如 : 酒 精 及 福 馬 林 能 溫 和 地 將 蛋 白 質 變 性, 因 而 常 被 廣 泛 的 使 用 就 失 去 活 性 的 疫 苗 而 言, 殘 餘 致 病 性 的 可 能 性 極 低 因 此 不 活 化 疫 苗 的 安 全 性 極 高, 但 所 能 引 起 免 疫 反 應 較 差, 常 需 配 合 佐 劑 使 用 佐 劑 能 讓 在 注 射 部 位 的 抗 原 慢 慢 釋 放 出 來 刺 激 免 疫 反 應 使 細 胞 活 化 這 使 得 不 活 化 疫 苗 的 成 本 提 高, 但 因 其 具 有 高 度 的 穩 定 性, 所 以 在 保 存 和 安 全 性 較 佔 優 勢 二 組 成 1. 全 細 胞 (whole cell) 病 毒 細 菌 2. 成 分 (fraction) 蛋 白 質 - 次 單 元 (subunit) 類 毒 素 (toxoid) 多 醣 體 - 單 純 (pure) 結 合 型 (conjugate) 13

14 三 比 較 性 質 活 性 滅 毒 疫 苗 不 活 化 疫 苗 接 種 路 徑 自 然 或 注 射 注 射 劑 量 或 花 費 低 高 接 種 劑 量 大 部 份 單 劑 多 劑 佐 劑 添 加 不 需 要 需 要 免 疫 力 持 續 長 期 短 期 毒 力 恢 復 極 少 無 熱 不 安 定 性 較 敏 感 較 不 敏 感 0 以 下 環 境 可 儲 存 在 0 以 下 會 影 響 效 價 四 常 見 疫 苗 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DPT) 白 喉 非 細 胞 性 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DTaP) 白 喉 破 傷 風 二 合 一 疫 苗 (DT) 小 兒 麻 痺 注 射 型 疫 苗 日 本 腦 炎 疫 苗 B 型 肝 炎 疫 苗 A 型 肝 炎 疫 苗 b 型 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 疫 苗 肺 炎 球 菌 疫 苗 流 行 性 感 冒 注 射 型 疫 苗 人 類 乳 突 病 毒 疫 苗 狂 犬 病 疫 苗 霍 亂 疫 苗 14

15 五 新 流 感 疫 苗 目 前 國 內 使 用 的 流 感 疫 苗 是 利 用 雞 胚 培 養 病 毒, 加 以 去 活 化 以 後 製 成 的 疫 苗 因 為 這 種 疫 苗 的 保 護 效 力 大 約 只 能 維 持 一 二 年, 而 且 流 感 病 毒 常 常 發 生 突 變, 所 以 每 年 都 必 須 接 種 一 劑 疫 苗 流 感 病 毒 的 外 表 有 血 球 凝 集 素 (hemagglutinin, H) 與 神 經 胺 酸 酵 素 (neuraminidase, N) 等 兩 種 抗 原, 這 兩 種 抗 原 可 以 引 發 人 類 的 免 疫 力, 也 是 病 毒 突 變 的 關 鍵 點 1. 傳 統 方 法 培 製 疫 苗 的 種 株 (master) 病 毒 注 入 雞 胚 中, 純 化 蛋 白 完 成 疫 苗, 最 後 通 過 無 菌 檢 驗 及 人 體 試 驗, 完 成 疫 苗 製 造 H1N1 之 流 感 種 株 如 大 陸 : 北 京 科 興 華 蘭 生 物 等 取 自 英 國 A 型 H1N1 流 感 毒 株 (NYMCX179A); 國 光 生 技 取 自 紐 約 NYMC 種 株 等 2. 細 胞 ( 基 因 ) 工 程 方 法 以 雞 胚 製 造 之 疫 苗 並 無 法 施 打 在 對 雞 蛋 過 敏 的 人 身 上 目 前, 採 用 細 胞 ( 基 因 ) 工 程 製 造 新 流 感 疫 苗, 即 可 避 開 過 敏 原 問 題 細 胞 ( 基 因 ) 工 程 製 造, 則 分 取 流 感 病 毒 株 HA 及 NA 基 因 及 另 一 流 感 病 毒 株 其 他 6 個 基 因 質 體, 植 入 細 胞 培 養 質 體 基 因 依 照 設 定 製 造 預 期 流 感 病 毒 株, 經 純 化 過 程 製 成 疫 苗 將 病 毒 顆 粒 固 定 後, 透 過 被 固 定 結 構 表 面 蛋 白 質 來 激 活 免 疫 力 產 生 抗 體, 讓 病 毒 無 法 繁 殖 目 前, 以 此 種 疫 苗 占 絕 大 多 數 細 胞 製 造 技 術 如 荷 蘭 Crucell 公 司 PER.C6 細 胞 ( 人 類 視 網 膜 細 胞 ) 培 養 及 美 國 百 特 公 司 Vero 細 胞 ( 非 洲 綠 猴 腎 細 胞 ) 培 養, 特 點 在 複 製 主 成 份 活 性 物 質 能 力 佳, 無 須 用 動 物 培 養, 具 高 產 量 特 質 且 可 縮 短 製 程 降 低 製 造 成 本 15

16 一 般 而 言, 流 感 疫 苗 的 保 護 效 力 大 約 在 60-90% 之 間, 免 疫 系 統 較 弱 者 的 效 果 稍 差 根 據 國 內 醫 護 人 員 注 射 流 感 疫 苗 的 調 查, 流 感 疫 苗 注 射 後 出 現 局 部 反 應 的 比 率 為 47%, 其 中 以 注 射 部 位 酸 痛 最 多 (42%), 出 現 紅 腫 比 率 為 18%, 發 燒 與 過 敏 則 不 超 過 1.5% 16

17 國 外 建 議 的 疫 苗 在 台 灣 是 否 有 效? 年 很 多 新 型 流 感 病 毒 都 出 現 於 中 國 大 陸, 而 台 灣 與 大 陸 的 往 來 頻 繁, 所 以 國 外 所 建 議 的 疫 苗 可 能 無 法 及 時 應 付 國 內 出 現 的 新 型 病 毒 最 近 有 研 究 提 到 流 感 突 變 大 多 出 現 在 亞 洲 這 類 的 熱 帶 地 區 以 近 年 所 謂 的 流 感 突 變 都 是 幾 個 胺 基 酸 改 變 所 導 致 的 小 突 變 前 者 被 稱 為 抗 原 移 變 (antigenic shift), 發 生 這 種 變 化 的 A 型 流 感 其 H 或 N 分 子 會 發 生 編 號 上 的 變 化 ; 後 者 則 被 稱 為 抗 原 飄 (antigenic drift) 國 外 的 研 究 顯 示, 疫 苗 對 於 這 種 輕 微 的 抗 原 變 異, 可 能 還 能 保 持 部 分 保 護 效 果, 尤 其 是 所 製 造 的 疫 苗 能 夠 產 生 高 效 價 抗 體 的 時 候 台 灣 曾 經 發 表 過 數 個 流 感 疫 苗 效 益 研 究 的 成 果, 都 顯 示 流 感 疫 苗 的 確 可 以 降 低 老 人 慢 性 疾 病 患 者 醫 護 人 員 的 流 感 發 生 率 (5,6) 可 見 對 台 灣 流 感 疫 苗 效 益 的 質 疑, 純 粹 是 理 論 上 的 引 申 與 想 像 但 實 際 驗 證 的 結 果, 卻 證 實 世 界 衛 生 組 織 所 推 薦 的 流 感 疫 苗, 在 台 灣 仍 是 有 效 的 疫 苗 副 作 用 的 顧 慮? 現 在 的 疫 苗 經 過 相 當 先 進 的 純 化 程 序, 副 作 用 已 經 大 幅 減 少 目 前 所 用 的 流 感 疫 苗 大 多 是 裂 解 病 毒 疫 苗 (split-virus vaccine), 其 製 造 是 用 化 學 藥 物 打 破 已 經 去 除 活 性 的 病 毒, 再 純 化 其 脂 肪 包 被 成 份, 其 上 面 含 有 病 毒 的 血 球 凝 集 素 與 神 經 胺 酸 酵 素 等 兩 種 最 重 要 的 抗 原 因 為 去 除 了 雜 質, 所 以 副 作 用 可 以 大 幅 減 少 目 前 使 用 的 流 感 疫 苗 中, 有 的 更 進 一 步 純 化 出 血 球 凝 集 素 與 神 經 胺 酸 酵 素, 被 稱 為 次 單 位 疫 苗 (subunit vaccine) 神 經 副 作 用? 文 獻 上 有 一 些 報 告 懷 疑 流 感 疫 苗 與 神 經 的 併 發 症 有 關, 尤 其 是 與 自 體 免 疫 有 關 的 Guillain-Barré 症 候 群 1976 年 美 國 疾 病 管 制 中 心 誤 判 豬 流 感 (swine influenza) 將 產 生 大 突 變 與 全 世 界 大 流 行, 所 以 做 出 許 多 疫 苗 後 來 研 究 發 現 這 種 豬 流 感 疫 苗 的 確 會 引 起 Guillain-Barré 症 候 群, 其 發 生 率 約 為 十 萬 分 之 一 但 17

18 是, 後 來 對 人 類 所 用 流 感 疫 苗 的 監 視 調 查, 大 多 並 沒 有 發 現 相 關 性, 只 有 部 分 研 究 覺 得 不 能 排 除 因 果 關 係 年 台 灣 出 現 幾 個 接 種 流 感 疫 苗 後 發 生 顏 面 神 經 麻 痺 的 申 訴 案 件, 根 據 2004 年 美 國 對 其 疫 苗 不 良 反 應 報 告 系 統 資 料 庫 的 分 析, 認 為 無 法 排 除 相 關 性, 但 需 要 進 一 步 大 規 模 對 照 研 究 證 實 (9) 2005 年 英 國 的 一 個 類 似 研 究, 則 認 為 在 接 種 流 感 疫 苗 三 個 月 內, 顏 面 神 經 麻 痺 的 發 生 率 並 沒 有 明 顯 上 升 趨 勢 (10) 可 見 流 感 疫 苗 與 顏 面 神 經 麻 痺 的 相 關 性 尚 未 被 釐 清, 衛 生 署 預 防 接 種 受 害 救 濟 委 員 會 認 為 其 關 連 性 缺 乏 明 確 事 證, 所 以 目 前 此 類 案 件 均 不 給 予 救 濟 孕 婦 能 不 能 接 種 流 感 疫 苗? 對 於 孕 婦 而 言, 一 般 的 活 性 減 毒 疫 苗 ( l i v e attenuated vaccine) 都 不 宜 接 種, 以 免 影 響 胎 兒, 但 流 感 疫 苗 這 類 不 活 性 疫 苗 (inactivated vaccine) 則 並 非 禁 忌 有 些 研 究 顯 示 孕 婦 罹 患 流 感 後, 併 發 症 發 生 率 較 高, 其 原 因 可 能 包 括 懷 孕 時 的 心 臟 負 擔 與 需 氧 量 比 較 高 肺 活 量 比 較 小 免 疫 功 能 較 差 等 因 素 所 以 在 流 感 流 行 期, 懷 孕 婦 女 可 以 接 種 流 感 疫 苗, 也 有 研 究 顯 示 流 感 疫 苗 對 孕 婦 並 沒 有 特 殊 副 作 用, 但 在 新 流 感 疫 苗 接 種 後, 陸 續 有 傳 出 流 產 或 死 胎, 但 未 有 明 確 證 據 和 接 種 疫 苗 有 關 18

19 原 理 肆 類 毒 素 一 些 經 變 性 或 經 化 學 修 飾 而 失 去 原 有 毒 性 而 仍 保 留 其 免 疫 原 性 的 毒 素 將 Toxin 進 行 chemical modification, 使 其 toxin moiety 轉 為 無 毒 性 簡 介 所 謂 之 類 毒 素 是 將 其 具 有 毒 性 之 細 菌 毒 素 (toxin), 通 常 為 外 毒 素 (exotoxin) 經 過 化 學 物 質, 如 福 馬 林 (formalin), 戊 二 醛 (glutaraldehyde) 或 物 理 方 法 使 之 失 去 毒 性, 而 保 留 其 免 疫 性, 即 為 類 毒 素 (toxoid) 例 如 D 型 巴 氏 桿 菌 毒 素 (Pasteurela multocida toxin,pmt) 或 皮 膚 壞 死 毒 素 (dermonecrotic toxin,dnt),pmt ( 或 DNT ) 均 為 D 型 巴 氏 桿 菌 在 引 起 豬 隻 萎 縮 性 鼻 炎 之 致 病 機 轉 (pathogenesis) 中 扮 演 極 重 要 的 角 色, 因 為 它 能 破 壞 豬 鼻 甲 介 骨 細 胞 而 引 起 鼻 甲 介 骨 之 萎 縮, 引 起 豬 萎 縮 性 鼻 炎 (atrophic rhinitis,ar), 因 此, 將 此 PMT 或 DNT 以 化 學 方 式 ( 如 福 馬 林, 戊 二 醛 ), 或 用 酵 素 切 割 成 片 段 達 到 減 毒 的 目 的 而 製 成 類 毒 素, 該 類 毒 素 即 為 次 單 位 疫 苗 之 一 種 許 多 細 菌 產 生 毒 素 成 為 感 染 時 致 病 機 轉 (pathogenesis) 之 關 鍵, 因 此 能 夠 產 生 中 和 (neutralizing) 這 些 細 菌 毒 素, 即 可 達 到 預 防 或 改 善 症 狀 的 效 果 19

20 某 些 情 況 可 自 細 菌 培 養 液 中 可 純 化 其 毒 素, 例 如 百 日 咳 桿 菌 (Bordetella pertussis), 破 傷 風 桿 菌 (Clostridium tetani) 及 白 喉 桿 菌 (Corynebacterium diphtheriae) 均 可 自 該 細 菌 的 培 養 液 中 抽 取 並 純 化 之, 以 上 之 毒 素 去 毒 性 的 方 法 均 可 用 福 馬 林 或 戊 二 醇 處 理 後 使 之 不 具 毒 性, 而 成 為 類 毒 素 白 喉 疫 苗 以 及 百 日 咳 與 破 傷 風 二 合 一 疫 苗 均 以 類 毒 素 為 疫 苗 之 抗 原 成 分 另 者,PMT 亦 可 利 用 基 因 重 組 方 法 將 具 有 毒 性 之 基 因 刪 除, 擇 取 無 毒 性 但 具 有 免 疫 性 的 基 因 部 分, 以 分 子 選 殖 (cloning) 之 方 法 加 以 篩 選 並 以 E. coli 表 現 系 統 大 量 表 現 重 組 蛋 白 若 該 重 組 蛋 白 具 有 強 的 免 疫 性, 即 可 做 為 AR 次 單 位 疫 苗 至 於 百 日 咳 桿 菌 (Bordetella pertussis) 之 毒 素 亦 能 以 基 因 重 組 方 法 選 殖 之, 並 經 變 異 後 可 產 生 安 定 性 高 且 具 有 免 疫 性 之 百 日 咳 不 活 化 毒 素, 即 為 類 毒 素 20

21 種 類 破 傷 風 類 毒 素 疫 苗 甲 疾 病 確 認 (Identification) 此 疾 病 係 由 破 傷 風 桿 菌 之 外 毒 素 (exotoxin) 所 引 起, 其 特 徵 為 痛 性 之 肌 肉 收 縮 ( 最 初 在 咬 肌 及 頸 部 肌 肉, 而 後 為 軀 幹 肌 肉 ) 而 最 常 見 之 初 症 狀 為 腹 部 僵 硬 (abdominal rigidity) 及 肌 肉 痙 攣 (spasm), 典 型 的 破 傷 風 痙 攣 現 象 為 角 弓 反 張 (opisthotonus) 及 臉 部 表 情 出 現 痙 笑 (risus sardonicus) 之 特 徵 此 疾 病 之 致 死 率 約 在 30%~90% 之 間, 且 以 老 人 及 小 孩 為 最 乙 致 病 因 子 (Infectious agent) 破 傷 風 桿 菌 (Clostridium tetani) 丙 發 生 情 形 (Occurrence) 遍 及 全 球 台 灣 地 區 該 病 之 發 生 以 民 國 四 十 五 年 1,004 例 最 高, 其 後 實 施 類 毒 素 接 種, 於 民 國 六 十 一 年 以 後 病 例 減 為 100 例 以 下, 自 民 國 七 十 年 起, 每 年 破 傷 風 之 報 告 病 例 皆 在 20 例 以 下, 死 亡 病 例 也 逐 年 減 少 至 數 例 破 傷 風 病 例 通 常 會 發 生 在 農 業 區 或 低 度 開 發 地 區, 因 為 該 等 地 區 較 易 與 動 物 之 排 泄 物 接 觸 或 免 疫 情 形 較 不 完 全 丁 傳 染 窩 (Reservoir) 病 菌 正 常 存 在 於 動 物 ( 包 括 人 類 ) 之 腸 道, 因 此 受 動 物 或 人 類 糞 便 污 染 之 土 壤 或 媒 介 物 造 成 傳 染 21

22 戊 傳 染 方 式 (Mode of transmission) 破 傷 風 桿 菌 芽 胞 (spore) 進 入 人 體 之 方 式, 通 常 是 經 由 受 土 壤 塵 土 或 動 物 及 人 類 糞 便 污 染 之 穿 刺 傷 口 而 入 另 外, 也 有 可 能 透 過 撕 裂 傷 燒 傷 及 一 般 傷 口 甚 或 由 注 射 受 污 染 之 藥 物 而 引 起 壞 死 組 織 有 利 此 種 厭 氣 性 的 破 傷 風 桿 菌 增 殖 己 潛 伏 期 (Incubation period) 通 常 約 3 到 21 天, 大 部 分 病 例 在 14 天 內 發 生 通 常 潛 伏 期 越 短 傷 口 污 染 情 形 越 嚴 重 者, 其 病 況 越 嚴 重 而 癒 後 情 形 越 差 庚 可 傳 染 期 (Period of communicability) 此 疾 病 不 會 直 接 以 人 傳 人 之 方 式 傳 染 辛 感 受 性 及 抵 抗 力 (Susceptibility and resistance) 破 傷 風 類 毒 素 (Tetanus toxoid) 完 成 接 種 所 產 生 之 自 動 免 疫 力 持 續 至 少 10 年, 而 暫 時 性 之 被 動 免 疫 可 經 由 注 射 破 傷 風 免 疫 球 蛋 白 (Tetanus immune globulin, TIG) 或 抗 毒 素 (Tetanus antitoxin, TAT) 而 得, 具 自 動 免 疫 之 母 親 使 其 嬰 兒 藉 著 後 天 被 動 免 疫 之 保 護 而 免 於 罹 患 新 生 兒 破 傷 風 破 傷 風 病 癒 後 並 不 會 產 生 終 身 免 疫, 仍 有 可 能 二 次 感 染, 因 此 病 癒 後 仍 需 進 行 自 動 免 疫 之 措 施 ( 預 防 注 射 ) 22

23 白 喉 類 毒 素 白 喉 (Diphtheria, 來 源 於 希 臘 語 διφθε ρα (dipthera), 意 思 是 隱 藏 的 皮 革 ) 是 一 種 上 呼 吸 道 疾 病, 臨 床 癥 狀 為 咽 炎, 低 燒 及 黏 附 在 扁 桃 體, 咽 部, 或 鼻 上 的 黏 膜 ( 屬 假 黏 膜 ) 另 一 種 比 較 輕 度 的 白 喉 只 會 病 發 於 皮 膚 上 致 病 菌 為 白 喉 棒 狀 桿 菌 ( 兼 厭 氧 性 )[1] 革 蘭 氏 陽 性 細 菌 但 要 注 意 的, 雖 然 中 文 及 英 文 上 名 稱 相 似, 但 病 發 於 皮 膚 上 的 白 喉 ( 白 喉 棒 狀 桿 菌 ) 跟 其 中 一 款 會 引 致 暗 瘡 的 類 白 喉 (Diphtheroid) 痤 瘡 丙 酸 桿 菌 是 不 同 的 擁 有 極 高 的 傳 染 性 ; 它 能 透 過 直 接 身 體 接 觸 或 呼 吸 帶 菌 者 的 氣 體 分 泌 物 而 散 播 白 喉 曾 是 相 當 普 遍 的 疾 病 近 年 由 於 大 力 推 行 免 疫 注 射, 在 發 達 國 家 已 甚 為 少 見 以 美 國 為 例,1980 年 至 2004 年 總 共 只 有 57 宗 白 喉 病 例 [2] 現 時 美 國 所 有 學 童 都 必 需 接 受 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 注 射 而 成 人 方 面, 疫 苗 需 要 與 促 升 劑 量 並 用, 因 為 隨 著 年 齡 的 增 長, 疫 苗 的 效 力 會 續 漸 下 降 對 於 需 要 前 往 一 些 白 喉 病 源 未 被 根 除 的 地 區 的 人, 三 合 一 疫 苗 更 被 建 議 需 要 注 射 白 喉 是 一 種 嚴 重 的 疾 病, 其 致 死 率 為 5%~10%, 並 在 小 於 歲 的 兒 童 和 大 於 40 歲 的 成 年 人 中 可 達 到 20% 之 高 [2] 白 喉 爆 發 雖 然 現 在 已 經 少 見, 但 仍 然 存 在, 甚 至 出 現 在 已 開 發 國 家 最 具 復 活 能 力 的 疾 病 機 理 白 喉 病 毒 促 進 ADP- 核 糖 基 化, 阻 止 eef-2 活 性 這 樣 真 核 蛋 白 合 成 期 間 抑 制 傳 輸 移 動 23

24 葡 萄 球 菌 類 毒 素 葡 萄 球 菌 類 毒 素 經 肌 肉 注 射 後, 可 刺 激 白 細 胞 增 生, 其 中 大 單 核 細 胞 與 中 性 粒 細 胞 的 絕 對 值 明 顯 升 高, 血 清 中 抗 毒 素 及 抗 殺 白 細 胞 素 亦 升 高 國 內 報 道, 對 12 名 病 人 注 射 4 次, 治 療 前 後 其 細 胞 總 數, 單 核 細 胞 及 中 性 粒 細 胞 均 有 非 常 顯 著 的 差 異 此 外, 對 11 例 病 人 用 藥 前 和 用 藥 第 1 療 程 後 1 周 進 行 抗 毒 素 測 定, 平 均 幾 何 滴 度 升 高 3.2 倍 ; 抗 殺 白 細 胞 素 效 價 升 高 4 倍 經 國 內 臨 床 觀 察 及 試 用 結 果, 証 實 本 品 抗 細 菌 感 染 的 療 效 較 好, 對 耐 抗 生 素 菌 株 所 致 的 各 種 感 染 尤 有 顯 著 療 效 現 主 要 用 於 治 療 和 預 防 由 金 黃 色 葡 萄 球 菌 感 染 引 起 的 疾 病, 如 癤 腫 膿 腫 癰 節 化 膿 性 骨 髓 炎 蜂 窩 織 炎 化 膿 性 乳 腺 炎 結 膜 炎 化 膿 性 中 耳 炎 扁 桃 體 炎 口 腔 潰 瘍 產 褥 熱 附 件 炎 子 宮 內 膜 炎 敗 血 癥 肺 壞 疽 肺 膿 腫 毛 囊 炎 以 及 痤 瘡 濕 疹 等 24

25 DTP 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DPT) 之 全 面 預 防 注 射 措 施 除 完 成 基 礎 接 種 外, 並 對 適 當 年 齡 層 實 施 追 加 接 種 白 喉 破 傷 風 疫 苗 (DT,7 歲 以 下 兒 童 適 用 ) 或 破 傷 風 及 減 量 白 喉 疫 苗 (Td,7 歲 以 上 者 適 用 ), 以 產 生 持 久 性 (10 年 以 上 ) 之 破 傷 風 抗 體 傳 統 白 喉 破 傷 風 百 日 咳 三 合 一 疫 苗 (DTP), 是 目 前 常 規 接 種 的 疫 苗 裡 產 生 副 作 用 比 例 最 高 的 疫 苗, 有 二 到 三 成 的 接 種 幼 兒 於 施 打 疫 苗 後 的 二 到 三 天 內, 可 能 會 出 現 接 種 部 位 紅 腫, 食 慾 不 振 哭 鬧 不 安 等 現 象 有 些 幼 兒 會 有 發 高 燒 非 常 少 數 會 發 生 痙 攣 等 狀 況, 這 是 因 為 傳 統 百 日 咳 疫 苗 為 去 活 化 全 細 胞 型 百 日 咳 菌, 此 疫 苗 含 有 百 日 咳 菌 的 許 多 成 分 而 會 引 起 身 體 免 疫 系 統 較 強 的 反 應, 因 此 容 易 引 起 上 述 的 副 作 用 新 一 代 的 白 喉 破 傷 風 百 日 咳 三 合 一 疫 苗, 屬 於 非 全 細 胞 型 三 合 一 疫 苗 ( 簡 稱 為 新 型 三 合 一 疫 苗 /DTaP), 是 將 百 日 咳 疫 苗 中 沒 有 保 護 力 卻 有 副 作 用 的 成 分 去 掉, 保 留 了 可 激 發 人 體 免 疫 功 能 的 成 份, 如 百 日 咳 類 毒 素 (pertussis toxoid) 百 日 咳 抗 原 69-kDa 外 膜 蛋 白 (Pertactin) 絲 狀 紅 血 球 凝 集 素 (Filamentous Haemagglutinin) 等, 所 以 一 樣 可 刺 激 身 體 產 生 百 日 咳 免 疫 力 的 效 果, 但 副 作 用 明 顯 降 低 至 百 分 之 十 以 下 25

26 是 否 失 效 1. 疫 苗 儲 存 不 當 可 能 導 致 失 效 : 由 於 溫 度,pH 值, 濕 度 等 都 會 影 響 一 個 疫 苗 的 好 壞, 所 以 使 用 時 必 須 注 意 一 下 2. 免 疫 力 不 是 由 生 物 體 自 行 產 生 的, 而 是 藉 由 其 他 個 體 ( 甚 至 可 以 不 同 物 種 ) 產 生 的 免 疫 活 性 物 質 ( 抗 體 ) 來 幫 助 抵 抗 抗 原, 這 種 免 疫 力 的 效 果 會 因 為 這 種 外 來 抗 體 的 失 效 而 慢 慢 消 退 3. 各 種 疫 苗 都 有 其 有 效 期 限, 使 用 前 請 注 意 一 下 26

27 伍 活 性 減 毒 疫 苗 簡 介 1879 年 巴 斯 德 (Louis Pasteur) 發 現 了 減 毒 疫 苗 的 原 理 才 建 立 的 減 毒 疫 苗 指 的 就 是 活 的 微 生 物, 如 病 毒 細 菌 或 原 蟲, 但 這 些 微 生 物 對 宿 主 只 具 有 一 些 不 具 傷 害 的 致 病 性, 甚 至 是 沒 有 致 病 性 減 毒 疫 苗 是 利 用 自 然 發 生 或 以 人 工 方 式 ( 化 學 藥 品 或 利 用 紫 外 光 X 光 等 放 射 線 ) 使 微 生 物 發 生 突 變 而 製 成, 或 經 過 連 續 繼 代 讓 微 生 物 失 去 或 降 低 在 原 宿 主 所 產 生 的 致 病 性 活 病 毒 ( 減 毒 ) 疫 苗 : 疫 苗 內 還 含 有 活 的 減 毒 病 毒, 只 不 過 量 很 少, 毒 性 也 很 低 活 性 疫 苗 最 有 利 之 處 就 是 增 加 抗 原 的 刺 激, 而 且 在 適 當 的 地 方 引 發 反 應, 實 際 上 最 重 要 的 地 方 就 是 粘 膜 免 疫 原 理 他 先 從 患 者 身 上 取 出 病 毒 母 株, 把 它 的 毒 性 減 弱 後 進 行 繁 殖, 再 製 作 成 疫 苗 注 入 人 體 內, 使 人 體 產 生 抗 體 因 病 毒 毒 性 已 減 弱, 所 以 不 會 造 成 疾 病 這 種 減 毒 疫 苗 的 原 理 廣 泛 應 用 在 卡 介 苗 水 痘 疫 苗 德 國 麻 疹 疫 苗 腮 腺 炎 疫 苗 等 減 毒 疫 苗 通 常 較 不 活 化 疫 苗 具 有 潛 力, 因 為 具 有 較 佳 之 免 疫 記 憶 性 效 果 又 因 為 製 造 容 易 且 不 需 要 任 何 免 疫 調 節 試 劑, 所 以 相 對 來 說 製 造 成 本 也 較 低 廉 但 減 毒 疫 苗 因 包 含 了 活 菌, 相 對 其 穩 定 性 較 差 且 需 冷 凍 儲 藏 以 避 免 其 活 性 降 低 的 缺 點 27

28 ( 圖 ) 我 們 把 病 毒 分 離 出 來, 在 感 染 猴 子 細 胞, 為 什 麼 要 這 樣 做 呢? 因 為 這 種 病 毒 最 適 合 生 長 的 環 境 是 人 類, 而 培 養 在 猴 子 細 胞 的 話, 也 就 是 給 予 不 利 的 環 境, 此 時 病 毒 會 不 斷 的 突 變 直 到 適 應 於 猴 子 細 胞, 在 猴 子 細 胞 適 應 後, 在 接 種 於 人 類 細 胞, 此 時 毒 性 就 會 比 較 弱, 這 就 是 繼 代 的 意 思 免 疫 機 制 減 毒 疫 苗 是 以 減 毒 的 病 原 體 做 為 免 疫 抗 原 減 毒 疫 苗 多 為 病 毒 性 疫 苗, 病 毒 感 染 動 物 後 能 在 胞 內 增 殖, 成 為 源 源 不 斷 的 內 源 性 抗 原 (endogenous 29 antigens) 兼 性 胞 內 寄 生 細 菌 (facultative intracellular bacteria), 也 能 像 病 毒 一 樣 能 在 宿 主 細 胞 內 增 殖, 所 以 具 有 內 源 性 抗 原 的 特 性 減 毒 的 兼 性 胞 內 寄 生 細 菌 及 病 毒 進 入 宿 主 細 胞 後, 能 長 時 間 增 殖 及 呈 獻 抗 原 刺 激 免 疫 反 應, 所 接 種 單 劑 就 能 有 效 的 誘 發 體 液 及 細 胞 免 疫 反 應, 達 到 良 好 的 免 疫 記 憶 效 果 而 延 長 免 疫 保 護 時 間 走 向 MHCI 的 途 徑, 內 源 性 抗 原 所 引 發 之 免 疫 細 胞 以 毒 殺 型 T 細 胞 (cytotoxic T cells) 為 主 毒 殺 型 T 細 胞 本 身 即 具 有 殺 死 病 原 體 的 功 能, 所 以 免 疫 反 應 發 生 的 比 較 迅 速 合 格 的 減 毒 疫 苗 原 則 上 甚 安 全, 但 特 殊 情 況 下 疫 苗 內 之 病 毒 或 細 菌 有 可 能 致 病 或 造 成 持 續 性 感 染 (persistent infection), 此 謂 減 毒 疫 苗 之 殘 留 毒 力 (residual virulence) 28

29 ( 圖 ) 引 起 初 級 免 疫 反 應 後, 在 同 時 引 發 體 液 和 細 胞 性 免 疫 來 對 抗 病 毒, 因 為 病 毒 是 活 的, 感 染 細 胞, 引 發 MHCI 反 應 走 向 產 生 CTL, 因 此 免 疫 反 應 也 比 較 為 快 速, 與 不 活 化 疫 苗 最 大 的 差 別 就 在 這 29

30 活 毒 疫 苗 的 製 備 有 二 種 方 式 : 1. 在 試 管 中 長 期 培 養 病 原 菌, 此 時 病 原 菌 可 能 會 發 生 自 發 性 的 遺 傳 突 變, 我 們 便 尋 找 突 變 的 病 原 菌 其 所 發 生 的 突 變 會 使 其 喪 失 致 病 力, 這 個 突 變 的 病 原 菌 便 可 作 為 活 毒 疫 苗 使 用 減 毒 方 法 : 1. 弱 毒 化 作 用, 是 將 強 毒 株 繼 代 培 養 在 不 良 條 件 下, 使 毒 力 減 弱 或 消 失 2. 直 接 使 用 DNA 重 組 技 術 將 病 原 菌 的 致 病 基 因 去 除, 如 複 製 缺 陷 型 狂 犬 病 病 毒 疫 苗, 用 於 製 成 疫 苗 的 活 體 病 毒 經 過 改 良, 病 毒 中 的 基 質 基 因 (M 基 因 ) 被 剔 除, 使 得 病 毒 無 法 自 我 複 製, 因 此 不 會 致 病 例 子 : 預 防 結 核 病 之 卡 介 苗 (bacille Calmette-Guerin, BCG) 是 將 Mycobacterium bovis 繼 代 培 養 在 膽 汁 培 養 基 13 年, 使 失 去 毒 力 成 為 無 毒 株 現 用 炭 疽 疫 菌 株 是 長 久 繼 代 培 養 於 高 濃 度 二 氧 化 炭 定 溫 箱, 使 炭 疽 桿 菌 喪 失 莢 膜 而 毒 力 減 弱 2. 直 接 使 用 DNA 重 組 技 術 將 病 原 菌 的 致 病 基 因 去 除 這 種 以 DNA 重 組 技 術 製 成 的 活 毒 疫 苗 會 比 前 述 的 篩 選 自 發 性 的 突 變 病 原 菌 所 製 成 的 活 毒 疫 苗 的 安 全 性 來 的 高, 因 為 自 發 性 的 突 變 病 原 菌 也 有 可 能 會 再 突 變 回 原 來 的 病 原 菌, 而 致 病 基 因 剃 除 的 病 原 菌 則 不 會 有 此 問 題 但 在 大 量 生 產 上 技 術 上 難 度 較 高 活 毒 疫 苗 的 優 點 : 1. 活 性 疫 苗 通 常 要 比 死 疫 苗 有 效 2. 有 社 區 免 疫 的 效 果 活 毒 疫 苗 的 缺 點 : 1. 因 是 活 的 病 毒, 仍 存 在 突 變 致 病 的 風 險 (DNA 重 組 技 術 製 備 法 安 全 性 較 高 ) 活 體 減 毒 疫 苗 是 利 用 培 養 技 術 製 造 出 的 減 低 毒 性 活 體 微 生 物 的 品 種 由 於 免 疫 反 應 主 要 偵 測 的 是 病 菌 本 身 外 部 的 構 造, 因 此 減 去 毒 性 物 質 或 微 生 物 代 謝 產 物 仍 可 有 效 產 生 施 打 疫 苗 者 的 免 疫 力, 例 如 黃 熱 病 麻 疹 腮 腺 炎 等 疫 苗 30

31 目 前, 減 毒 疫 苗 仍 存 在 幾 個 潛 在 的 問 題 :1. 在 宿 主 接 種 活 菌 或 病 毒 顆 粒 後, 微 生 物 會 隨 著 宿 主 黏 膜 表 面 排 泄 物 釋 放 到 環 境 中, 突 變 的 菌 株 會 污 染 環 境, 造 成 生 態 上 的 影 響 ; 尤 其 是 病 毒 性 的 疫 苗 危 險 性 更 大, 可 能 產 生 新 病 毒 流 行 2. 減 毒 疫 苗 ( 尤 其 是 病 毒 性 疫 苗 ) 的 製 造, 亦 存 在 因 產 生 預 期 外 的 病 原 性 病 毒 如 使 用 此 類 非 預 期 中 的 減 毒 疫 苗, 將 導 致 人 工 所 產 生 的 病 毒 於 環 境 中 傳 播 活 性 減 毒 疫 苗 種 類 : 卡 介 苗 口 服 小 兒 痲 痺 疫 苗 德 國 麻 疹 疫 苗 腮 腺 炎 疫 苗 水 痘 疫 苗 黃 熱 病 疫 苗 等 減 毒 疫 苗 需 要 一 段 潛 伏 期 才 會 出 現 症 狀, 一 般 是 在 一 二 週 之 間 31

32 卡 介 苗 預 防 結 核 病, 尤 其 是 結 核 性 腦 膜 炎 和 粟 粒 性 結 核 結 核 病 是 一 種 由 開 放 性 結 核 病 人 咳 嗽 打 噴 嚏 及 大 聲 說 話 時 透 過 空 氣 傳 染 的 疾 病 被 感 染 的 病 人 會 有 咳 嗽 倦 怠 午 後 發 燒 血 痰 和 體 重 減 輕 的 現 象 接 受 卡 介 苗 接 種, 約 三 到 四 週 後, 會 再 接 種 部 位 發 出 一 個 小 膿 皰, 為 正 常 現 象, 數 週 後 就 會 自 然 消 失 有 時 同 側 的 腋 窩 下, 會 出 現 淋 巴 腺 腫 大 處 置 : 1. 先 去 請 教 兒 科 醫 生, 仔 細 檢 查 鑑 定 一 下 2. 如 果 是 細 菌 發 炎 性 的, 需 要 使 用 抗 生 素 治 療 3. 局 部 的 熱 敷 或 覆 蓋 紗 布 可 減 輕 症 狀, 但 需 要 醫 生 檢 查 並 同 意 後 4. 不 可 敷 用 不 明 的 中 草 藥 不 可 注 射 : 1. 發 高 燒 2. 患 有 嚴 重 急 性 症 狀 及 免 疫 功 能 不 全 者 3. 出 生 時 伴 有 其 他 嚴 重 之 先 天 性 疾 病 4. 新 生 兒 體 重 低 於 2500 公 克 5. 可 疑 之 結 核 病 患, 勿 直 接 接 種 卡 介 苗, 應 先 做 結 核 菌 素 測 驗 6. 嚴 重 濕 疹 32

33 小 兒 麻 痺 目 前 用 來 預 防 小 兒 麻 痺 的 疫 苗 有 兩 種, 一 種 是 採 注 射 方 式 的 不 活 化 疫 苗 (IPV) 或 稱 為 沙 克 疫 苗, 另 一 種 是 採 口 服 式 的 減 毒 疫 苗 (OPV), 又 稱 為 沙 賓 疫 苗 ( 國 內 目 前 上 市 的 五 合 一 六 合 一 疫 苗, 其 中 所 含 的 即 為 IPV) 這 兩 種 小 兒 麻 痺 疫 苗 有 其 優 點 及 缺 點, 應 參 考 各 國 小 兒 麻 痺 症 的 流 行 病 學 特 徵, 國 家 的 經 濟, 居 民 的 教 育 與 生 活 水 準 及 日 常 對 疫 苗 接 種 率 之 高 低 等, 選 擇 一 種 最 適 合 的 疫 苗 推 廣 使 用 或 兩 種 併 用 都 可 以, 目 前 我 國 是 選 用 沙 賓 疫 苗 疫 苗 如 按 照 規 定 之 接 種 時 程 及 劑 次 完 成 接 種, 皆 能 有 效 預 防 小 兒 麻 痺 的 感 染 沙 賓 疫 苗 只 要 口 服, 使 用 方 便, 容 易 推 行, 預 防 效 果 也 很 好 且 持 久, 不 但 會 產 生 抗 體, 也 可 以 產 生 腸 道 的 局 部 免 疫, 可 以 預 防 野 生 株 病 毒 的 繁 殖 及 排 泄 更 好 的 是, 口 服 疫 苗 可 由 接 種 後 的 小 孩 大 便 排 泄 以 後 散 佈 到 周 圍 沒 有 免 疫 的 人, 使 他 ( 她 ) 們 間 接 得 到 免 疫 的 效 果 因 接 種 率 比 較 低 的 開 發 中 國 家, 沙 賓 疫 苗 也 可 以 發 揮 預 防 小 兒 麻 痺 症 流 行 的 奇 效, 這 種 效 果 沙 克 疫 苗 所 做 不 到 的 沙 克 疫 苗 最 大 的 優 點 是 安 全, 因 為 它 是 死 病 毒, 不 會 感 染, 更 不 會 引 起 麻 痺, 幾 乎 沒 有 禁 用 的 禁 忌, 可 以 給 予 成 人 孕 婦 或 有 免 疫 障 礙 的 人 沙 克 疫 苗 的 缺 點 是 需 要 打 針 會 驚 動 小 孩, 且 需 注 射 三 次 以 上 才 有 預 防 效 果, 並 且 須 要 經 常 給 予 加 強 注 射 才 可 以 維 持 長 久 的 免 疫 效 果 雖 然 對 於 接 種 的 寶 寶 本 身 有 充 足 的 保 護 效 果 使 其 免 於 感 染, 但 無 法 維 持 長 久 的 腸 胃 道 免 疫 力 以 阻 斷 小 兒 麻 痺 病 毒 及 其 排 出 可 能 造 成 的 傳 染 由 於 台 灣 雖 然 已 是 小 兒 麻 痺 根 除 地 區, 但 非 洲 及 印 度 等 地 區 尚 未 根 除, 仍 有 野 生 株 病 毒 存 在, 近 期 又 有 葉 門 及 印 尼 等 地 亦 再 度 發 生 小 兒 麻 痺 疫 情, 台 灣 仍 面 臨 小 兒 麻 痺 可 能 由 境 外 再 度 引 入 危 及 國 人 的 危 機 基 於 提 升 群 體 免 疫 效 果 及 防 疫 考 量, 衛 生 署 預 防 接 種 諮 詢 委 員 會 建 議 : 國 內 維 持 於 出 生 個 月 小 一 口 服 小 兒 麻 痺 疫 苗 的 常 規 接 種 政 策, 另 針 對 接 種 33

34 2 劑 以 上 IPV 或 含 IPV 之 多 合 一 疫 苗 的 幼 兒, 應 配 合 後 續 其 他 疫 苗 接 種 時 間, 至 少 再 口 服 2 劑 OPV, 另 於 國 小 一 年 級 依 照 常 規 疫 苗 接 種 時 程 口 服 第 3 劑 OPV 若 有 以 下 情 況, 未 經 醫 師 許 可, 不 可 使 用 口 服 小 兒 麻 痺 疫 苗 : 1. 發 高 燒 2. 免 疫 能 力 受 損 者 3. 接 受 腎 上 腺 皮 質 素 或 抗 癌 藥 物 治 療 者 4. 孕 婦 34

35 德 國 麻 疹 德 國 麻 疹 又 稱 風 疹, 由 德 國 麻 疹 病 毒 引 起, 經 由 飛 沫 或 接 觸 傳 染 一 般 人 感 染 此 症 通 常 只 持 續 一 到 三 天, 症 狀 輕 微 且 無 後 遺 症, 但 懷 孕 四 個 月 內 的 孕 婦 萬 一 被 感 染, 則 有 百 分 之 十 到 六 十 的 機 會, 會 產 下 先 天 性 缺 陷 兒 所 以, 女 性 必 須 接 種 德 國 麻 疹 疫 苗, 確 保 無 論 何 時 懷 孕, 均 不 會 被 感 染, 才 是 最 安 全 的 做 法 另 外 一 件 要 注 意 的 事 情 是, 德 國 麻 疹 和 麻 疹 是 兩 回 事, 無 論 是 否 曾 經 接 種 麻 疹 疫 苗 或 曾 感 染 過 麻 疹, 對 德 國 麻 疹 都 沒 有 任 何 免 疫 力 要 預 防 德 國 麻 疹, 唯 一 的 方 法 就 是 德 國 麻 疹 疫 苗 德 國 麻 疹 在 台 灣, 除 每 隔 十 年 左 右 會 有 一 次 較 大 的 流 行 外, 平 時 亦 會 有 小 規 模 之 傳 染, 對 沒 有 免 疫 力 的 孕 婦 構 成 相 當 的 威 脅 德 國 麻 疹 所 導 致 的 先 天 性 缺 陷 兒 懷 孕 四 個 月 以 內 的 孕 婦 如 感 染 到 德 國 麻 疹, 可 能 造 成 死 胎 早 產 或 具 有 先 天 性 德 國 麻 疹 症 候 群 的 缺 陷 兒 凡 是 有 下 列 情 況 之 一 的 人, 不 適 合 接 種 德 國 麻 疹 疫 苗 : 1. 懷 孕 婦 女 ( 疫 苗 接 種 3 個 月 內 應 避 免 懷 孕 ) 2. 有 急 性 傳 染 病 者 ( 一 般 感 冒 不 在 內 ) 3. 有 進 行 急 性 慢 性 疾 病 者 ( 使 用 腺 上 腺 皮 質 素 或 抗 癌 物 治 療 者 ) 4. 有 先 天 性 或 後 天 性 免 疫 缺 乏 症 者 麻 疹 為 一 急 性 經 由 空 氣 傳 染 的 病 毒 性 疾 病, 被 感 染 經 十 天 後 陸 續 會 有 高 燒 咳 嗽 結 膜 炎 鼻 炎 口 腔 黏 膜 出 現 白 色 ( 柯 氏 ) 斑 點 疹 子 最 先 出 現 在 臉 頰 及 取 後, 隨 即 散 佈 至 四 肢 及 全 身 嚴 重 者 會 併 發 中 耳 炎 肺 炎 或 腦 炎, 導 致 耳 聾 或 智 力 遲 鈍, 甚 至 死 亡 俗 稱 豬 頭 肥, 是 一 種 經 空 氣 傳 染 的 病 毒 性 疾 病 常 侵 犯 耳 下 腺, 病 人 可 出 現 發 燒 頭 痛 耳 下 腺 腫 大 有 高 比 例 病 童 產 生 腦 膜 炎 及 腦 炎 或 聽 覺 受 損 若 在 青 春 期 受 到 感 染, 易 併 發 睪 丸 炎 或 卵 巢 炎, 可 能 影 響 生 育 能 力 35

36 MMR 接 種 的 注 意 事 項 接 種 三 個 月 內 應 避 免 懷 孕 如 曾 注 射 過 免 疫 球 蛋 白 血 漿 或 輸 血, 則 要 等 三 個 月 後 才 能 接 種, 以 免 失 效 接 種 後 可 能 產 生 反 應 局 部 反 應 很 少 與 麻 疹 疫 苗 一 樣 在 接 種 後 第 五 至 十 二 天, 偶 有 疹 子 咳 嗽 鼻 炎 或 發 燒 與 德 國 麻 疹 疫 苗 一 樣, 偶 有 發 燒 暫 時 性 關 節 痛 腮 腺 炎 疫 苗 曾 有 引 起 輕 微 中 樞 神 經 反 應 之 病 例 報 告, 但 機 率 極 小 36

37 黃 熱 病 黃 熱 病 是 一 種 急 性 病 毒 性 發 熱 疾 病, 主 要 是 由 帶 有 黃 熱 病 病 毒 之 蚊 子 叮 咬 而 感 染 潛 伏 期 約 3~6 天, 輕 微 病 例 在 臨 床 上 難 以 診 斷 典 型 的 主 要 症 狀 包 括 有 發 燒 冷 顫 發 燒 頭 痛 背 痛 全 身 肌 肉 痛 虛 脫 噁 心 嘔 吐 出 血 等 症 狀, 初 期 黃 疸 輕 微, 但 會 隨 病 程 而 漸 明 顯 部 分 嚴 重 患 者 在 數 小 時 至 1 天 之 後, 就 轉 而 進 入 危 險 期, 會 出 現 出 血 徵 候, 如 流 鼻 血 牙 齦 出 血 吐 血 及 黑 便, 甚 至 出 現 肝 臟 及 腎 臟 衰 竭 地 方 性 流 行 區 內 人 口 的 致 死 率 約 為 5%; 但 爆 發 流 行 時 致 死 率 可 達 20%~40% 副 作 用 5-10% 的 接 種 人 士 會 於 接 種 後 第 5 至 12 天 可 能 會 有 頭 痛 肌 肉 痛 及 輕 微 發 燒, 經 過 1 至 2 日 即 消 失 禁 忌 1. 發 燒 2. 患 有 嚴 重 慢 性 疾 病 3. 孕 婦 或 9 個 月 以 下 嬰 兒 4. 正 在 接 受 免 疫 抑 制 性 的 治 療 或 放 射 性 治 療 5. 對 新 黴 素 和 雞 蛋 有 過 敏 反 應 6. 感 染 愛 滋 病 由 於 這 類 疫 苗 尚 具 有 活 性, 會 在 人 體 內 繼 續 增 殖, 有 可 能 會 出 現 自 然 感 染 的 症 狀, 所 以 衛 生 署 規 定 了 一 些 禁 忌 : 免 疫 不 全 或 正 接 受 免 疫 抑 制 治 療 ( 如 累 過 醇 藥 物 的 病 患 惡 性 疾 病 者 懷 孕 者 嚴 重 營 養 不 良 者 接 受 免 疫 球 蛋 白 治 療 三 個 月 內, 接 受 靜 脈 注 射 高 劑 量 免 疫 球 蛋 白 六 個 月 內, 不 宜 注 射 減 毒 疫 苗 減 毒 疫 苗 注 射 後 兩 周 內, 不 宜 接 受 免 疫 球 蛋 白 治 療 37

38 不 活 化 疫 苗 至 少 須 要 接 種 兩 次 才 能 達 到 良 好 的 免 疫 效 果, 而 且 僅 產 生 體 疫 免 疫 ( humoral immunity, antibody-mediated immunity ), 不 產 生 細 胞 免 疫 (cellular immunity, cell-mediated immunity), 也 不 能 產 生 分 泌 性 IgA 抗 體 減 毒 疫 苗 僅 需 接 種 單 劑 就 能 達 到 良 好 免 疫 效 果, 而 且 兼 具 體 液 免 疫 及 細 胞 免 疫 功 能 不 活 化 VS 減 毒 疫 苗 項 目 不 活 化 疫 苗 減 毒 疫 苗 補 強 注 射 需 多 次 補 強 注 射 注 射 單 劑 即 可 疫 苗 製 造 以 化 學 藥 劑 或 放 射 線 照 射 病 原 使 不 活 化 強 毒 微 生 物 培 養 於 不 良 環 境 或 累 代 通 過 不 同 宿 主 使 毒 力 減 弱 毒 力 回 變 不 會 有 可 能 變 回 強 毒 株 或 突 變 穩 定 性 非 常 穩 定 較 不 穩 定 免 疫 反 應 體 液 免 疫 體 液 及 細 胞 免 疫 Question: 什 麼 叫 繼 代, 繼 代 要 幾 代 才 行? 繼 代 時 須 含 名 稱 來 源 性 狀 及 繼 代 保 存 方 法 等, 最 少 五 代, 然 後 進 行 無 毒 力 試 驗 ( 毒 力 回 歸 試 驗 ) 毒 力 回 復 試 驗 : 必 須 確 認 減 毒 的 疫 苗 株 不 會 回 復 毒 力 38

39 陸 次 單 元 疫 苗 概 論 1. 次 單 元 疫 苗 是 將 病 原 體 內 最 易 產 生 抗 體 的 部 分 ( 如 蛋 白 質 ) 基 因 選 殖 出 來, 利 用 製 造 蛋 白 質 藥 物 的 方 法 加 以 生 產 作 為 疫 苗 2. 次 單 元 疫 苗 大 多 需 要 免 疫 輔 助 劑 (adjuvants), 也 就 是 佐 劑 來 促 進 免 疫 反 應 的 誘 導 3. 正 在 研 製 或 已 上 市 的 次 單 元 疫 苗 還 包 括 流 行 性 出 血 熱 疫 苗 輪 狀 病 毒 疫 苗 乳 頭 瘤 病 毒 疫 苗 及 腦 膜 炎 奈 賽 球 菌 疫 苗 等 優 點 1. 由 已 知 分 子 成 分 組 成 2. 安 全 性 高 ( 次 單 位 疫 苗 之 抗 原 只 是 病 原 體 的 一 部 分, 不 會 在 動 物 內 增 殖, 不 具 病 原 性 ) 3. 副 作 用 低 4. 研 製 之 技 術 並 不 難 缺 點 1. 製 造 純 化 的 免 疫 原 成 本 偏 高 2. 免 疫 期 短 ( 蛋 白 質 結 構 改 變 而 失 去 抗 原 性, 也 就 是 在 某 些 情 況 下, 這 種 次 單 位 疫 苗 的 免 疫 原 若 是 屬 於 蛋 白 質, 可 能 所 研 製 的 蛋 白 質 結 構 會 有 所 改 變, 而 導 致 抗 原 性 之 改 變, 因 此 影 響 免 疫 性, 例 如 : 對 某 些 病 毒 而 言, 以 基 因 工 程 大 量 生 產 所 製 造 的 蛋 白 衣 或 封 套 的 蛋 白 或 醣 蛋 白 的 結 構 可 能 不 同 於 這 些 蛋 白 衣 或 封 套 的 蛋 白 或 醣 蛋 白 在 原 來 病 毒 顆 粒 內 之 結 構, 因 而 導 致 其 抗 原 性 或 免 疫 性 之 改 變 ) 39

40 種 類 1. 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 2. 胜 肽 疫 苗 3. 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 4. 基 因 型 疫 苗 事 實 上, 只 要 符 合 是 病 原 體 的 一 部 份 就 可 以 稱 為 次 單 元 疫 苗, 故 其 範 圍 可 說 是 非 常 的 廣 泛, 例 如 類 毒 素 疫 苗 就 也 是 次 單 元 疫 苗 的 一 種 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 是 利 用 基 因 工 程 將 病 原 體 誘 發 免 疫 反 應 的 關 鍵 性 抗 原, 或 病 原 體 生 存 所 必 須 的 基 因 產 物 製 成 疫 苗 而 重 組 蛋 白 的 表 現 可 以 利 用 下 列 幾 種 系 統 來 進 行 (1) 大 腸 桿 菌 表 現 系 統 (2) 酵 母 菌 表 現 系 統 (3) 利 用 桿 狀 病 毒 (baculovirus) 於 昆 蟲 細 胞 株 表 現 系 統 (4) 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 (5) 載 體 病 毒 表 現 系 統 (6) 透 過 DNA 疫 苗 在 宿 主 體 內 表 現 而 達 到 免 疫 保 護 作 用 凡 重 組 的 蛋 白 不 是 醣 蛋 白, 因 不 須 醣 化 作 用, 所 以 可 利 用 大 腸 桿 菌 表 現 系 統, 而 重 組 蛋 白 如 果 是 屬 於 醣 蛋 白 的 話, 就 必 須 利 用 具 有 醣 化 作 用 的 表 現 系 統, 例 如, 酵 母 菌 表 現 系 統, 桿 狀 病 毒 表 現 系 統 或 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 等 等 40

41 大 腸 桿 菌 表 現 系 統 : 將 想 要 表 現 的 抗 原 基 因 經 由 pcr 的 選 殖 之 後, 利 用 限 制 酶 的 切 割 與 質 體 連 接, 常 用 的 載 體 有 pqe pet 或 pgex 等,pQE 及 pet 表 現 系 統 有 6 個 histidine 之 標 籤 蛋 白, 而 pgex 表 現 系 統 則 有 GST 之 標 籤 蛋 白 可 資 純 化 所 表 現 的 融 合 蛋 白 細 菌 的 毒 素 或 非 醣 蛋 白 之 抗 原 均 可 利 用 此 表 現 系 統 例 如 霍 亂 弧 菌 之 霍 亂 毒 素 或 大 腸 桿 菌 忌 熱 性 腸 毒 素 等 之 重 組 蛋 白 均 可 利 用 此 系 統 之 後 在 轉 殖 進 大 腸 桿 菌, 就 可 以 讓 大 腸 桿 菌 大 量 的 表 現 出 我 們 想 要 的 重 組 蛋 白 41

42 酵 母 菌 表 現 系 統 : 酵 母 菌 具 有 醣 化 作 用 的 表 現, 可 以 表 現 醣 蛋 白 例 如 豬 瘟 病 毒 封 套 的 E2 醣 蛋 白 可 利 用 酵 母 菌 表 現 該 重 組 醣 蛋 白 又 例 如 將 B 型 肝 炎 病 毒 表 面 抗 原 (HBsAg) 基 因 選 殖 後 轉 殖 到 Streptomyces cerevisae 酵 母 菌 內 可 導 致 在 表 現 的 宿 主 細 胞 內 產 生 約 22 nm 的 HBsAg 顆 粒, 如 此 生 產 之 HBsAg 的 顆 粒 很 像 B 型 肝 炎 病 毒 顆 粒 之 表 面 具 有 的 抗 原, 稱 之 為 類 病 毒 顆 粒, 上 述 以 酵 母 菌 表 現 系 統 的 抗 原, 自 1980 年 代 起 即 已 通 用 於 全 球, 其 免 疫 保 護 作 用 亦 佳 桿 狀 病 毒 表 現 系 統 : 所 謂 的 桿 狀 病 毒 是 指 昆 蟲 的 病 原 體, 主 要 為 感 染 像 是 蝴 蝶 蛾 之 類 的 鱗 翅 目 昆 蟲 桿 狀 病 毒 的 分 類 上 可 分 成 A B C 三 群, 我 們 作 為 載 體 的 主 要 是 A 群 桿 狀 病 毒 之 所 以 可 發 展 成 為 表 現 載 體 主 要 是 因 為 桿 狀 病 毒 的 基 因 組 中 所 含 的 多 角 體 蛋 白 基 因 及 p10 基 因 都 不 是 必 要 的 結 構 性 基 因, 而 且 都 具 有 很 強 的 啟 動 子 因 此 桿 狀 病 毒 缺 乏 這 些 基 因, 並 不 會 影 響 桿 狀 病 毒 在 昆 蟲 細 胞 及 幼 蟲 體 內 的 複 製 與 增 殖, 所 以 利 用 限 制 切 割 這 些 結 構 性 基 因 後, 再 接 入 我 們 想 要 表 現 的 基 因, 那 麼 我 們 重 組 的 目 標 外 來 基 因 就 可 以 在 強 勢 啟 動 子 的 驅 動 下 大 量 表 現 桿 狀 病 毒 表 現 載 體 系 統 已 成 功 的 表 現 出 上 百 種 具 生 物 活 性 的 蛋 白, 如 干 擾 素 和 疫 苗 (E 型 肝 炎 表 面 抗 原 ) 等 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 : 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 也 是 能 表 現 出 醣 蛋 白 的 表 現 系 統 例 如 牛 皰 疹 病 毒 的 醣 蛋 白 D 基 因 藉 由 於 HSP70 之 啟 動 子 之 控 制 下 在 MDBK (Maden Darby bovine kidney cells, 即 牛 腎 臟 細 胞 株 ) 以 43, 培 養 6 小 時, 可 誘 發 該 分 泌 性 的 重 組 醣 蛋 白 D 對 牛 隻 而 言, 純 化 的 gd 只 要 10μg 即 有 免 疫 保 護 作 用 42

43 載 體 病 毒 表 現 系 統 : 因 為 病 毒 相 當 的 小, 我 們 很 難 直 接 的 進 行 重 組, 所 以 我 們 必 需 將 想 要 重 組 的 DNA 片 段 送 入 已 經 被 病 毒 感 染 的 細 胞 中 進 行 同 源 基 因 的 重 組 我 們 常 用 痘 病 毒 (POXVIROUS) 當 作 載 體, 其 中 又 以 牛 痘 病 毒 最 為 常 用 這 主 要 是 因 為 dna 病 毒 的 基 因 較 為 穩 定, 而 且 大 一 點 的 dna 比 較 好 作, 在 加 上 牛 痘 病 毒 已 經 被 利 用 了 上 百 年, 人 們 對 他 相 當 熟 悉, 再 加 上 他 還 具 有 價 格 便 宜 容 易 生 產 容 易 保 存, 在 冷 凍 後 還 能 保 持 高 度 的 活 性 等 特 性, 故 我 們 常 用 牛 痘 病 毒 來 製 作 疫 苗 應 用 : 1. B 肝 疫 苗 (HBsAg) 2. 禽 流 感 H5N1 疫 苗 之 研 發 (HA) 3. 基 因 重 組 卡 介 苗 (recombinant BCG, rbcg ) (Ag85B) 43

44 胜 肽 疫 苗 特 性 : 1. 胜 肽 疫 苗 是 由 胺 基 酸 組 合 而 成, 通 常 分 子 量 不 大, 都 很 小 ( 大 都 是 少 於 30 個 胺 基 酸 的 胜 肽 ), 但 是 都 具 有 抗 原 決 定 位 (epitope) 2. 人 工 胜 肽 之 結 構 通 常 是 直 線 攤 開 的, 而 病 原 體 的 抗 原 通 常 都 經 過 折 疊, 所 以 人 工 合 成 的 胜 肽 不 一 定 會 像 在 病 原 體 內 特 定 的 結 構 一 樣 3. 人 工 合 成 的 胜 肽 通 常 僅 有 一 個 epitope, 免 疫 性 可 能 因 而 打 折 扣, 不 一 定 能 滿 足 理 想 的 免 疫 性 4. 胜 肽 疫 苗 現 在 常 見 的 應 用 有 : 口 蹄 疫 疫 苗 肽 人 工 合 成 的 胜 肽 疫 苗 簡 圖 人 工 合 成 的 胜 肽 片 段 會 透 過 某 種 LINKER 與 攜 帶 蛋 白 (CARRIER PROTEIN) 作 連 結, 因 為 如 果 不 做 連 結 的 話, 短 小 的 胜 肽 在 體 內 很 容 易 變 性 或 被 破 壞, 所 以 我 們 需 要 把 製 造 出 來 的 胜 肽 片 段 與 攜 帶 蛋 白 作 連 結 優 點 : 1. 作 用 位 置 很 專 一 2. 劑 量 很 少 就 能 發 揮 作 用 缺 點 : 1. 需 開 發 出 有 效 的 胜 肽 結 構 式 2. 非 良 好 的 胜 肽 結 構 式 其 效 果 和 所 需 時 間 的 長 短 是 無 法 被 預 期 的 44

45 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 是 用 農 桿 菌 (Agrobacterium tumefaciens) 將 外 源 基 因 遞 送 至 植 物 (e.g. 菸 草 ) 細 胞 核, 以 植 物 生 產 動 物 疫 苗 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 介 紹 圖 1. 從 病 原 體 中 找 出 抗 原 蛋 白 的 基 因 2. 載 入 質 體 中 3. 轉 殖 到 桿 菌 4. 讓 桿 菌 去 感 染 植 物 細 胞 5. 讓 目 標 基 因 結 合 到 植 物 細 胞 的 染 色 體 裡, 讓 植 物 表 現 出 我 們 需 要 的 抗 原 蛋 白 6. 我 們 只 要 吃 過 經 過 轉 直 的 植 物, 就 能 夠 得 到 與 注 射 疫 苗 後 相 同 的 效 果 優 點 : 1. 安 全 2. 便 宜 3. 穩 定 4. 有 效 5. 因 為 該 可 吃 的 植 物 可 透 過 運 輸 工 具 廣 泛 地 運 送 到 全 球 各 地, 因 此, 具 有 全 球 性 疫 苗 的 潛 力 缺 點 : 1. 病 毒 蛋 白 質 在 植 物 中 的 表 現 量 可 能 過 低 2. 可 能 會 受 到 消 化 系 統 的 破 壞 應 用 : 有 家 禽 輪 狀 病 毒 (avian reovirus, ARV) 疫 苗 45

46 基 因 型 疫 苗 亦 稱 抗 基 因 型 抗 體 所 謂 的 基 因 型 疫 苗 是 應 用 特 定 抗 原 所 研 製 的 單 株 抗 體 的 基 因 型 來 免 疫 動 物 ( 例 如 兔 子 ) 所 產 生 的 抗 體, 即 為 抗 基 因 型 抗 體, 也 就 是 第 二 波 抗 體 (Ab2) 第 二 波 抗 體 1. 第 二 波 抗 體 是 由 第 一 波 抗 體 (Ab1) 的 idiotype 刺 激 動 物 體 而 產 生 的, 故 第 二 波 抗 體 對 於 第 一 波 抗 體 的 idiotype 具 有 特 異 性 結 合 作 用 2. 第 二 波 抗 體 的 idiotype 與 原 來 抗 原 的 epitope 的 特 異 性 結 合 作 用 的 對 象 都 一 樣, 所 以 第 二 波 抗 體 的 idiotype 與 原 來 抗 原 的 epitope 的 結 構 非 常 相 似 3. 因 此, 第 二 波 抗 體 會 呈 現 原 來 抗 原 的 內 像 (internal image), 理 論 上 第 二 波 抗 體 可 以 當 做 抗 原 使 用, 所 以 可 以 當 作 疫 苗 使 用 第 二 波 抗 體 ( 請 參 照 課 堂 PPT 檔 案 ) 1. 將 病 原 體 的 抗 原 特 定 位 注 射 進 動 物 體 內 2. 這 個 抗 原 會 誘 發 動 物 體 內 的 抗 原 抗 體 反 應 3. 動 物 體 內 就 會 產 生 出 對 應 他 的 抗 體, 我 們 就 把 這 個 抗 體 稱 為 第 一 波 抗 體 4. 將 這 個 第 一 波 抗 體 純 化 出 來 5. 以 一 些 酵 素 將 他 多 餘 的 部 份 去 除, 只 留 下 第 一 波 抗 體 的 idiotype 6. 將 這 個 idiotype 注 射 進 另 一 個 動 物 的 體 內 7. idiotype 會 像 抗 原 一 樣 讓 被 注 射 的 動 物 產 生 抗 原 抗 體 反 應, 對 這 個 idotype 產 生 出 anti-idiotype antibody, 也 就 是 抗 基 因 型 抗 體, 也 就 是 第 二 波 抗 體 8. 這 個 第 二 波 抗 體, 他 的 idiotype 和 病 原 體 的 epitope 的 結 構 會 相 當 相 似, 所 以 理 論 上, 這 個 抗 基 因 型 抗 體 可 以 當 作 疫 苗 來 使 用 46

47 次 單 元 疫 苗 的 新 趨 勢 多 價 疫 苗 前 面 所 介 紹 的 次 單 元 疫 苗 主 要 都 是 針 對 單 一 抗 原 所 設 計 的, 新 的 設 計 則 希 望 能 發 展 多 價 (multivalent) 疫 苗 特 性 : 1. 所 謂 多 價 疫 苗 就 是 同 時 帶 有 多 個 免 疫 原, 可 刺 激 多 種 抗 體 產 生 而 對 人 體 有 更 廣 泛 保 護 效 果 的 疫 苗 2. 只 要 一 次 施 打 或 口 服 就 能 同 時 預 防 多 種 疾 病, 或 能 防 治 不 同 細 菌 或 病 毒 株 3. 葛 藍 素 - 史 美 克 占 (GlaxoSmithkline) 已 發 展 出 同 時 預 防 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 (tetanus) 與 B 型 肝 炎 的 多 價 疫 苗 4. 愛 滋 病 毒 的 多 價 疫 苗 現 在 也 正 在 發 展 中, 這 種 疫 苗 可 將 愛 滋 病 毒 上 最 易 誘 發 免 疫 反 應 的 抗 原 決 定 部 位 以 實 驗 或 生 物 資 訊 學 方 法 找 出, 再 將 這 些 部 位 製 成 多 胜 肽 (polypeptide) 後, 再 將 這 些 抗 原 與 載 體 結 合 所 形 成 之 混 合 載 體, 同 時 帶 有 多 個 免 疫 原, 因 此 可 望 刺 激 多 種 抗 體 產 生, 而 對 人 體 有 更 廣 泛 保 護 效 果 多 價 疫 苗 圖 我 們 將 我 們 想 做 出 的 疫 苗 基 因, 殖 入 病 毒 中, 當 然, 殖 入 的 可 以 不 只 一 種 然 後 將 改 造 好 的 病 毒 進 行 動 物 實 驗, 確 定 安 全 以 後 就 可 以 對 人 體 使 用, 那 個 病 毒 在 體 內 可 以 產 生 多 種 的 抗 原, 達 成 免 疫 的 效 果 47

48 柒 分 子 疫 苗 核 酸 疫 苗 (Nucleic acid vaccine) What? 核 酸 疫 苗 又 稱 基 因 疫 苗 或 DNA 疫 苗, 是 屬 於 基 因 免 疫 (genetic immunity) 技 術 一 環 它 的 成 分 是 一 個 質 體 DNA 其 內 具 有 能 表 現 病 原 菌 一 個 特 定 蛋 白 質 的 基 因 所 以 它 的 製 作 首 先 要 鑑 定 哪 一 個 病 原 菌 蛋 白 質 能 誘 發 免 疫 反 應 並 取 得 此 病 原 菌 蛋 白 質 的 基 因, 然 後 將 這 個 基 因 以 重 組 DNA 的 技 術 將 其 接 至 一 個 能 於 人 類 細 胞 表 現 的 質 體 DNA 最 後, 將 接 有 病 原 菌 基 因 的 質 體 DNA 送 入 細 菌 ( 通 常 為 大 腸 桿 菌 ) 內, 經 由 細 菌 的 大 量 繁 殖 而 將 這 基 因 質 體 DNA 大 量 製 備, 再 將 基 因 質 體 自 細 菌 中 分 離 出 來, 便 成 為 DNA 疫 苗 Mechanism 將 帶 有 一 種 或 多 種 特 定 抗 原 基 因 的 質 體 DNA 直 接 注 入 動 物 肌 肉 或 其 它 組 織, 質 體 DNA 能 經 由 注 射 部 位 的 細 胞 吸 收 並 表 現 出 抗 原 蛋 白, 誘 發 宿 主 產 生 體 液 性 與 細 胞 性 兩 種 免 疫 反 應 基 因 疫 苗 之 所 以 能 有 效 的 引 發 細 胞 毒 性 T 細 胞 反 應, 主 要 和 它 的 抗 原 呈 現 方 式 有 關 傳 統 的 死 毒 疫 苗 或 重 組 蛋 白 疫 苗, 病 毒 抗 原 是 由 體 外 注 射 入 人 體, 經 抗 原 呈 現 細 胞 (antigen presenting cells, APC) 吞 噬 後, 被 分 解 的 抗 原 片 段 經 由 第 二 型 組 織 抗 原 呈 現 此 種 抗 原 呈 現 方 式, 主 要 是 引 發 輔 助 T(T helper) 細 胞, 產 生 以 抗 體 為 主 的 免 疫 反 應 基 因 疫 苗 和 傳 統 疫 苗 的 最 大 差 別, 在 於 注 射 入 動 物 體 內 的 是 質 體 DNA, 這 些 質 體 DNA 絕 大 部 分 被 分 解 而 失 去 活 性, 只 有 極 少 部 分 能 由 注 射 部 位 的 細 胞 吸 收, 例 如 肌 肉 細 胞 和 表 皮 的 角 質 細 胞 近 來 的 研 究 指 出, 質 體 DNA 也 能 在 淋 巴 系 統 的 樹 狀 細 胞 (dendritic cells, DC) 發 現, 而 樹 狀 細 胞 是 人 體 最 重 要 的 抗 原 呈 現 細 胞, 經 由 樹 狀 細 胞 呈 現 抗 原, 可 能 是 基 因 疫 苗 引 發 免 疫 反 應 的 最 重 要 途 徑 這 些 進 入 細 胞 的 質 體 DNA 開 始 表 達 所 攜 帶 的 病 毒 基 因, 引 發 一 48

49 連 串 的 免 疫 反 應 以 這 種 觀 點 而 言, 基 因 疫 苗 和 活 病 毒 感 染 有 更 多 的 相 似 性, 因 為 病 毒 也 是 在 進 入 體 細 胞 後, 才 由 細 胞 大 量 製 造 病 毒 蛋 白 這 種 內 生 性 蛋 白, 有 部 分 會 經 酵 素 分 解 成 蛋 白 片 段, 經 由 第 一 型 組 織 抗 原 呈 現 後, 活 化 細 胞 毒 性 T 細 胞 至 於 基 因 疫 苗 為 何 也 能 引 發 第 二 型 組 織 抗 原 而 產 生 抗 體 反 應 呢? 可 能 的 解 釋 是 有 些 質 體 DNA 製 造 的 病 毒 抗 原 會 被 釋 放 到 轉 殖 細 胞 外, 經 由 抗 原 呈 現 細 胞 吞 噬 而 引 發 抗 體 反 應, 這 就 解 釋 了 為 什 麼 基 因 疫 苗 能 同 時 引 發 抗 體 反 應 和 細 胞 毒 性 T 細 胞 反 應 Origin 西 元 1993 年 Wolff 等 人 將 DNA 直 接 注 入 小 鼠 骨 骼 肌 細 胞, 意 外 的 發 現 可 引 起 特 異 性 免 疫 反 應, 而 且 持 續 二 個 月 以 上 從 此,DNA 免 疫 成 為 熱 門 研 究 課 題 Advantages 疫 苗 可 以 在 生 物 體 內 產 生 抗 體, 抵 擋 入 侵 的 外 來 病 原 菌, 以 預 防 疾 病 發 生 傳 統 疫 苗 是 失 活 或 減 毒 菌 經 過 增 長 純 化 之 後, 已 經 不 會 致 病, 但 仍 具 有 誘 導 身 體 免 疫 抗 體 的 能 力, 例 如 大 家 所 熟 知 的 百 日 咳 白 喉 天 花 及 破 傷 風 等 都 是 這 種 傳 統 疫 苗 技 術 在 生 產 上 仍 有 一 些 的 瓶 頸, 例 如 某 些 病 原 菌 在 培 養 基 上 不 易 生 長, 因 此 無 法 生 產 疫 苗 ; 或 病 毒 生 長 常 需 利 用 活 動 物 細 胞, 生 產 成 本 高 ; 生 長 慢 產 量 低 等 ; 疫 苗 的 生 產 過 程 中, 常 會 有 致 病 物 質 無 法 完 全 分 離 乾 淨, 而 導 致 安 全 性 問 題 ; 減 毒 病 毒 有 時 會 產 生 突 變, 因 此 必 須 經 常 作 檢 測 ; 傳 統 方 法 生 產 的 疫 苗, 對 疾 病 預 防 效 果 不 佳 ( 如 愛 滋 病 疫 苗 ); 工 作 人 員 需 防 護 措 施, 以 避 免 感 染 ; 疫 苗 有 效 期 間 短, 造 成 使 用 上 的 限 制 等 49

50 自 1970 年 代 有 了 重 組 DNA 技 術 之 後, 藉 由 此 種 方 法 生 產 的 遺 傳 工 程 疫 苗 解 決 了 傳 統 疫 苗 生 產 的 缺 點, 對 於 疾 病 預 防 上 有 極 大 貢 獻, 例 如 台 灣 的 B 型 肝 炎 防 治 工 作, 就 是 靠 著 疫 苗 獲 得 顯 著 成 效 (1) DNA 較 蛋 白 質 穩 定, 製 成 粉 狀 保 存 期 間 長 ; 這 對 疫 苗 的 運 送 和 分 配 上 有 極 大 的 助 益 (2) DNA 不 須 在 體 外 大 量 製 造 並 純 化 蛋 白 質, 因 此 製 造 萃 取 與 量 產 均 比 蛋 白 質 容 易, 比 傳 統 疫 苗 及 重 組 DNA 疫 苗 成 本 低, 節 省 人 力 與 時 間 (3) 以 人 體 細 胞 製 造 的 蛋 白 質, 會 更 接 近 天 然 免 疫 原 (4) DNA 任 一 片 段 均 可 插 入 質 體 中 製 成 疫 苗, 同 一 質 體 也 能 同 時 具 有 多 個 抗 原 基 因, 因 此, 注 射 一 次 DNA 疫 苗 就 能 得 到 多 種 疾 病 的 免 疫 力 Disadvantages (1) 細 胞 並 不 易 吸 收 注 入 的 DNA; 需 大 量 重 複 注 射 (2) 注 入 後 DNA 是 分 解 或 嵌 入 染 色 體 並 不 易 評 估 (3) 嵌 入 而 打 斷 正 常 基 因 產 生 不 可 預 期 的 副 作 用, 例 如 細 胞 癌 化 (4) 對 於 免 疫 不 全 的 人, 例 如 愛 滋 病 患 者 可 能 會 有 危 險 而 不 適 用 Applications (1) 難 以 防 治 之 疾 病, 以 DNA 疫 苗 能 達 免 疫 效 果, 例 如 結 核 菌 瘧 疾 原 蟲 等 疾 病 (2) 病 原 體 容 易 突 變 或 有 許 多 亞 型 者, 不 易 以 一 般 疫 苗 來 防 治, 但 可 直 接 用 DNA 疫 苗 達 到 目 的 50

51 基 因 槍 (Gene Gun) 基 因 槍 直 接 將 基 因 DNA 送 入 細 胞 內 部, 因 此 避 免 了 許 多 組 織 或 細 胞 屏 障 阻 礙 的 DNA 消 耗, 也 讓 由 基 因 槍 在 皮 膚 的 投 遞 之 DNA 疫 苗 有 比 較 良 好 的 免 疫 效 果 使 用 步 驟 首 先 將 外 源 基 因 DNA 附 著 在 微 載 體 上, 例 如 金 粒 或 鎢 粒 上 ; 而 基 因 槍 則 利 用 衝 力 將 微 載 體 送 入 動 物 或 植 物 細 胞 中, 進 行 基 因 轉 殖 或 蛋 白 質 暫 時 性 表 現 等 作 用 而 基 因 槍 之 所 以 以 槍 為 名, 即 是 因 為 最 早 是 以 槍 的 子 彈 發 射 作 為 衝 力 的 來 源, 但 現 今 基 因 槍 則 多 以 氣 流 壓 力 為 動 力 來 源 51

52 DNA 投 遞 的 方 法 比 較 肌 肉 注 射 法 基 因 槍 法 微 脂 體 或 陽 離 子 聚 合 物 相 同 性 均 可 將 DNA 送 入 體 內 表 現 外 來 基 因, 並 引 發 免 疫 反 應 均 為 暫 時 性 表 現, 一 段 時 間 後 即 消 失 不 會 引 發 anti-dna antibody 可 重 複 接 種, 提 高 免 疫 效 果 方 法 簡 單, 直 接 注 射 即 可 須 將 DNA 附 著 於 金 粒 上, 方 法 較 複 雜 方 法 簡 單, 可 以 直 接 注 射 或 由 血 液 傳 送 材 料 便 宜 材 料 和 設 備 均 昂 貴 材 料 尚 需 考 慮 微 脂 體 的 相 安 全 性 與 取 得 容 易 度 異 DNA 進 入 細 胞 的 原 理 無 此 項 困 擾 無 此 項 困 擾 性 不 明 使 用 DNA 量 高 使 用 DNA 量 少 使 用 DNA 量 高 只 能 在 骨 骼 肌 或 心 肌 作 表 現 表 現 蛋 白 時 間 較 久 不 限 定 組 織 器 官, 但 一 般 是 皮 膚 表 現 蛋 白 時 間 較 久 不 限 定 組 織 器 官 基 因 投 遞 的 方 法 則 很 多, 可 分 為 病 毒 法 和 非 病 毒 法 病 毒 法 是 利 用 修 飾 過 的 病 毒 載 體 來 運 送 外 源 基 因, 病 毒 感 染 細 胞 後 即 將 基 因 帶 入 細 胞 病 毒 法 的 轉 殖 效 率 佳, 有 多 種 不 同 的 病 毒 載 體 可 選 擇, 是 目 前 發 展 最 快 應 用 最 多 的 基 因 投 遞 方 法, 但 有 免 疫 和 基 因 重 組 等 等 的 副 作 用 及 疑 慮 在 1999 年 美 國 賓 州 大 學 用 病 毒 法 做 基 因 治 療 實 驗, 造 成 兒 童 的 意 外 死 亡 後, 選 用 非 病 毒 法 來 做 基 因 投 遞, 就 成 為 未 來 主 流 非 病 毒 的 方 法 又 可 分 為 兩 類 : 一 類 是 利 用 微 脂 體 (liposome) 或 其 他 陽 離 子 聚 合 物 來 攜 帶 基 因, 直 接 注 射 到 目 標 組 織 或 血 液 中 ; 另 一 類 則 是 直 接 以 物 理 方 式 將 52

53 基 因 送 達 目 標 組 織, 例 如 顯 微 注 射 (microinjection): 將 DNA 以 微 針 注 射 到 卵 核 中 ; 肌 肉 注 射 : 將 DNA 直 接 注 射 入 肌 肉 中 基 因 槍 等 等 非 病 毒 法 沒 有 免 疫 的 副 作 用 反 應 載 體 建 構 容 易 可 同 時 多 基 因 投 遞 等 等 優 點 經 由 非 病 毒 DNA 的 投 遞 發 現, 不 管 是 哪 一 種 方 法 都 可 以 誘 發 專 一 的 免 疫 反 應, 但 不 會 產 生 抗 DNA 的 免 疫 抗 體 ; 只 會 短 暫 表 現 專 一 性 蛋 白, 顯 示 DNA 並 沒 有 與 染 色 體 產 生 非 特 異 性 基 因 重 組 的 危 險 這 些 基 因 投 遞 方 法 各 有 其 應 用 的 特 色 優 點 或 缺 點, 並 沒 有 一 種 方 法 可 以 通 用 於 所 有 的 轉 殖 或 基 因 投 遞, 應 該 針 對 不 同 的 狀 況 來 選 擇 適 用 的 方 法, 才 能 達 到 較 好 的 轉 殖 效 果, 又 能 夠 兼 顧 安 全 性 基 因 槍 和 其 他 非 病 毒 投 遞 法 相 比, 基 因 槍 主 要 使 用 在 體 表 皮 膚 黏 膜 或 手 術 切 開 的 外 露 器 官 組 織 上, 肌 肉 注 射 法 只 限 定 在 肌 肉 或 心 肌 中, 而 微 脂 體 法 則 不 限 組 織, 甚 至 可 以 透 過 血 液 循 環 來 運 送 但 基 因 槍 卻 是 使 用 基 因 DNA 用 量 最 少 的 方 法, 因 為 基 因 槍 直 接 將 基 因 DNA 送 入 細 胞 內 部, 因 此 可 以 避 免 許 多 的 組 織 或 細 胞 間 的 屏 障 阻 礙 的 DNA 消 耗 肌 肉 注 射 或 微 脂 體 法 均 需 要 藉 由 注 射 方 式 送 入 體 內, 手 續 直 接 方 便, 但 會 引 發 疼 痛 和 針 頭 感 染 的 疑 慮 ; 而 基 因 槍 則 是 直 接 以 微 粒 射 入 皮 膚 表 面 細 胞, 因 此 無 上 述 缺 點 然 而, 基 因 槍 法 的 微 粒 製 備 手 續 繁 雜, 儲 存 時 間 短, 還 需 要 有 基 因 槍 的 設 備, 以 目 前 市 面 上 的 基 因 槍 而 言, 的 確 是 昂 貴 且 不 普 遍 的 儀 器 ; 而 注 射 法 則 無 此 缺 點 基 因 槍 和 肌 肉 注 射 的 主 要 不 同 點, 尚 在 於 DNA 所 送 達 的 組 織 位 置 不 同, 因 此 所 造 成 的 反 應 也 不 大 相 同, 基 因 槍 一 般 是 在 皮 膚 表 現 蛋 白, 而 肌 肉 注 射 則 是 在 骨 骼 肌 53

54 基 因 槍 的 臨 床 運 用 基 因 槍 運 用 在 癌 症 治 療 上, 主 要 是 用 GM-CSF(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, 顆 粒 球 群 落 刺 激 因 子 ) 和 配 合 其 他 cytokines ( 如 IL-7 IL12) 來 治 療 皮 膚 黑 色 素 瘤 其 他 以 動 物 實 驗 來 研 究 中 的 癌 症 治 療 也 有 腎 癌 食 道 癌 甲 狀 腺 癌 肝 癌 乳 房 癌 肺 癌 子 宮 頸 癌 等 等 由 於 經 由 基 因 槍 投 遞, 容 易 誘 發 的 是 體 液 性 免 疫, 但 對 癌 症 細 胞 的 攻 擊 而 言, 是 以 細 胞 性 免 疫 較 有 治 療 效 果, 因 此 常 在 表 現 的 細 胞 激 素 中, 加 入 IL-12 基 因, 使 免 疫 反 應 朝 向 細 胞 性 免 疫 進 行 ( 如 下 圖 ) 相 較 肌 肉 和 皮 膚, 皮 膚 中 有 豐 富 的 淋 巴 細 胞 巨 噬 細 胞 樹 狀 細 胞 等 免 疫 細 胞, 對 於 抗 原 呈 現 很 有 幫 助, 較 容 易 引 發 免 疫 反 應, 尤 其 是 藍 蓋 罕 氏 細 胞 (Langerhans cells) 更 是 抗 原 濃 度 低 時, 呈 現 抗 原 的 重 要 途 徑 而 肌 肉 中 則 很 少 有 這 類 細 胞, 加 上 DNA 進 入 肌 肉 組 織 的 機 制 不 明, 因 此 所 顯 現 的 最 明 顯 的 差 異 就 是 肌 肉 注 射 所 用 DNA 量 必 須 多 過 基 因 槍 的 數 百 倍 之 多, 原 因 是 一 方 面 需 要 較 多 的 DNA 量, 用 以 突 破 肌 肉 細 胞 膜 的 阻 隔, 但 只 有 少 部 分 DNA 被 肌 肉 細 胞 吸 收 ; 但 另 一 方 面 還 是 要 製 造 足 夠 多 的 抗 原 蛋 白, 才 能 夠 有 免 疫 的 效 果, 而 基 因 槍 只 要 直 接 將 少 量 DNA 直 接 送 到 皮 膚 細 胞 內, 就 可 以 有 相 同 甚 至 更 好 的 免 疫 效 果 54

55 DNA 疫 苗 貼 布 (DNA vaccine patch) DNA 疫 苗 貼 布 接 種 免 當 針 包 自 由 時 報 / 記 者 林 嘉 琪 / 台 北 報 導 台 灣 科 學 家 全 球 首 創 研 發 用 貼 的 DNA 疫 苗, 不 僅 日 本 腦 炎 C 型 肝 炎 登 革 熱 都 可 使 用 疫 苗 貼 布, 甚 至 可 望 運 用 在 嚴 重 急 性 呼 吸 道 症 候 群 (SARS) 及 H1N1 新 型 流 感 疫 苗, 替 預 防 疾 病 開 闢 革 命 性 新 途 徑 利 用 微 脂 體 經 皮 膚 傳 輸, 以 非 侵 入 性 的 方 式 將 疫 苗 傳 入 身 體, 價 格 成 本 差 不 多, 卻 免 除 了 針 頭 注 射 的 危 險, 而 且 還 具 有 簡 易 操 作 及 使 用 舒 適 性 等 優 點 DNA 疫 苗 貼 布 研 究 目 前 還 在 實 驗 室 階 段, 最 快 十 年 可 普 及 使 用 DNA 疫 苗 過 去 主 要 是 運 用 肌 肉 注 射 或 基 因 槍 送 進 人 體, 調 查 卻 發 現, 每 一 百 次 注 射 會 發 生 五 次 針 劑 傷 害, 而 感 染 B 肝 C 肝 肝 炎 病 毒 及 愛 滋 病 毒 的 個 案 裡, 分 別 就 有 32% 40% 及 5%, 是 由 於 不 當 針 劑 所 造 成 先 用 果 酸 把 皮 膚 角 質 層 去 除, 貼 布 中 的 DNA 疫 苗 由 微 脂 體 包 覆, 由 於 研 發 的 微 脂 體 成 份 可 與 人 體 表 皮 細 胞 的 細 胞 膜 相 結 合,DNA 疫 苗 藉 此 就 可 進 入 表 皮 細 胞, 由 皮 膚 傳 進 人 體, 釋 出 疫 苗 抗 原 啟 動 免 疫 反 應 55

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57 重 組 DNA 疫 苗 (Recombinant DNA vaccine) What? 重 組 DNA 是 一 種 被 廣 泛 應 用 的 技 術 的 方 法 重 組 DNA 疫 苗 需 和 DNA 疫 苗 做 區 別, 是 指 用 重 組 DNA 的 方 法, 將 病 原 體 的 致 病 基 因 修 飾 或 剔 除, 但 保 留 抗 原 所 製 成 的 疫 苗 是 指 將 病 原 物 的 某 段 基 因 表 現, 所 生 成 的 蛋 白 質 可 作 為 疫 苗 例 如 : 次 單 元 疫 苗 Advantages (1) 重 組 基 因 產 物 多 半 無 毒, 不 具 致 病 性, 但 有 強 的 抗 原 性 (2) 比 自 發 突 變 的 活 菌 疫 苗 穩 定 且 安 全 性 高 Disadvantages 將 致 病 基 因 剃 除 後 對 病 原 菌 的 複 製 生 長 會 產 生 負 面 影 響, 使 得 在 大 量 生 產 上 遇 到 問 題 Applications B 型 肝 炎 疫 苗 (HBsAg 次 單 元 疫 苗 ) 57

58 活 體 重 組 DNA 疫 苗 ( Live Recombinant vaccine) What? 特 別 強 調 以 遺 傳 工 程 方 法 對 細 菌 與 病 毒 ( 活 體 ) 進 行 改 造 而 作 為 疫 苗 Mechanism 1. 利 用 非 致 病 性 微 生 物, 以 遺 傳 工 程 方 法 使 其 攜 帶 並 表 現 某 病 原 體 的 抗 原 決 定 基 因, 因 而 產 生 免 疫 抗 原 性 ( 需 要 有 減 毒 溫 和 的 病 原 作 為 載 體 ) * 載 體 主 要 功 能 是 運 送 及 表 現 外 來 抗 原 的 基 因 * 常 用 疫 苗 載 體 : 痘 苗 病 毒 (vaccinia virus) 流 感 病 毒 (Mengo virus) 金 絲 雀 痘 病 毒 (canary poxvirus, CPV) 仙 台 病 毒 (Sendai virus) 麻 疹 病 毒 (Morbillivirus), 以 及 沙 門 氏 菌 (Salmonella) 這 些 病 毒 由 於 發 展 的 時 間 較 久, 它 們 的 基 因 致 病 機 轉 及 在 人 體 的 使 用 性 上, 都 較 易 被 使 用 與 掌 控 2. 利 用 致 病 性 微 生 物, 以 遺 傳 工 程 法 修 飾 或 去 除 毒 性 基 因, 但 是 仍 然 保 有 免 疫 原 性 Applications 目 前 霍 亂 活 體 疫 苗 是 研 究 的 最 多 的 一 種 58

59 預 防 型 腫 瘤 疫 苗 ( Tumor vaccine)/ 新 型 流 感 疫 苗 中 研 院 分 子 疫 苗 突 破 可 對 抗 新 流 感 癌 症 聯 合 晚 報 / 記 者 林 進 修 / 台 北 報 導 研 究 發 現 乳 癌 肺 癌 大 腸 癌 卵 巢 癌 和 攝 護 腺 癌, 都 有 獨 特 醣 分 子 結 構 Globo-H, 未 來 可 望 循 此 製 作 出 分 子 疫 苗 對 抗 癌 細 胞 中 研 院 研 究 團 隊 昨 日 進 一 步 發 表, 針 對 衝 擊 全 球 的 流 感 病 毒, 透 過 醣 分 子 研 究, 也 可 望 找 到 疫 苗 製 作 新 方 法 這 項 研 究 登 上 最 新 一 期 美 國 國 家 科 學 院 期 刊 (PNAS), 雖 尚 未 進 行 人 體 試 驗, 但 已 申 請 美 國 專 利, 並 技 術 移 轉 給 美 國 邁 阿 密 OPKO Health 公 司, 其 台 灣 子 公 司 將 在 台 研 發 疫 苗 單 醣 分 子 疫 苗 抗 流 感 新 招 自 由 時 報 記 者 謝 文 華 / 台 北 報 導 2009/10/14 中 研 院 院 長 翁 啟 惠 領 導 的 團 隊 研 究 發 現, 將 禽 流 感 病 毒 的 血 球 凝 集 素 ( 簡 稱 HA) 從 多 醣 修 飾 為 單 醣 製 成 疫 苗, 實 驗 小 鼠 免 疫 系 統 增 強, 對 抗 病 毒 的 存 活 率 從 20% 提 升 至 50%, 不 僅 藉 此 可 望 發 展 出 對 付 流 感 病 毒 的 疫 苗, 也 將 可 用 來 對 抗 其 他 諸 如 C 型 肝 炎 或 愛 滋 病 毒 具 有 多 量 醣 蛋 白 的 人 類 病 毒 把 小 鼠 分 對 照 組 原 型 多 醣 單 醣 型 H5 疫 苗 三 組, 注 射 後 幾 天, 再 讓 小 鼠 暴 露 在 H5N1 病 毒 下, 十 四 天 後 顯 示, 僅 注 射 食 鹽 水 的 對 照 組 存 活 率 零, 原 型 多 醣 組 存 活 率 20%, 單 醣 組 存 活 率 則 提 高 到 50% 藉 由 設 計 不 同 流 感 病 毒 HA 共 同 的 胺 基 酸 序 列, 修 飾 蛋 白 表 面 的 醣 分 子, 並 保 留 核 心 結 構 之 後, 即 可 望 發 展 出 能 對 付 多 種 流 感 病 毒 的 疫 苗 流 感 疫 苗 大 多 自 雞 隻 蛋 白 取 出 整 株 病 毒 製 成, 因 所 有 醣 分 子 都 存 在, 好 比 多 了 一 層 遮 蔽 偽 裝, 產 生 的 抗 體 無 法 辨 識 蛋 白 體 全 貌 若 將 醣 蛋 白 上 多 餘 的 醣 除 去 再 產 生 疫 苗, 不 但 不 具 病 毒 危 險 性, 且 可 產 生 更 好 免 疫 力 而 單 醣 分 子 疫 苗 在 實 驗 室 就 能 培 養, 穩 定 有 效 率, 不 需 雞 蛋 了 59

60 2009/6/17 今 日 新 聞 研 究 過 程 發 現, 病 毒 會 為 了 騙 過 主 免 疫 系 統 進 行 偽 裝, 在 病 毒 蛋 白 質 表 面 上 佈 滿 複 雜 的 醣 分 子 翁 啟 惠 指 出, 傳 統 疫 苗 觀 念 會 認 為 要 保 留 這 些 醣 分 子, 以 免 破 壞 病 毒 疫 苗 蛋 白 質 結 構, 但 其 實 醣 分 子 反 而 會 遮 住 重 要 的 蛋 白 質 抗 原, 因 此, 這 次 創 新 研 究 中, 是 採 用 先 水 解 酵 素 把 病 毒 大 部 分 表 面 醣 分 子 切 除, 留 下 核 心 醣 分 子, 讓 裡 頭 真 正 有 破 壞 力 的 蛋 白 質 突 顯 出 來 這 項 研 究 顯 示, 切 除 複 雜 表 面 醣 分 子 後 的 分 子 疫 苗, 抗 原 變 得 更 強, 原 先 被 醣 分 子 遮 蔽 的 部 份, 基 因 序 列 不 易 改 變, 可 提 供 未 來 發 展 流 感 萬 用 疫 苗, 面 對 不 論 是 H5N1 或 H1N1 等 流 感 病 毒, 都 可 能 產 生 抗 體 60

61 捌 治 療 性 疫 苗 預 防 性 疫 苗 v.s. 治 療 性 疫 苗 預 防 性 疫 苗 就 是 身 體 在 未 感 染 前 注 射 疫 苗 使 身 體 產 生 免 疫 反 應, 以 應 付 未 來 可 能 被 傳 染 到 的 疾 病 治 療 性 疫 苗 則 與 預 防 性 疫 苗 相 反, 是 身 體 在 已 感 染 病 原 體 或 罹 患 某 種 疾 病 所 注 射 的 疫 苗, 那 些 疾 病 大 部 分 都 是 慢 性 疾 病, 藉 由 免 疫 反 應 來 達 到 治 療 及 防 止 疾 病 惡 化 第 一 個 治 療 性 疫 苗 第 一 個 治 療 性 疫 苗 是 巴 斯 德 在 1885 年 研 發 成 功 的 狂 犬 病 疫 苗, 當 時 一 位 九 歲 男 童 被 狗 咬 傷, 得 到 狂 犬 病, 因 此 巴 斯 德 將 疫 苗 醫 濃 度 低 到 高 分 批 注 射 男 童, 在 引 發 免 疫 反 應 後, 疫 苗 殺 死 病 毒, 成 功 治 好 男 童 61

62 腫 瘤 治 療 性 疫 苗 因 為 癌 細 胞 可 以 藉 由 失 去 突 變 減 少 自 己 的 抗 體 來 讓 自 己 逃 避 T cell 因 此 治 療 方 式 利 用 疫 苗 刺 激 人 體 的 免 疫 系 統, 讓 免 疫 系 統 辨 認 癌 細 胞, 加 強 細 胞 毒 殺 作 用 A. 注 射 擁 有 腫 瘤 抗 原 的 APC, 使 CD8+ T cell 辨 認 來 活 化 CD8+ T cell B. 將 能 夠 encode plasmid cdna 打 入 人 體, 將 plasmid cdna transfeted 到 DC 上, 使 APC 能 製 造 腫 瘤 抗 原, 使 CD8+ T cell 辨 認 來 活 化 CD8+ T cell C. 注 射 以 transfeted gene 能 夠 coding 出 B7 or IL-2 的 tumor cell, 使 能 調 節 及 活 化 CD8+ T cell 62

63 阿 茲 海 默 症 疫 苗 阿 茲 海 默 氏 症 是 一 種 慢 性 神 經 退 化 疾 病, 主 要 症 狀 為 認 知 能 力 語 言 能 力 喪 失 行 為 偏 差 記 憶 退 化 一 直 到 死 亡 從 患 者 死 後 腦 部 分 析 可 觀 察 到 兩 處 組 織 學 上 的 異 常, 類 澱 粉 塊 斑 與 神 經 糾 纏 團 塊 此 塊 斑 的 蛋 白 質 成 份 是 一 類 含 39~43 個 胺 基 酸 的 類 澱 粉 胜 肽, 來 自 於 一 種 功 能 尚 未 清 楚 稱 為 類 澱 粉 前 驅 蛋 白 (APP) 的 膜 蛋 白 其 中 毒 性 最 高 的 是 Aβ-42 圖 中 可 看 到,APP 經 由 β-secretase cleavage 及 γ-secretase cleavage 後 產 生 Aβ-42, 導 致 Aβ 的 堆 積 阿 茲 海 默 症 疫 苗 A antibody 的 產 生, 能 減 少 類 澱 粉 胜 肽 沉 澱 在 斑 塊 上, 並 能 清 除 部 分 已 存 在 的 斑 塊 在 動 物 實 驗 中 並 未 發 現 問 題, 但 在 注 射 的 病 患 腦 中 發 現 T cell, 而 引 發 發 炎 反 應, 目 前 正 以 減 低 此 副 作 用 研 發 中 63

64 自 體 免 疫 疾 病 疫 苗 由 於 擁 有 自 體 免 疫 疾 病 的 病 人 通 常 其 T cell or B cell 會 攻 擊 自 體 組 織 or 細 胞, 因 此 疫 苗 主 要 以 調 節 T cell 及 B cell, 來 改 善 病 人 的 病 情 類 風 濕 性 關 節 炎 患 者 本 身 在 分 辨 自 身 及 外 來 分 子 的 能 力 上 有 缺 憾 所 造 成 的 原 因 不 明 懷 疑 可 能 是 因 為 感 染 所 造 成, 也 可 能 是 由 食 物 敏 感 或 外 來 生 物 所 造 成 約 90% 的 病 人 都 有 著 HLA-DR4/DR19 標 記, 而 對 照 中 只 有 40% 帶 有 此 標 記, 因 此 也 懷 疑 與 遺 傳 有 關 係 類 風 濕 關 節 炎 的 病 人 血 清 中 可 以 發 現 到 高 濃 度 抗 type II collagen 自 體 抗 體 及 其 關 節 液 內 含 有 T 細 胞 會 攻 擊 自 己 的 關 節 組 織, 而 這 些 T 細 胞 的 受 器, 會 表 現 大 量 的 V 3 V 14 V 17 治 療 疫 苗 1. 以 V 3 V 14 V 17 胜 肽 做 為 疫 苗, 以 誘 導 患 者 產 生 抗 體 來 與 T cell receptor 結 合, 因 此 會 造 成 發 炎 反 應 的 T cell 將 無 法 與 T cell receptor 結 合, 而 不 活 化, 減 少 發 炎 反 應 的 發 生 2. 使 用 口 服 耐 受 性 療 法, 又 稱 為 黏 膜 疫 苗 黏 膜 疫 苗 利 用 腸 胃 道 黏 膜 反 應 的 特 性, 腸 道 黏 膜 的 免 疫 系 統 接 受 到 無 害 的 物 質 後, 會 產 生 認 識 該 物 質 的 抗 原 特 異 性 調 節 型 T 細 胞 (antigen-specif ic regulatory T cell, Treg) 這 種 Treg 細 胞, 會 分 泌 出 TGF-β I L 4 及 I L -10 這 類 抑 制 性 的 細 胞 激 素, 這 些 激 素 會 抑 制 認 識 相 同 抗 原 的 發 炎 性 T h1 細 胞 的 活 化, 使 免 疫 系 統 不 產 生 發 炎 性 的 免 疫 反 應 例 如 吃 牛 排 時, 牛 肉 蛋 白 進 入 腸 胃 道 中 與 黏 膜 的 免 疫 系 統 接 觸,APC 就 會 將 牛 肉 64

65 蛋 白 呈 現 給 免 疫 系 統 中 認 識 牛 肉 蛋 白 的 調 節 型 Treg 細 胞,Treg 細 胞 活 化 後 分 泌 出 TGF-β IL-4 及 IL-10, 這 些 抑 制 性 的 cytokine 會 抑 制 發 炎 性 Th1 細 胞 的 活 性, 使 它 不 去 攻 擊 牛 肉 蛋 白, 減 少 發 炎 反 應 在 許 多 的 動 物 實 驗 中 也 證 明 有 它 的 效 果 存 在, 但 在 人 體 中 效 果 並 不 是 那 麼 明 顯, 後 來 發 現 腸 道 中 的 菌 叢 環 境 決 定 了 口 服 耐 受 性 的 效 果 因 為 當 腸 胃 道 中 充 滿 了 不 好 的 菌, 腸 道 到 的 免 疫 系 統 就 會 充 滿 了 攻 擊 性 高 的 發 炎 性 T 細 胞, 它 們 會 分 泌 出 產 生 發 炎 的 cytokin 相 對 的 Treg cell 就 很 難 引 起 口 服 耐 受 性 的 免 疫 反 應, 另 外 也 發 現 到, 現 有 正 常 腸 道 菌 叢 的 小 鼠 能 被 誘 發 口 服 耐 受 性, 而 無 菌 鼠 (germ free mice) 卻 不 能 如 果 讓 無 菌 鼠 服 用 某 些 特 定 的 益 生 菌 株 就 能 夠 誘 發 口 服 耐 受 性, 這 說 明 腸 道 菌 叢 對 口 服 耐 受 治 療 的 重 要 性 因 此 改 良 方 法 就 是 合 併 使 用 益 生 菌 提 高 口 服 耐 受 性 的 療 效 而 這 方 法 不 僅 能 用 在 類 風 濕 性 關 節 炎, 也 能 用 在 其 他 自 體 免 疫 疾 病, 然 而 並 不 是 所 有 的 抗 原 都 能 夠 引 起 免 疫 耐 受 性, 還 是 必 須 視 個 別 抗 原 的 特 性 與 載 體 (vehicle) 而 定 65

66 肥 胖 治 療 目 前 發 現 空 腹 時 人 體 血 漿 中 ghrelin 濃 度 會 增 加, 在 進 食 後 一 小 時 會 達 到 最 低 低 卡 飲 食 長 期 運 動 患 有 厭 食 症 的 人 因 為 他 們 通 常 屬 於 飢 餓 狀 態, 因 此 他 們 的 ghrelin 濃 度 就 會 升 高 另 外 也 AD-36 病 毒 可 以 刺 激 人 體 免 疫 系 統 的 某 種 幹 細 胞 組 織 轉 變 成 為 脂 肪 儲 備 倉, 也 就 是 說 經 過 此 病 毒 感 染 的 幹 細 胞 會 聚 集 大 量 的 脂 肪, 造 成 肥 胖 Ghrelin ghrelin 也 是 一 種 胜 肽 類 激 素, 主 要 由 胃 底 的 上 皮 細 胞 分 泌, 刺 激 食 慾 ghrelin 會 活 化 腦 下 垂 體 內 的 生 長 激 素 分 泌 受 體 與 下 視 丘 弓 狀 核 中 生 長 素 促 進 素 的 神 經 元, 刺 激 生 長 激 素 釋 放 生 長 激 素 分 泌 受 體 被 ghrelin 活 化 後 會 刺 激 進 食, 造 成 體 重 增 加 66

67 抗 肥 胖 疫 苗 因 此 抗 肥 胖 利 用 免 疫 特 性, 注 入 能 辨 識 ghrelin 的 antigen, 並 使 其 能 附 著 於 ghrelin 上, 在 免 疫 系 統 辨 識 後 產 生 ghrelin 的 antibody, 來 減 少 血 液 中 Ghrelin 的 濃 度, 但 這 種 疫 苗 需 大 量 注 射 才 有 效 果 目 前 在 動 物 實 驗 能 有 效 抑 制 Ghrelin 的 影 響, 並 產 生 免 疫 反 應, 降 低 Ghrelin 的 活 動 力, 使 公 鼠 的 體 重 減 緩 增 加, 降 低 體 脂 肪 累 積 量 雖 然 目 前 在 人 體 實 驗 尚 未 公 開 有 副 作 用, 但 可 能 對 賀 爾 蒙 的 調 控 產 生 影 響 67

68 戒 菸 疫 苗 尼 古 丁 經 由 吸 菸 得 到 的 尼 古 丁 經 由 血 液 運 送, 並 穿 過 血 腦 屏 障, 能 在 7 秒 內 到 達 腦 部 尼 古 丁 可 與 尼 古 丁 乙 醯 膽 鹼 接 受 器 結 果, 增 加 神 經 傳 遞 物 的 量, 腦 中 的 多 巴 胺 增 加, 產 生 幸 福 感 和 放 鬆 感, 最 後 可 能 會 因 吸 食 而 有 成 癮 的 現 象 戒 菸 疫 苗 注 射 anti-nicotine 疫 苗 後, 人 體 會 產 生 抗 尼 古 丁 的 抗 體, 因 此 身 體 的 免 疫 系 統 就 會 將 尼 古 丁 去 除, 防 止 尼 古 丁 進 入 腦 部, 尼 古 丁 沒 有 進 入 腦 部, 抽 菸 的 人 就 不 會 感 受 到 吸 菸 帶 來 的 快 樂, 因 此 比 較 容 易 戒 菸 68

69 治 療 性 疫 苗 --- 疫 苗 真 的 可 以 讓 我 們 針 到 病 除 嗎? 一 治 療 性 疫 苗 簡 介 時 代 的 演 進, 傳 染 病 盛 行 狀 況 已 有 所 變 化, 疫 苗 的 使 用 也 在 演 變 在 過 去 疫 苗 幾 乎 都 使 用 在 感 染 性 疾 病 的 預 防, 比 如 用 牛 痘 來 預 防 天 花 以 及 口 服 沙 賓 疫 苗 用 來 預 防 小 兒 麻 痺 但 在 跨 入 二 十 一 世 紀 的 今 天, 在 高 生 物 科 技 的 推 波 助 瀾 下, 疫 苗 已 朝 向 治 療 性 的 方 向 發 展 尤 其 是 治 療 性 基 因 疫 苗 的 設 計 更 是 具 有 潛 力, 我 們 可 以 藉 著 調 整 宿 主 的 免 疫 反 應 或 病 原 的 抗 原 性 而 得 到 較 好 的 治 療 例 如 下 面 幾 項 : 1. 一 般 疫 苗 誘 發 的 免 疫 反 應 利 用 製 造 疫 苗 的 原 理, 使 用 疫 苗 來 刺 激 人 體 的 免 疫 系 統 對 抗 原 產 生 反 應, 主 要 是 利 用 挑 選 過 的 抗 原 或 是 加 強 免 疫 反 應 的 佐 劑 2. 抗 體 --- 結 合 抗 原 或 受 器, 利 用 抗 原 抗 體 結 合 的 方 式,block 受 體 或 是 抗 原, 使 病 毒 的 傳 染 途 徑 應 此 中 斷, 使 病 情 好 轉 3. 免 疫 調 節 利 用 疫 苗 的 成 分, 調 節 免 疫 系 統 的 走 向, 像 是 要 偏 向 Th1 還 Th2, 利 入 Th1 會 誘 發 細 胞 性 免 疫 反 應, 有 助 於 對 抗 腫 瘤 結 核 病 和 病 毒 感 染,Th2 走 向 細 胞 免 疫 有 助 於 產 生 中 和 抗 體, 阻 斷 感 染 69

70 現 今 治 療 性 疫 苗 的 應 用 大 致 上 可 歸 納 為 以 下 四 類 : ( 一 ) 腫 瘤 疫 苗 ( 二 ) 自 體 免 疫 疾 病 疫 苗 ( 三 ) 過 敏 性 疾 病 疫 苗 ( 四 ) 感 染 性 治 療 疫 苗 二 感 染 性 治 療 性 疫 苗 所 謂 的 感 染 性 疫 苗 幾 乎 就 像 是 我 們 平 常 注 射 用 的 傳 統 疫 苗, 但 是 他 不 只 擁 有 預 防 的 能 力, 還 能 用 來 治 療 疾 病, 感 染 性 治 療 疫 苗 目 前 的 應 用 原 理 大 致 可 分 為 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 基 因 疫 苗 疫 苗 加 佐 劑 活 病 毒 等 等 以 下 我 們 就 以 原 理 分 類 來 說 明 其 使 用 現 況 A. 病 毒 疾 病 的 治 療 性 疫 苗 1. 治 療 性 的 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 I. 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 的 應 用 是 較 早 就 開 始 發 展 的, 因 此 我 們 對 於 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 的 安 全 性 及 效 果 也 較 清 楚 II. 一 般 來 說, 由 於 胜 肽 或 蛋 白 質 對 於 宿 主 細 胞 而 言 是 外 來 的 抗 原, 故 引 發 的 免 疫 反 應 是 以 輔 助 型 T 細 胞 及 B 細 胞 產 生 特 異 性 抗 體 為 主 III. 例 子 HIV 系 列 的 感 染 性 治 療 性 疫 苗 70

71 由 於 HIV 的 外 套 膜 蛋 白 有 很 多 種 類 型, 因 此 利 用 外 套 膜 蛋 白 來 製 成 可 行 的 方 案 i. Benson 等 人 嘗 試 用 HIV 的 類 病 毒 粒 子 (viral like particle) P24-VLP 加 上 治 療 性 藥 物 Zidovudin, 使 用 在 HIV 無 症 狀 的 患 者 身 上, 發 現 可 加 強 這 些 患 者 的 特 異 殺 手 T 細 胞 反 應, 而 單 獨 使 用 P24-VLP 或 Zidovudin 就 沒 有 此 種 效 果 ii. Sandstrom 等 人 則 是 利 用 合 成 的 HIV 外 套 蛋 白 gp-160 做 為 疫 苗 使 用 於 患 者, 同 樣 的 也 有 加 強 淋 巴 增 生 及 特 異 性 殺 手 T 細 胞 的 功 能, 而 使 用 愛 滋 病 毒 外 套 蛋 白 gp120 做 為 疫 苗 使 用 於 患 者 則 已 進 入 Phase III 研 究 iii. HIV 進 入 T 細 胞 時 必 須 靠 外 套 蛋 白 gp120 與 T 細 胞 的 CD4 結 合, 而 後 就 有 人 發 展 出 CD4 的 映 像 抗 體, 這 種 抗 體 的 抗 原 結 合 區 結 構 與 CD4 的 部 份 相 似, 因 此 也 可 與 HIV 的 gp120 外 套 蛋 白 結 合, 可 以 中 和 掉 病 毒 並 抑 制 HIV 導 致 的 細 胞 融 合 現 象, 映 像 抗 體 (anti-idiotype antibody) 的 應 用 也 是 治 療 性 疫 苗 的 重 點 之 一 iv. 結 果 HIV 治 療 型 疫 苗 的 結 果 許 多 HIV 疫 苗 的 臨 床 測 試, 像 長 江 後 浪 推 前 浪, 無 數 的 疫 苗 死 在 沙 灘 上, 大 家 徘 徊 在 悲 觀 與 樂 觀 之 間,GP120 之 類 為 標 靶 開 發 的 疫 苗, 曾 經 失 敗 過, 最 近 2009 一 種 聯 合 型 的 疫 苗 在 泰 國 由 之 前 兩 款 失 敗 的 疫 苗 混 合 而 成, 包 括 GP120 的 ALVAC HIV 和 AIDSVAX, 這 種 疫 苗 出 現 了 統 計 上 的 差 異 71

72 HBV 系 列 的 感 染 性 治 療 性 疫 苗 的 發 展 i. 在 感 染 性 疾 病 的 治 療 與 控 制 中, 其 實 與 MHC-I 結 合 的 殺 手 T 細 胞 反 應 扮 演 了 主 要 角 色 ii. 以 往 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 誘 發 的 是 以 體 液 型 免 疫 反 應 為 主, 而 殺 手 T 細 胞 反 應 都 不 佳 iii. 利 用 組 合 型 疫 苗, 其 中 利 用 B 型 肝 炎 病 毒 核 抗 原 胜 月 太 做 為 殺 手 T 細 胞 辨 認 區 (epitope), 以 破 傷 風 類 毒 素 胜 月 太 做 為 輔 助 T 細 胞 辨 認 區, 另 外 加 上 佐 劑 來 加 強 免 疫 反 應, 這 個 三 合 一 的 治 療 性 疫 苗 (Theradigm-HBV) 証 實 可 在 人 體 誘 發 強 烈 的 特 異 殺 手 T 細 胞 反 應, 且 已 進 入 phase II iv. 臨 床 結 果 --- 這 種 疫 苗 有 肝 組 織 被 免 疫 細 胞 大 量 破 壞 的 潛 在 危 險 v. 未 來 可 能 發 展 出 治 療 C 型 肝 炎 的 疫 苗 --- 如 果 我 們 能 找 到 或 合 成 一 個 C 型 肝 炎 病 毒 抗 原 epitope, 則 也 可 彌 補 自 然 感 染 所 引 起 不 足 的 免 疫 反 應, 用 於 治 療 C 型 肝 炎 2. 治 療 性 基 因 疫 苗 (DNA vaccine) 由 於 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 的 效 果 較 短, 價 格 昂 貴 且 不 易 誘 導 細 胞 型 免 疫 反 應, 因 此 近 年 來 大 家 都 把 重 心 轉 移 到 基 因 疫 苗 I. 例 子 i. 有 些 人 具 有 很 強 的 抗 HIV-1 nef 蛋 白 的 殺 手 T 細 胞 反 應, 就 算 暴 露 在 HIV 的 危 險 環 境 下, 也 不 易 被 感 染 這 個 nef 蛋 白 是 HIV 的 一 個 調 節 蛋 白, 具 有 較 少 的 多 樣 性, 於 是 利 用 nef 蛋 白 的 質 體 作 為 基 因 疫 苗 經 由 肌 肉 注 射 到 鼠 體 內 來 誘 導 特 異 性 殺 手 T 細 胞 來 治 療 病 毒 ii. 目 前 HIV 的 基 因 治 療 有 兩 大 主 流, 一 是 利 用 修 改 過 的 基 因 來 對 抗 病 毒, 例 如 RevM10 基 因 核 醣 酵 素 基 因 (ribozyme gene) 第 二 則 是 使 用 自 殺 基 因, 利 用 病 毒 複 製 時 啟 動 自 殺 基 因, 終 結 受 感 染 細 胞 72

73 iii. HIV-1 有 一 個 調 節 蛋 白 rev, 是 未 修 剪 的 mrna 要 從 細 胞 核 送 到 細 胞 質 所 不 可 缺 少 的 調 控 因 子, 這 個 rev 蛋 白 有 一 種 trans-dominant 變 異 型, 叫 RevM10, 很 特 別 的 是,RevM10 卻 會 抑 制 愛 滋 病 毒 的 複 製, 因 此 有 人 想 到 用 RevM10 質 體 做 為 基 因 疫 苗, 以 抑 制 愛 滋 病 毒 在 T 細 胞 內 的 複 製 iv. 另 外 有 嘗 試 用 一 種 核 醣 核 酸 酵 素 基 因 (ribozyme gene) 植 入 愛 滋 病 毒 感 染 的 T 細 胞, 這 種 核 醣 核 酸 酵 素 外 型 像 髮 夾, 所 以 叫 hairpin ribozyme, 並 在 愛 滋 病 毒 複 製 時 切 斷 愛 滋 病 毒 的 RNA v. 自 殺 基 因 是 利 用 疹 病 毒 的 tyrosine kinase 基 因, 當 受 愛 滋 病 毒 感 染 的 細 胞 被 植 入 這 種 自 殺 基 因 後 會 使 得 受 感 染 細 胞 容 易 被 gancyclovir( 抗 病 毒 藥 物 ) 殺 死, 這 樣 就 不 讓 病 毒 有 機 會 繼 續 複 製 壯 大 3. 基 因 疫 苗 + 佐 劑 4. 其 它 活 病 毒 就 像 武 俠 小 說 一 樣 以 毒 攻 毒, 真 的 有 抗 病 毒 的 病 毒 嗎 Antivirus virus? 有 人 嘗 試 用 一 種 病 毒 來 治 療 另 一 種 病 毒 感 染 I. 例 子 有 學 者 合 成 了 一 種 新 的 單 純 疹 病 毒, 這 種 病 毒 會 表 現 出 一 種 trans-dominant negative HSV-1 UL9 origin 接 合 蛋 白, 經 過 實 驗 這 種 蛋 白 不 但 可 抑 制 本 身 病 毒 的 複 製 高 達 一 百 萬 倍, 此 種 蛋 白 也 可 抑 制 野 型 (wild type) 單 純 疹 病 毒 的 複 製 達 一 百 至 二 百 倍 這 種 新 病 毒 為 單 純 疹 病 毒 的 治 療 開 了 一 道 新 方 向 還 有 人 利 用 此 發 開 發 出 類 似 讓 病 毒 性 肝 炎 緩 解 的 疫 苗 73

74 B. 細 菌 疾 病 的 治 療 性 疫 苗 I. 幽 門 螺 旋 桿 菌 幽 門 螺 旋 桿 菌 慢 性 感 染 與 急 慢 性 胃 炎 胃 潰 瘍 胃 癌 及 低 度 B 細 胞 淋 巴 癌 有 著 密 切 的 關 係 由 於 抗 生 素 的 治 療 很 容 易 引 起 抗 藥 性, 故 學 者 專 家 致 力 於 治 療 性 疫 苗 的 研 究, 希 望 能 找 到 更 好 的 治 療 方 法 慢 性 幽 門 螺 旋 菌 感 染 在 人 類 引 發 的 主 要 是 Th1 反 應, 但 似 乎 Th2 反 應 比 較 能 有 效 治 療 幽 門 螺 旋 桿 菌, 所 以 在 幽 門 螺 旋 桿 菌 的 治 療 性 疫 苗 方 面, 目 前 開 發 的 多 為 胜 肽 或 蛋 白 質 疫 苗 而 由 於 胃 部 黏 膜 免 疫 反 應 對 於 治 療 幽 門 螺 旋 桿 菌 又 比 系 統 性 免 疫 反 應 來 的 重 要, 故 口 服 劑 型 的 應 用 及 適 當 可 誘 發 胃 部 黏 膜 強 大 免 疫 反 應 的 佐 劑 更 是 發 展 重 心 老 鼠 的 體 外 實 驗 中, 給 予 口 服 純 化 的 空 泡 樣 細 胞 毒 素 (Vac A) 會 導 致 幽 門 螺 旋 桿 菌 所 造 成 的 疾 病 Crabtree 等 人 曾 使 用 合 成 的 幽 門 螺 旋 菌 抗 原 Vac A 及 CagA 加 上 減 毒 的 大 腸 桿 菌 腸 毒 素 (E. coli enterotoxin), 做 為 疫 苗 直 接 注 入 老 鼠 胃 內, 發 現 可 以 有 效 的 治 療 慢 性 感 染 並 能 對 抗 再 次 感 染 (reinfection) Mattsspm 等 人 嘗 試 著 用 口 服 BS-WC 疫 苗 ( 含 有 霍 亂 弧 菌 B subunit 及 幽 門 螺 旋 桿 菌 完 整 死 菌 whole cell) 給 予 那 些 受 幽 門 螺 旋 桿 菌 感 染 的 患 者, 發 現 那 些 患 者 的 胃 竇 部 份 (antrum) 的 IgA 分 泌 細 胞 可 大 量 增 加, 比 起 未 受 感 染 的 人 可 高 達 八 十 倍 以 霍 亂 弧 菌 B subunit 做 為 佐 劑, 除 了 可 促 進 胃 壁 黏 膜 分 泌 IgA 外, 它 也 少 有 免 疫 容 忍 性 (immune tolerance) 的 問 題 II. mycobacterium tuberculosis( 結 核 菌 ) 雖 然 卡 介 苗 (BCG vaccine) 已 經 被 廣 為 使 用 於 結 核 菌 的 預 防, 但 結 核 菌 的 治 療 依 舊 必 須 靠 多 種 藥 物 的 長 期 使 用 不 僅 只 是 藥 物 服 用 困 擾, 抗 藥 性 菌 種 的 快 速 產 生 也 是 令 人 束 手 無 策 因 此 發 展 出 治 療 性 的 疫 74

75 苗 用 以 加 強 宿 主 本 身 的 免 疫 功 能 加 上 治 療 藥 物 的 使 用 以 達 到 有 效 治 療 的 目 的 似 乎 是 一 個 具 潛 力 的 方 向 因 為 基 因 疫 苗 誘 導 的 主 要 是 Th1 反 應, 故 基 因 疫 苗 被 視 為 極 具 潛 力 的 結 核 菌 治 療 方 法 1999 年 Lowrie 等 人 用 基 因 疫 苗 合 併 傳 統 治 療 藥 物 來 治 療 結 核 菌 感 染 的 小 鼠, 發 現 可 改 善 原 來 較 弱 的 免 疫 反 應, 殺 死 病 菌 另 外 有 人 用 熱 休 克 蛋 白 65(HSP65) 基 因 做 為 基 因 疫 苗 給 予 小 鼠 單 次 肌 肉 注 射, 結 果 發 現 脾 臟 及 肺 臟 中 的 活 菌 數 大 量 減 少 ; 如 果 先 給 予 傳 統 藥 物 治 療 再 加 上 基 因 疫 苗, 結 果 絕 大 多 數 的 結 核 菌 都 被 清 除 乾 淨 目 前 大 家 都 認 為 要 有 效 治 療 細 胞 內 寄 生 菌 必 須 靠 Th1 的 作 用, 既 然 用 TB 結 核 菌 做 為 疫 苗 引 發 的 第 一 型 輔 助 T 細 胞 反 應 並 不 是 這 麼 有 效, 就 有 人 試 著 用 同 屬 性 但 較 易 誘 導 第 一 型 輔 助 T 細 胞 的 他 種 結 核 菌 如 mycobacterium vaccae 做 為 疫 苗 以 治 療 結 核 菌, 結 果 發 現 與 傳 統 藥 物 合 併 使 用 後 可 明 顯 減 少 治 療 失 敗 的 機 會 及 降 低 死 亡 率 III. 寄 生 蟲 疾 病 的 治 療 性 疫 苗 曾 有 20 個 未 受 瘧 病 感 染 的 自 願 者 在 接 受 熱 帶 瘧 原 蟲 (plasmodium falciparum) 的 pfcsp 抗 原 體 肌 肉 注 射 後, 可 以 明 顯 的 加 強 特 異 性 殺 手 T 細 胞 反 應 Weiss 等 人 則 報 告 用 鼠 瘧 疾 抗 原 pycsp 質 體 可 促 進 使 老 鼠 產 生 特 異 性 抗 體 對 抗 瘧 原 蟲 孢 子 的 感 染, 如 果 再 合 併 GM-CSF 質 體 則 效 果 更 好 由 於 瘧 原 蟲 的 多 變 抗 原 性 與 抗 藥 性 的 特 性, 使 得 基 因 疫 苗 的 開 發 更 顯 得 重 要 75

76 H1N1 什 麼 是 H1N1 新 型 流 感 H1N1 新 型 流 感 是 由 新 的 流 感 病 毒 株 所 引 起 的 流 感, 自 2009 年 4 月 在 墨 西 哥 發 生 以 來, 已 造 成 全 球 大 流 行 H1N1 新 型 流 感 ( 豬 流 感 ) 原 是 一 種 於 豬 隻 中 感 染 的 疾 病, 屬 於 A 型 流 感 病 毒, 常 見 病 毒 為 H1N1 H1N2 H3N1 與 H3N2 流 感 病 毒 有 三 種 外 表 相 似 的 型 態,A B C,C 型 流 感 只 會 引 發 輕 微 的 呼 吸 道 疾 病, 而 A 型 和 B 型 會 造 成 大 流 行 更 複 雜 的 是 A 型 病 毒 還 會 分 成 亞 型, 以 他 們 表 面 蛋 白 來 命 名, 分 別 是 血 球 凝 集 素 (HA:Hemagglutinin) 和 神 經 胺 酸 脢 (NA:Neuraminidase), A 型 流 感 的 亞 型 中, 可 以 引 發 人 類 疾 病 的 一 種, 就 是 A 型 H1N1,A 型 流 感 H1N1 亞 型, 又 可 再 細 分 成 不 同 的 病 毒 株, 像 是 1918 年 A 型 (H1N1) 西 班 牙 流 感 病 毒, 還 有 目 前 的 A 型 H1N1 豬 流 感 病 毒, 他 們 雖 然 有 類 似 的 表 面 蛋 白, 但 基 因 有 些 微 差 距 目 前 全 世 界 爆 發 的 豬 流 感 疫 情, 即 為 H1N1 病 毒 所 引 起, 但 目 前 對 此 種 結 合 豬 流 感 人 類 流 感 的 新 病 毒 型 所 知 不 多 另 外 食 用 豬 肉 或 豬 肉 製 品 並 不 會 患 豬 流 感, 將 豬 肉 加 熱 到 攝 氏 70 左 右 就 能 殺 死 病 毒 76

77 H1N1 新 型 流 感 傳 染 方 式 H1N1 新 型 流 感 傳 染 途 徑 與 季 節 性 流 感 類 似, 主 要 是 透 過 飛 沫 傳 染 ( 咳 嗽 打 噴 嚏 等 飛 沫 傳 染 給 周 圍 的 人 ) 與 接 觸 傳 染 ( 經 由 雙 手 觸 碰 到 病 毒 後, 再 觸 摸 自 己 的 眼 口 鼻 而 感 染 ) 一 般 成 人 在 症 狀 出 現 前 1 天 到 發 病 後 7 天 均 有 傳 染 性, 但 對 於 病 程 較 長 之 病 患, 亦 不 能 排 除 其 發 病 期 間 繼 續 散 播 病 毒 另 兒 童 病 例 的 可 傳 染 期 通 常 較 成 人 病 例 為 長 潛 伏 期 並 不 清 楚, 可 能 的 範 圍 是 1-7 天, 最 可 能 是 1-4 天 感 染 者 被 認 為 發 病 的 前 一 天 即 可 以 傳 播 病 毒, 直 到 症 狀 消 除 為 止 新 型 流 感 確 定 病 例 定 義 依 據 WHO 於 2009 年 7 月 10 日 所 公 布 之 全 球 監 視 指 引 (Human infection with pandemic (H1N1) virus: updated interim WHO guidance on global surveillance), 確 定 病 例 的 定 義 為 : 經 實 驗 室 確 診 為 H1N1 新 型 流 感 病 毒 陽 性, 其 檢 驗 方 法 包 括 下 列 任 何 一 項 : 1.PCR 2. 病 毒 培 養 3.H1N1 新 型 流 感 病 毒 中 和 抗 體 4 倍 上 升 Rapid influenza diagnostic tests (RIDTs) (1) Rapid influenza diagnostic tests (RIDTs) for seasonal influenza sometimes can detect novel influenza A (H1N1) virus, but sensitivity has been estimated at 40%--70%. (2) Negative RIDTs should not be used to exclude the diagnosis of novel influenza A (H1N1) virus infection. 77

78 Rapid influenza diagnostic tests (RIDTs) 檢 驗 流 程 (1) 以 棉 棒 採 取 病 患 口 咽 或 鼻 腔 分 泌 物 (2) 將 棉 棒 放 入 試 劑 中 旋 轉 3 圈, 靜 置 1 分 鐘, 再 反 方 向 旋 轉 3 圈 ( 盡 量 將 檢 體 擠 進 試 藥 內 ), 取 出 棉 棒 後 蓋 上 蓋 子 (3) 在 試 管 上 貼 上 病 患 相 關 識 別 資 料 (4) 將 試 管 及 醫 令 單 一 起 送 至 檢 驗 科 檢 驗 科 將 於 40 分 內 將 檢 查 結 果 上 傳 電 腦 臨 床 表 現 人 類 感 染 H1N1 新 型 流 感 症 狀 與 季 節 性 流 感 類 似, 無 嚴 重 併 發 症 之 新 型 流 感 病 人 會 出 現 發 燒 畏 寒 頭 痛 上 呼 吸 道 症 狀 ( 咳 嗽 喉 嚨 痛 流 鼻 水 呼 吸 急 促 ) 肌 肉 痛 關 節 痛 疲 勞 嘔 吐 或 腹 瀉 等 症 狀, 絕 大 部 分 患 者 於 一 週 內 可 康 復, 然 而 小 部 份 患 者 會 產 生 肺 炎 或 其 他 併 發 症, 甚 至 導 致 死 亡 如 果 出 現 H1N1 新 型 流 感 相 關 症 狀 應 該 怎 麼 做 (1) 具 一 般 呼 吸 道 症 狀 民 眾 : 停 止 上 班 上 課 在 家 休 息 戴 口 罩 咳 嗽 時 用 衛 生 紙 遮 口 鼻 並 丟 入 垃 圾 桶 手 部 接 觸 到 呼 吸 道 分 泌 物 之 後 要 洗 手 儘 可 能 與 別 人 距 離 保 持 2 公 尺 以 上 (2) 如 出 現 發 燒 咳 嗽 流 鼻 水 打 噴 嚏 肌 肉 酸 痛 頭 痛 或 極 度 倦 怠 感 等 類 流 78

79 感 症 狀, 應 立 即 配 戴 口 罩 就 醫, 並 告 知 醫 師 相 關 病 史 工 作 史 禽 畜 接 觸 史 及 旅 遊 史 ; 如 醫 師 經 臨 床 診 斷 認 為 符 合 H1N1 流 感 調 查 病 例 之 條 件, 將 依 規 定 向 衛 生 單 位 通 報, 並 於 採 檢 後 視 醫 療 評 估 結 果 提 供 流 感 抗 病 毒 藥 劑 及 相 關 治 療 H1N1 新 型 流 感 有 沒 有 治 療 藥 物 (1) 流 感 抗 病 毒 藥 劑 是 一 種 可 以 治 療 流 感 病 毒 感 染 的 藥 品 (2) 目 前 克 流 感 (Tamiflu) 及 瑞 樂 沙 (Relenza) 均 可 用 於 治 療 H1N1 新 型 流 感, 但 使 用 抗 病 毒 藥 劑 前 仍 應 由 醫 師 評 估 (3) 流 感 抗 病 毒 藥 劑 有 二 類, 其 一 為 M2 蛋 白 抑 制 劑 (M2 protein inhibitor), 其 二 為 神 經 胺 酸 酶 抑 制 劑 (neuraminidase inhibitor) (4) 早 期 的 抗 病 毒 藥 劑 為 M2 蛋 白 抑 制 劑, 主 要 在 抑 制 A 型 流 感 病 毒 的 複 製, 不 過 對 B 型 流 感 病 毒 不 具 療 效, 且 有 神 經 及 精 神 之 副 作 用, 並 容 易 產 生 抗 藥 性 的 問 題 目 前 政 府 採 購 之 克 流 感 及 瑞 樂 沙 等 流 感 抗 病 毒 藥 劑, 均 為 新 成 分 之 神 經 胺 酸 酶 抑 制 劑 可 有 效 抑 制 流 感 病 毒 的 擴 散, 並 可 同 時 治 療 A 及 B 型 流 感, 副 作 用 輕 微 ( 少 數 噁 心 嘔 吐 ) 且 較 不 易 產 生 抗 藥 性 79

80 抗 病 毒 藥 劑 療 效 如 何 及 其 療 程 (1) 在 症 狀 開 始 後 48 小 時 內 服 用 藥 物, 可 以 減 輕 症 狀 及 縮 短 病 程 1 或 2 天, 減 少 併 發 症 及 住 院 率 等 (2) 一 個 療 程 劑 量 為 每 日 投 藥 2 次, 連 續 投 藥 5 日 抗 流 感 病 毒 藥 物 的 不 良 反 應 (1) 克 流 感 (Oseltamivir) 成 人 :10% 噁 心 ( 安 慰 劑 組 有 6%),9% 嘔 吐 ( 安 慰 劑 組 有 3%) 兒 童 :14% 嘔 吐 ( 安 慰 劑 組 有 8.5%) 短 暫 性 精 神 性 反 應 ( 自 殘 或 譫 妄 ): 大 多 是 居 住 於 日 本 的 青 少 年 或 成 人 (2) 瑞 樂 沙 (Zanamivir) 常 見 副 作 用 有 (<5%): 腹 瀉 噁 心 鼻 症 狀 或 鼻 竇 炎 支 氣 管 炎 咳 嗽 頭 痛 耳 鼻 喉 部 位 感 染 氣 喘 與 慢 性 肺 病 病 人 的 研 究 : 瑞 樂 沙 治 療 組 中 13% 產 生 FEV1 下 降 20% ( 安 慰 劑 組 有 14%) (3)13 個 輕 至 中 度 氣 喘 病 患 使 用 瑞 樂 沙 後 發 生 支 氣 管 痙 攣 (4) 曾 經 報 告 過 使 用 瑞 樂 沙 口 咽 及 臉 部 水 腫 之 嚴 重 過 敏 反 應 * 安 慰 劑 是 指 給 予 假 的 藥 物, 並 非 克 流 感 或 瑞 樂 沙 * 一 秒 用 力 吐 氣 量 (FEV1) 如 何 預 防 H1N1 感 染 (1) 注 意 個 人 衛 生 及 保 健 : 勤 洗 手, 養 成 良 好 衛 生 習 慣 (2) 注 意 呼 吸 道 衛 生 及 咳 嗽 禮 節 (3) 有 咳 嗽 等 呼 吸 道 症 狀 時 應 戴 口 罩, 當 口 罩 沾 到 口 鼻 分 泌 物 時, 應 立 即 更 換 並 80

81 丟 進 垃 圾 桶 (4) 打 噴 嚏 時, 應 用 面 紙 或 手 帕 遮 住 口 鼻, 若 無 面 紙 或 手 帕 時, 可 用 衣 袖 代 替 (5) 如 有 呼 吸 道 症 狀, 與 他 人 交 談 時, 儘 可 能 保 持 2 公 尺 以 上 距 離 (6) 手 部 接 觸 到 呼 吸 道 分 泌 物 時, 要 立 即 澈 底 清 潔 雙 手 (7) 生 病 時 應 在 家 休 息, 除 就 醫 外, 儘 量 避 免 外 出 (8) 遠 離 感 染 來 源, 避 免 前 往 H1N1 新 型 流 感 發 生 地 區 (9) 施 打 H1N1 疫 苗 H1N1 疫 苗 注 射 H1N1 新 型 流 感 疫 苗 可 以 預 防 感 染 H1N1 新 型 流 感 病 毒, 其 製 造 過 程 與 原 來 每 年 接 種 的 季 節 性 流 感 疫 苗 相 同, 因 此 安 全 性 和 有 效 性 也 應 該 與 季 節 性 流 感 疫 苗 相 同 ; 接 種 H1N1 新 型 流 感 疫 苗 無 法 預 防 其 他 季 節 性 流 感 病 毒, 如 想 預 防 季 節 性 流 感, 應 接 種 季 節 性 流 感 疫 苗 它 是 屬 於 傳 統 疫 苗 的 裂 解 型 疫 苗 疫 苗 製 作 過 程 我 們 可 以 看 到 影 片 中 有 3 種 方 法, 利 用 雞 胚 胎, 動 物 細 胞, 基 因 反 轉 製 造 一 般 流 感 疫 苗 的 製 作, 是 使 用 認 證 後 的 雞 胚 胎 蛋, 再 將 流 感 毒 株 打 入 胚 胎 內, 萃 取 蛋 中 的 尿 囊 液 製 成 流 感 疫 苗, 接 種 的 人 會 產 生 抗 體 及 免 疫 力 確 保 無 特 定 病 原 實 驗 動 物 (specific-pathogen-free laboratory animals) 的 健 康 品 質, 需 飼 養 在 隔 離 式 房 舍 (barrier facility) 且 嚴 格 管 控 人 員 進 出 空 氣 飼 料 飲 水 及 物 品 的 實 驗 動 物, 並 定 期 疾 病 監 測 不 得 含 有 該 實 驗 動 物 之 特 定 重 要 傳 染 病, 進 而 確 保 實 驗 及 產 品 的 準 確 性 及 再 現 性 但 使 用 胚 胎 蛋 來 製 作 疫 苗, 非 但 病 毒 可 能 產 生 突 變, 對 蛋 白 過 敏 的 使 用 者 也 有 疑 慮 81

82 接 種 途 徑 與 劑 量 (1) 我 國 採 購 的 H1N1 新 型 流 感 疫 苗 是 不 活 化 疫 苗, 採 肌 肉 注 射 方 式 接 種 (2) 國 小 三 年 級 ( 含 ) 以 下 接 種 2 劑, 國 小 四 年 級 ( 含 ) 以 上 1 劑 ;2 劑 次 接 種 應 間 隔 一 個 月 以 上 (3) 不 論 廠 牌 6 個 月 以 上 未 滿 3 歲 之 幼 兒, 每 次 之 接 種 劑 量 為 0.25ml,3 歲 以 上 之 接 種 劑 量 為 0.5ml (4)6 個 月 以 下 之 幼 兒, 因 無 臨 床 試 驗 資 料, 所 以 不 適 宜 接 種 出 產 公 司 (1) 現 在 有 諾 華 公 司 和 國 光 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司 出 產 的 疫 苗 (2) 台 灣 採 購 一 千 五 百 萬 劑 新 流 感 疫 苗, 分 別 是 國 光 一 千 萬 劑 諾 華 五 百 萬 劑 諾 華 首 批 三 十 七 萬 劑 十 月 二 十 二 日 抵 台, 十 一 月 一 日 已 經 開 打 陸 續 為 八 八 水 災 災 民 醫 護 人 員 六 個 月 以 上 嬰 兒 孕 婦 一 到 六 歲 兒 童 重 大 傷 病 患 者 接 種 國 小 以 上 學 生 十 二 月 開 打 衛 生 署 預 估 今 年 底 前 可 打 完 其 中 一 千 萬 劑 (3) 諾 華 公 司 是 國 外 出 產 的 疫 苗, 國 光 是 國 內 出 產 的 疫 苗 諾 華 疫 苗 成 分 (1) 組 成 : 每 0.5ml 含 有 流 感 病 毒 株 之 表 面 抗 原 (HA&NA) (2) 病 毒 株 : A/California/7/2009 (H1N1)v-like virus (7.5 micrograms) (3) 佐 劑 : squalene (9.75 mg) polysorbate 80 (1.175 mg) sorbitan trioleate (1.175 mg) 劑 型 : 注 射 用 懸 浮 液 劑 ( 乳 白 色 液 體 ) 82

83 (4) 新 流 感 疫 苗 將 從 11 月 1 日 起 開 始 施 打, 首 波 以 諾 華 的 疫 苗 為 主 (5) 國 光 公 司 H1N1 疫 苗 首 批 500 萬 劑 已 進 行 點 收 作 業, 等 到 完 成 全 部 驗 收 程 序 後, 預 計 11 月 16 日 開 打 (6)2 種 疫 苗 上 市 後, 採 隨 機 施 打, 民 眾 只 能 決 定 要 不 要 打, 不 能 選 擇 廠 牌, 不 過, 未 滿 1 歲 的 嬰 兒 只 能 打 諾 華 疫 苗, 且 2 劑 需 間 隔 3 至 4 週 諾 華 的 疫 苗 國 光 的 疫 苗 (7) 國 光 和 諾 華 的 主 要 差 別 : 有 佐 劑 的 疫 苗 ( 諾 華 ), 用 的 抗 原 量 ( 死 病 毒 ) 可 以 減 半, 利 用 佐 劑 來 增 強 免 疫 效 果 沒 有 佐 劑 的 疫 苗 ( 國 光 ), 疫 苗 成 份 相 對 單 純, 靠 身 體 產 生 免 疫 力 * 國 光 公 司 強 調, 添 加 佐 劑 可 以 增 加 產 量, 但 在 世 界 各 國 對 添 加 佐 劑 仍 未 有 一 致 的 共 識 前, 國 光 公 司 自 製 的 新 流 感 疫 苗 堅 持 不 添 加 佐 劑 國 光 疫 苗 未 添 加 佐 劑, 純 度 比 較 高, 預 期 施 打 後 發 生 局 部 疼 痛 感 及 副 作 用 的 機 率 也 比 諾 華 少 * 仿 病 毒 顆 粒 佐 劑 (Virosome), 廣 為 運 用 在 DNA ( 去 氧 核 糖 核 酸 ) 及 RNA ( 核 糖 核 酸 ) 或 其 它 治 療 性 藥 物 之 抗 原 傳 輸 系 統, 因 其 效 力 佳, 不 需 再 添 加 其 他 佐 劑, 且 避 免 一 般 83

84 佐 劑 在 注 射 時 造 成 刺 激 或 發 炎 反 應 的 問 題, 增 強 免 疫 系 統 因 此 仿 病 毒 顆 粒 佐 劑 為 基 劑 之 疫 苗 比 起 其 他 佐 劑 擁 更 優 越 之 免 疫 遺 傳 能 力 及 耐 受 性 接 種 後 注 意 事 項 (1) 爲 即 時 處 理 發 生 率 極 低 的 可 能 嚴 重 過 敏 反 應, 接 種 後 應 於 接 種 單 位 或 附 近 稍 微 休 息, 並 觀 察 至 少 30 分 鐘 以 上, 待 無 不 適 後 再 離 開 (2) 如 有 持 續 發 燒, 嚴 重 過 敏 反 應, 如 呼 吸 困 難 氣 喘 昏 眩 心 跳 加 速 等 不 適 症 狀, 應 儘 速 就 醫, 並 打 電 話 通 報 當 地 衛 生 局 或 疾 病 管 制 局 (3) 完 成 疫 苗 接 種 後, 雖 可 有 效 降 低 感 染 流 感 病 毒 的 機 率, 但 仍 可 能 罹 患 其 他 病 毒 所 引 起 的 感 冒, 請 注 意 個 人 衛 生 保 健 及 各 種 預 防 措 施, 維 護 身 體 健 康 (4) 接 種 流 感 疫 苗 後 48 小 時 內 約 有 1-2% 可 能 有 發 燒 反 應, 應 告 知 醫 師 曾 經 接 種 過 疫 苗, 若 48 小 時 後 仍 有 發 燒 時, 應 考 慮 可 能 另 有 其 他 原 因 副 作 用 (1) 可 能 發 生 的 副 作 用 與 季 節 性 流 感 疫 苗 類 似, 接 種 後 可 能 會 有 注 射 部 位 疼 痛 紅 腫, 少 數 的 人 會 有 發 燒 頭 痛 噁 心 的 輕 微 反 應, 一 般 會 在 接 種 後 1-2 天 內 恢 復 (2) 極 少 數 人 有 嚴 重 的 副 作 用 如 過 敏 反 應, 甚 至 過 敏 性 休 克 ( 如 呼 吸 困 難 氣 喘 眩 昏 心 跳 加 速 等 ) 之 不 適 情 況 ; 而 其 他 如 顏 面 神 經 麻 痺 或 多 發 性 神 經 病 變 (Guillain-Barré Syndrome, GBS) 等 相 關 神 經 症 狀, 雖 有 報 告 病 例 出 現, 但 證 據 顯 示 並 不 一 定 與 接 種 流 感 疫 苗 相 關 84

85 使 用 禁 忌 症 (1) 已 知 對 蛋 之 蛋 白 質 或 疫 苗 其 他 成 分 過 敏 者, 不 予 接 種 (2) 過 去 注 射 流 感 疫 苗 曾 經 發 生 嚴 重 不 良 反 應 者, 不 予 接 種 (3) 其 他 經 醫 師 評 估 不 適 合 接 種 者, 不 予 接 種 (4) 特 殊 疾 病 或 狀 況, 須 先 經 由 醫 生 診 斷 是 否 適 合 接 種 (5) 發 燒 或 急 性 疾 病 宜 延 後 接 種 未 來 趨 勢 目 前 我 們 看 到 的 這 一 波 H1N1 病 毒 流 行 是 溫 和 的, 但 是 我 們 要 知 道,1918 年 的 西 班 牙 流 感, 她 第 一 波 也 是 溫 和 的, 但 第 二 波 就 醫 發 不 可 收 拾 但 是 我 們 還 不 清 楚 到 秋 天 的 流 感 季 節 它 會 不 會 回 來, 會 不 會 有 了 突 變, 唯 一 能 預 測 的 就 是 在 我 們 有 生 之 年, 一 定 會 持 續 有 流 感 挑 戰 85

86 玖 佐 劑 疫 苗 的 基 本 原 理 review 1. 疫 苗 模 擬 感 染 以 避 免 感 染 疫 苗 藉 由 引 進 死 亡 或 減 毒 的 病 源 或 病 原 片 段 來 誘 發 免 疫 反 應, 以 產 生 記 憶 細 胞, 準 備 好 在 將 來 迅 速 辨 識 相 同 微 生 物 之 後, 這 些 細 胞 可 以 阻 擋 真 正 的 感 染, 或 者 至 少 減 輕 病 症 2. 接 種 疫 苗 後 的 免 疫 反 應 i. 接 種 疫 苗 --- 假 如 疫 苗 是 少 量 的 減 毒 病 毒 注 射 進 皮 下 後, 病 毒 會 感 染 部 分 細 胞, 並 且 緩 慢 繁 殖 先 天 免 疫 系 統 ( 如 巨 噬 細 胞 與 樹 突 細 胞 ) 會 吞 噬 外 來 物 質 以 及 受 感 染 的 細 胞, 並 且 分 解 它 們 樹 突 細 胞 也 會 釋 放 名 為 細 胞 素 (cytokines) 的 警 訊 分 子 ii. 樹 突 細 胞 遷 移 並 與 其 他 細 胞 互 動 樹 突 細 胞 處 理 好 外 來 物 質 ( 抗 原 ) 後 會 成 熟 並 遷 移 至 淋 巴 結, 與 T 細 胞 B 細 胞 產 生 互 動, 後 兩 者 屬 於 適 應 性 免 疫 系 統 樹 突 細 胞 藉 由 呈 現 抗 原 和 釋 放 細 胞 激 素, 來 誘 發 T 細 胞 發 展 為 輔 助 T 細 胞 或 是 殺 手 T 細 胞 ; 而 輔 助 T 細 胞 也 會 釋 放 訊 號, 讓 殺 手 T 細 胞 去 攻 擊 受 感 染 細 胞, 並 刺 激 B 細 胞 產 生 辨 識 病 源 的 抗 體 86

87 iii. 產 生 記 憶 的 免 疫 細 胞 --- 部 分 B 細 胞 和 T 細 胞 會 形 成 長 壽 的 記 憶 細 胞, 做 為 對 抗 之 後 再 度 感 染 的 保 衛 者 一 佐 劑 簡 介 1. 增 強 免 疫 反 應 的 物 質 稱 為 佐 劑 (adjuvant) 2. Adjuvant --- 由 拉 丁 文 幫 助 adjuvare 衍 生 而 來 年 代, 美 國 紐 約 的 一 名 骨 科 醫 生 無 意 中 發 明 了 加 強 整 體 免 疫 反 應 的 技 術, 這 視 為 佐 劑 的 首 次 使 用 那 時 紐 約 癌 症 醫 院 的 柯 里 (Willam B. Coley) 對 癌 症 病 人 感 染 釀 膿 鏈 球 菌 後, 腫 瘤 萎 縮 或 消 失 感 到 興 趣, 柯 里 直 覺 認 為, 病 人 免 疫 系 統 對 抗 細 菌 的 反 應 增 強 了 他 們 抵 抗 腫 瘤 的 能 力, 於 是 他 在 1881 年 開 始 一 系 列 的 實 驗, 替 癌 症 病 人 注 射 活 菌 或 死 菌, 發 展 柯 里 毒 素 的 抗 癌 療 法 PS 柯 里 被 視 為 是 癌 症 免 疫 療 法 的 先 驅,TGF-α 的 辨 認 也 與 他 有 關 係 二 佐 劑 是 什 麼? 功 用? 佐 劑 是 一 種 分 子 化 合 物 或 是 大 分 子 複 合 物, 促 進 產 生 一 個 有 力 且 長 效 的 特 異 性 免 疫 反 應 可 能 會 有 些 許 的 毒 性 和 長 時 間 持 續 的 免 疫 的 效 應 可 以 加 強 維 持 或 指 導 對 抗 原 產 生 免 疫 反 應 有 效 調 節 適 當 的 免 疫 反 應 減 少 抗 原 使 用 的 劑 量 提 高 疫 苗 對 新 生 兒 老 人 免 疫 缺 陷 者 的 有 效 性 佐 劑 可 能 會 因 為 配 方 不 對 而 失 效, 例 如 : 乳 化 的 效 果 顆 粒 大 小 電 荷, 對 於 配 方 是 相 當 重 要 的 87

88 EX-1 : The importance of formulation can be illustrated withthe glycolipid monophosphoryl lipid A (MPL1), the first TLR ligand and biological adjuvant approved for human use (i.e. the Hepatitis B vaccine Fendrix1). Unformulated MPL1 is insoluble and prone to aggregation, which adversely affects its bioavailability. Formulations that enhance its solubility, enhance its efficacy and reliability include aqueous phospholipids (MPL1-AF) or combining it with Alum (AS04; GSK Biologicals). Although MPL1 in aqueous formulation enhances antibody responses, MPL1 in oil formulation stimulates T-cell responses.moreover, formulations that generate defined structures, such as liposomal AS01B, induce much more potent CTL responses in mice than formulations with similar components but smaller particle size, such as AS02A (GSK Biologicals). EX-2: 配 方 必 須 與 抗 原 原 生 的 免 疫 特 性 相 互 補, 單 體 的 分 子 比 多 聚 體 的 分 子 缺 乏 免 疫 性, 佐 劑 的 配 方 要 讓 它 成 為 multimeric 像 是 virosomes, 但 如 果 已 經 是 multimeric 的 蛋 白 就 要 把 他 在 做 成 virosomes 大 小 可 能 會 太 大, 取 而 代 之 的 方 法 是 讓 他 們 吸 附 在 礦 物 鹽 使 他 可 以 增 加 免 疫 原 性 和 穩 定, 可 見 抗 原 顆 粒 的 大 小 是 相 當 重 要 的, nm 的 range 較 容 易 與 DC 產 生 互 動 並 且 活 化 DC 88

89 三 佐 劑 主 要 作 用 機 制 1. 有 效 的 佐 劑 利 用 許 多 的 化 合 物 和 機 制 來 達 到 預 期 的 免 疫 增 強 作 用, 主 要 的 作 用 機 制 有 疫 苗 遞 送 系 統 和 免 疫 調 節 劑 2. 做 為 一 個 有 效 的 長 期 抗 原 儲 存 站 ( 緩 釋 和 保 存 ) 3. 增 加 對 疫 苗 抗 原 的 免 疫 表 現 透 過 樹 突 細 胞 上 面 的 受 體 的 活 化 例 如 PRR or damage-associated molecular pattern 4. 誘 發 CTL 8 或 CD4 也 就 偏 向 是 Th1 或 Th 2 The immune system recognizes pathogenassociated molecular patterns (PAMPs) by means of pathogen-recognition receptors (PRRs), which include the Toll-like receptors (TLRs), C-type lectinlike receptors, cytosolic nucleotide oligomerization domain-like receptors and retinoic acid inducible genebased- I-like receptors. These receptors bind microbial ligands (including cell wall components, lipoproteins, proteins, lipopolysaccharides, DNA and RNA of bacteria, viruses, protozoa and fungi) to trigger different types of immune responses. These PAMPs, specifically those binding the TLRs, are the basis of many adjuvants. In addition, cytokines, bacterial toxins and glycolipids that alter antigen processing are being used in adjuvants to elicit immune responses. Effective adjuvants and adjuvant formulations utilize multiple compounds and mechanisms to achieve the desired immunological enhancement. These mechanisms include the generation of long lasting antigen depots, increased immunological presentation of vaccine antigens by dendritic cells (DC) activated through the engagement of PRR or damage-associated molecular pattern (DAMP) receptors (danger or signal 0) and induction of CD8+ cytotoxic T-lymphocyte (CTL) responses and/or CD4+ T-helper (Th) lymphocyte responses (Th1 or Th2) 89

90 佐 劑 當 中 最 有 效 的 方 式, 可 能 是 經 由 活 化 樹 突 細 胞 上 的 微 生 物 辨 識 受 體 樹 突 細 胞 會 根 據 它 感 知 到 的 威 脅 形 式, 來 引 導 其 他 免 疫 細 胞 以 不 同 的 方 式 反 應 疫 苗 研 發 者 可 以 運 用 這 些 知 識 來 選 擇 佐 劑, 因 此 不 只 可 以 增 進 免 疫 反 應, 也 能 著 重 加 強 需 要 的 反 應 病 原 辨 識 樹 突 細 胞 含 有 類 鐸 受 體 (TLR),TLR 能 辨 識 多 種 病 原 的 基 本 成 分, 如 細 菌 蛋 白 質 或 特 殊 的 病 毒 基 因 片 段 佐 劑 可 以 激 發 一 種 或 多 種 TLR 來 模 擬 不 同 的 天 然 威 脅 樹 突 細 胞 指 引 樹 突 細 胞 的 訊 號 會 決 定 T 細 胞 與 B 細 胞 如 何 成 熟 與 增 殖 舉 例 來 說,IL-12 偏 好 刺 激 殺 手 細 胞 與 類 輔 助 T 細 胞 發 育, 而 IL-6 偏 好 刺 激 另 一 類 會 促 使 B 細 胞 產 生 抗 體 的 輔 助 T 細 胞 發 育 IL-6 和 IL23 一 起 能 刺 激 另 一 種 促 進 發 炎 反 應 的 輔 助 T 細 胞 發 育 科 學 家 也 正 在 研 究 以 IL 作 為 佐 劑 的 可 能 性 90

91 四 佐 劑 應 用 的 地 方 幾 乎 只 要 是 非 活 病 毒 疫 苗 都 需 要 考 慮 使 用 佐 劑 增 強 去 活 化 疫 苗 加 強 蛋 白 質 胜 肽 疫 苗 次 單 元 疫 苗 DNA 疫 苗 裂 解 疫 苗 以 上 疫 苗 使 用 佐 劑 可 產 生 有 效 且 是 長 效 的 免 疫 保 護 力 五 良 好 的 佐 劑 應 具 有 下 列 幾 點 1. 施 打 前 要 安 全 穩 定 2. 容 易 被 生 物 分 解 消 除 3. 可 以 促 進 想 要 的 特 異 性 免 疫 反 應 (Th1 或 Th2) 4. 製 造 便 宜 5. 成 分 明 確 且 品 質 穩 定 工 廠 容 易 生 產 六 那 疫 苗 要 選 用 哪 一 種 佐 劑? 1. 考 慮 疫 苗 抗 原 的 性 質 2. 想 要 激 發 出 哪 一 種 免 疫 反 應 途 徑 (Th1 或 Th2) 3. 施 打 方 式 4. 要 避 免 有 強 大 的 副 作 用 5. 疫 苗 佐 劑 產 品 要 穩 定 容 易 保 存 91

92 七 常 見 的 疫 苗 佐 劑 1. 礦 物 質 : 一 些 如 鋁 鹽 (Alum) 磷 酸 鈣 或 是 氯 化 鈣 硫 化 鋅 等 物 質 也 常 被 用 來 作 為 疫 苗 的 佐 劑 其 中 在 目 前 的 疫 苗 常 用 的 Alum 鋁 鹽 的 發 現 : 鋁 鹽 的 發 現 就 像 是 女 巫 調 製 魔 藥 一 樣, 無 意 間 發 現 的,20 世 紀 初 期, 法 國 獸 醫 拉 蒙 (Gaston Ramon) 與 英 國 免 疫 學 家 葛 列 尼 (Alexander T. Glenny) 進 行 動 物 實 驗, 測 試 了 許 多 種 物 質, 像 是 樹 薯 和 氫 氧 化 鋁 等 多 種 不 同 物 質, 來 測 試 他 們 是 否 能 加 強 白 猴 與 破 傷 風 疫 苗 的 效 用, 結 果 發 現 鋁 鹽 可 以 提 升 免 疫 力 鋁 鹽 的 配 方 作 用 機 制 : i. 吸 附 抗 原 利 於 持 續 的 抗 原 釋 放 : 透 過 鋁 粒 子 帶 電 來 吸 附 抗 原 ii. 形 成 微 粒 構 造 : 利 於 抗 原 被 APC 吞 噬, 例 如 DC 巨 噬 細 胞 或 是 B 細 胞 iii. 誘 發 發 炎 反 應, 導 致 巨 噬 細 胞 被 徵 招 和 活 化 iv. 刺 激 MHC 2 的 表 現 v. 誘 導 釋 放 趨 化 因 子 chemokines by human monocytes and macrophages vi. 導 致 啟 動 和 持 久 性 的 Th2 細 胞, 然 後 製 造 IL-4, IL-5 and IL-10 vii. 促 進 體 液 免 疫 viii. 最 新 研 究 顯 示 鋁 鹽 會 提 高 尿 酸 濃 度 產 生 結 晶, 刺 激 TLR-2 產 生 作 用 92

93 鋁 鹽 的 優 勢 i. 安 全 ii. iii. iv. 增 強 抗 原 的 免 疫 反 應 增 加 抗 原 的 穩 定 性 配 方 簡 單 易 大 規 模 製 造 鋁 鹽 的 缺 點 i. 很 多 感 染 控 制 需 要 細 胞 免 疫 的 協 助 ii. 但 是 鋁 鹽 會 導 致 肉 芽 腫 2. 其 他 佐 劑 簡 介 MONOPHOSPHORYL LIPID A (MPLA) 單 磷 酸 脂 A 是 一 種 新 的 佐 劑, 來 自 去 毒 化 並 進 一 步 存 化 的 脂 多 醣, 刺 激 TLR-4, 但 不 會 產 生 毒 性 反 應 Gram-negative bacteria extracts have strong immunopotentiating effects, however they are too toxic for routine use in human vaccines. Most of the immunostimulatory or toxic effects are derived from the lipid A portion of LPS, which is located in the outer-membrane of gram-negative bacteria.further analysis showed that by removing a phosphate group, sugar moiety, and an ester-linked fatty acid group the toxicity could be reduced 100- to 1000-fold, while still retaining the immunostimulatory function. Similar to LPS,MPLA interacts with TLR-4 on APCs, although immune enhancement is observed in the absence of TLR-4. MPLA initiates signaling through TRIF transcriptional activation rather than NF-kB, which induces many pro-inflammatory cytokines associated with the toxic effects of LPS. Binding of MPLA to TLR-4 initiates the synthesis of IL-1b, IL-12, and IFN-g, all of which are necessary for DC maturation, migration, and initiation of the T cell response. 油 質 乳 化 液 --- 例 如 MF59( 水 包 油 乳 化 液 ) AS03( 水 包 油 乳 化 液 + 維 他 命 E) MF59 is an oil-in-water microemulsion that includes squalene (derived from biodegradable plant oil), Polysorbate 80, and Span 85 (stabilizers) and small amount of MTP, a novel synthetic component derived from mycobacterial cell walls. MF59 has been shown to stimulate a strong Th2 biased immune 93

94 response to a large number of antigens and may be more suitable for subunit vaccines than alum. MF59-based vaccines that have incorporated recombinant antigens induce high titer antibody responses and T cell proliferative responses. Combination of MF59 with influenza subunits enhanced the immune response of elderly patients over that obtained using other adjuvants and is being evaluated for use in children. MF59 does not induce Th1-type immunity (e.g., IFN-g) and, therefore, may not be suitable for vaccines where cell-mediated immunity is needed for protection. saponin--- 有 Quil-A 和 QS21 saponin 是 一 種 天 然 的 清 潔 劑, 直 接 注 射 會 導 致 溶 血, 而 且 機 制 尚 未 闡 明, 主 要 是 增 進 抗 原 呈 現, 促 使 T 細 胞 反 應 Saponins are natural detergents which, when injected in a free form, cause severe reactogenicity and toxicity including hemolysis of red blood cells because of their ability to lower surface tension and interaction with membrane cholesterol which produces destabilization of the membrane and haemolysis. Presumably, cytotoxicity could involve the same mechanism, although some saponins induce an apoptotic process. The mechanism of action of the saponin derivative Quillaja saponaria 21 (QS21) is not fully elucidated, but in vitro experiments indicate that QS21 could improve antigen presentation and, therefore, optimize T-cell response. Association of saponin with cholesterol reduces its lytic activity, and enhances its adjuvant effects possibly by improving bioavailability or targeting DC. CpG 是 特 殊 的 細 菌 DNA 片 段, 會 被 TLR-9 辨 認, 而 使 樹 突 細 胞 活 化 強 烈 的 T 細 胞 反 應 CpG motifs, act through TLR-9 and induce activation of DC and secretion of pro-inflammatory cytokines such as tumour necrosis factor (TNF)-a, IL-1 and IL- 6. TLR-9 activation also leads to secretion of the proinflammatory cytokines interferon (IFN)-a, IFN-g and IL-12. CpGs are extremely efficient inducers of Th1 immunity and CTL responses and induce protection against infectious disease, allergy and cancer in mice and primate models. Ongoing clinical studies indicate that CpGs are relatively safe and well-tolerated in humans but their use has been limited in most cases to therapy rather than prophylactic indications. These are being evaluated both in the absence of antigen, for certain types of cancer therapy, and with allergens. Because of the biological instability of CpG and their resulting short half-life, several 94

95 approaches have been used to enhance their bioavailability. 微 脂 體 用 來 運 送 抗 原 提 供 了 類 似 保 護 的 作 用, 成 為 一 個 延 長 免 疫 細 胞 與 抗 原 接 觸 的 補 給 站, 類 似 概 念 有 天 然 多 醣 類 人 工 聚 脂 組 合 合 成 的 聚 合 物 抗 原 籠, 這 些 材 料 如 果 攜 帶 其 他 免 疫 調 節 劑 稱 為 ISCOM 一 些 細 菌 性 的 產 物 如 百 日 咳 成 份 (Bordetella pertussis components) 結 核 桿 菌 (Mycobacterium) 霍 亂 毒 素 (cholera toxin) 和 多 醣 體 (polysaccharide) 會 提 升 一 般 的 免 疫 反 應, 如 果 當 成 佐 劑 來 使 用, 可 以 同 時 也 增 強 疫 苗 的 效 果 八 TLR 的 ligand 可 作 為 佐 劑 開 發 的 目 標 95

96 拾 疫 苗 安 全 性 活 性 減 毒 方 面 : 減 毒 不 足 或 是 轉 變 成 野 生 株, 如 小 兒 麻 痺 疫 苗 非 活 性 疫 苗 方 面 : 毒 素 或 過 敏 反 應 如 傳 統 全 細 胞 (whole cell) 百 日 咳 疫 苗 其 內 毒 素 (Endotoxin, 細 菌 細 胞 壁 的 lipopolysaccharide, lipida) 誘 使 Marcophage 分 泌 cytokine 如 IL-1 TNF 等, 產 生 發 燒 shock-like syndrome 等 症 狀 嚴 重 更 會 導 致 嚴 重 急 性 神 經 異 常 ( 有 80.5% 的 案 例 是 在 註 射 後 24 小 時 內 發 作 ) 智 能 發 育 嚴 重 或 中 度 障 礙 永 久 半 身 不 遂 (hemiplegia) 急 性 腦 病 變 (Acute encephalopathy) 休 克 過 敏 性 休 克 因 此 現 在 百 日 咳 都 採 用 非 全 細 胞 型 (acellular component) 與 白 喉 破 傷 風 製 成 DPT 疫 苗 沙 賓 沙 克 疫 苗 之 安 全 性 沙 賓 疫 苗 (OPV)- 活 性 減 毒 疫 苗 ; 沙 克 疫 苗 (IPV)- 去 活 性 疫 苗 口 服 第 一 劑 沙 賓 小 兒 麻 痺 疫 苗 約 七 十 五 萬 分 之 一 會 造 成 vaccine-associated paralytic poliomyelitis(vapp),vapp 多 發 生 在 口 服 第 一 劑 的 新 生 兒 即 所 謂 因 注 射 疫 苗 後 引 發 與 小 兒 麻 痺 類 似 的 麻 痺 症 狀 免 疫 不 全 的 人 遭 到 vaccine-derived polioviruses(vdpvs) 感 染 引 致, VDPV: 當 疫 苗 注 入 人 體 後 再 轉 變 成 其 他 的 致 毒 菌 株, 造 成 小 兒 麻 痺 症 發 症 狀 如 皮 膚 炎 注 射 部 位 附 近 關 節 疼 痛 過 敏 反 應 抽 搐 多 發 性 神 經 病 變 (Polyneuropathy) 脊 髓 炎 面 癱 基 林 - 巴 瑞 症 候 群 (syndrome de Guillain-Barré) 亞 急 性 硬 化 全 腦 炎 (SSPE) 都 相 當 嚴 重 基 林 - 巴 瑞 症 候 群 (syndrome de Guillain-Barré) 為 一 種 感 染 後 的 多 發 性 神 經 炎, 因 為 小 兒 麻 痺 病 毒 主 要 侵 犯 周 圍 神 經 及 腦 神 經, 因 此 感 染 人 體 後 會 誘 導 Macrophage 移 動, 當 巨 噬 細 胞 吞 噬 病 毒 時 會 再 侵 蝕 破 壞 髓 鞘, 阻 礙 神 經 傳 導 造 成 軀 幹 四 無 力 及 吞 嚥 上 的 障 礙 96

97 卡 介 苗 (Bacillus Calmette-Guérin, BCG) 之 安 全 性 BCG 為 減 毒 性 疫 苗, 人 類 歷 史 上 是 用 最 多 的 疫 苗, 其 在 一 定 程 度 上 可 以 預 防 肺 結 核 從 沒 有 廣 泛 使 用 卡 介 苗 的 北 美, 結 核 病 的 盛 行 率 也 自 然 下 降 廣 泛 應 用 卡 介 苗 的 國 家, 結 核 病 的 盛 行 率 並 無 因 為 卡 介 苗 的 使 用 而 下 降 而 流 行 病 學 研 究 也 無 法 證 明 卡 介 苗 可 以 預 防 肺 結 核 目 前 比 較 肯 定 的 是, 卡 介 苗 可 以 預 防 嬰 幼 兒 的 進 行 性 初 發 性 感 染, 因 此 為 新 生 兒 接 種 卡 介 苗 還 是 有 其 重 要 意 義 的, 但 不 應 作 為 控 制 結 核 病 的 主 要 措 施 卡 介 苗 在 北 歐 造 成 發 生 率 約 1/25000 的 骨 炎 (osteitis) 也 會 引 發 卡 介 苗 炎 (BCGitis, becegites), 多 發 現 於 患 有 SCID (severe combined immunodeficiency) 的 孩 童 其 他 疫 苗 之 安 全 性 麻 疹 德 國 麻 疹 腮 腺 炎 混 合 疫 苗 可 引 起 紫 斑 血 小 板 減 少 腦 膜 炎 流 感 疫 苗 (Flu vaccine) 可 能 引 起 過 敏 反 應 或 基 林 - 巴 瑞 症 候 群 (GBS) B 型 肝 炎 疫 苗 關 節 炎 腎 絲 球 腎 (Glomerulonephritis) 血 小 板 減 少 (thrombocytopenia) 紅 斑 (Erythema) 血 管 炎 (vascularitis) 急 性 心 包 炎 水 痘 疫 苗 可 能 引 發 過 敏 性 休 克 (Anaphylaxis) 黃 熱 病 疫 苗 注 射 之 後 頭 背 部 不 適, 通 常 兩 天 內 症 狀 會 消 失, 但 也 有 較 為 緊 急 的 情 況, 如 過 敏 紅 疹 (rash) 紅 斑 血 管 性 水 腫 傷 寒 熱 疫 苗 可 引 起 腎 病 變 (nephropathy). 等 等 不 過 疫 苗 大 多 都 是 經 過 許 多 臨 床 試 驗 才 會 開 放 給 民 眾 施 打, 上 述 之 副 作 用 也 是 研 究 人 員 對 此 疫 苗 作 安 全 上 的 評 估, 而 如 果 體 質 特 殊 者 或 是 有 家 族 遺 傳 史 的 人, 在 疫 苗 施 打 之 前 應 多 諮 詢 醫 護 人 員 才 是 最 佳 之 道 族 群 免 疫 力 (herd immunity) 疫 苗 接 種 的 使 用 成 功 地 消 滅 了 天 花 這 種 具 有 高 度 傳 染 力 且 極 易 致 死 的 人 類 疾 97

98 病, 今 日 有 越 來 越 多 的 新 興 疾 病, 由 於 大 多 數 人 免 疫 系 統 未 有 遭 遇 的 經 驗, 一 旦 傳 入 人 群 中, 極 易 發 生 大 流 行, 此 時 若 有 疫 苗 的 使 用, 將 可 有 效 阻 止 疫 情 的 爆 發, 這 種 情 況 便 稱 為 族 群 免 疫 力 ( 對 於 一 般 健 康 的 青 年 人 可 以 不 用 每 個 人 都 施 打 疫 苗 ) 混 合 的 多 合 一 疫 苗 - 未 來 接 種 的 趨 勢 混 合 型 疫 苗, 又 可 稱 為 雞 尾 酒 式 的 混 合 疫 苗, 就 如 同 將 不 同 酒 類 調 成 一 杯 雞 尾 酒 一 樣, 其 特 色 為 : 混 合 多 種 防 疫 項 目 於 一 種 疫 苗 當 中, 讓 寶 寶 打 一 針, 就 擁 有 多 重 的 保 障, 且 可 省 去 多 次 施 打 的 麻 煩 名 稱 包 含 疫 苗 內 容 免 費 / 自 費 1 傳 統 三 合 一 (DPT) 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 免 費 2 新 型 三 合 一 ( 或 第 二 代 )(DTaP) 白 喉 非 細 胞 性 百 日 咳 破 傷 風 自 費 3 五 合 一 (DTaP-Hib-IPV) 白 喉 非 細 胞 性 百 日 咳 破 傷 風 小 兒 麻 痺 及 B 型 嗜 血 桿 菌 自 費 4 六 合 一 ((DTaP-Hib-HepB-IPV) 白 喉 非 細 胞 性 百 日 咳 破 傷 風 小 兒 麻 痺 之 混 合 疫 苗 B 型 嗜 血 桿 菌 及 B 型 肝 炎 自 費 p.s. 四 合 一 : 三 合 一 加 上 b 型 嗜 血 桿 菌 98

99 結 語 與 展 望 理 想 的 疫 苗 最 少 應 具 備 下 列 幾 種 特 性 1. 使 用 於 人 畜 必 須 十 分 安 全, 無 副 作 用, 且 能 產 生 良 好 及 持 久 的 保 護 性 免 疫 力 2. 價 格 低 廉 3. 便 於 保 存 4. 使 用 方 便 易 於 接 種, 且 接 種 次 數 不 須 太 多 次 5. 對 於 具 有 造 成 潛 伏 性 感 染 的 病 原 (pathogen), 不 但 要 能 抑 制 發 病, 還 要 能 預 防 感 染 現 在 可 以 看 到 許 多 疫 苗 的 研 發 ( 分 子 疫 苗 次 單 元 疫 苗 等 等 ), 都 是 以 生 物 技 術 來 做 出, 其 目 的 都 是 希 望 能 夠 引 發 足 夠 的 免 疫 反 應, 但 卻 不 會 對 人 體 造 成 負 擔, 因 此 不 管 是 預 防 性 疫 苗 ( 對 抗 流 感 等 等 ) 或 是 治 療 性 疫 苗 ( 對 抗 癌 症 ) 都 是 需 要 大 家 不 斷 努 力 去 研 發, 因 為 病 原 體 如 : 細 菌 和 病 毒, 似 乎 也 在 不 斷 地 更 新 它 們 感 染 人 類 的 途 徑 和 方 法 可 以 預 期 的 是, 這 場 人 類 與 病 原 體 之 間 的 戰 爭 還 是 會 持 續 下 去 我 們 唯 有 對 各 種 病 原 體 的 保 護 性 免 疫 力 有 著 更 進 一 步 的 了 解, 才 有 機 會 研 發 出 更 有 效 的 疫 苗, 防 患 疾 病 於 未 然 99