850 临床与病理杂志, 2017, 37(4) 模式识别受体 (pattern recognition receptors, PRRs) 是固有免疫系统的重要组成部分, 为抵御病原微生物入侵的第一道防线巨噬细胞树突状细胞 (dendritic

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豫惟誉闻
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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(4) doi: /j.issn View this article at: NOD1,NOD2 和 NLRP3 炎症小体与牙髓炎 1 王雪纯 2 综述薛丽英审校 ( 河北医科大学 1. 口腔医学院 ;2. 病理学研究室, 石家庄 ) [ 摘要 ] 模式识别受体 (pattern recognition receptors,prrs) 识别病原相关分子模式 (pathogen associated molecule patterns,pamp) 激活固有免疫系统, 是抵抗病原微生物入侵的第一道防线核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 (nucleotide-binding oligomerization domains,nods) 和 NOD 样受体蛋白 3(NOD like protein 3,NLRP3) 属胞质内 PRRs 家族 NOD1 和 NOD2 激活 NF-κB,MAPK,JNK,p38 和 ERK 信号通路, 促进 TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-8 和 IL-12 等多种炎性因子的转录表达 NLRP3 炎症小体激活 caspase-1, 并促进 IL-18 和 IL-1β 表达牙髓位于低顺应性根管系统中, 牙髓环境环境与机体其他组织不同目前的研究表明 NOD1,NOD2 和 NLRP3 炎症小体与牙髓固有免疫及牙髓炎的发生发展有关 [ 关键词 ] NOD1;NOD2;NLRP3 炎症小体 ; 牙髓炎 ; 固有免疫 NOD1, NOD2 and NLRP3 inflammasome in pulpitis WANG Xuechun 1, XUE Liying 2 (1. College of Stomatology; 2. Department of Pathology, Hebei Medical University, Shijiazhuang , China) Abstract Keywords Pathogen associated molecule patterns (PAMPs) recognition by pattern recognition receptors (PRRs) activates the initiation of innate immunity, which plays a key role in first-line defense. Nucleotide-binding oligomerization domains (NODs) and NOD like protein 3 (NLRP3) are a group of evolutionarily conserved intracellular PRRs. NOD1 and NOD2 activates NF-κB, MAPK, JNK, p38 and ERK signaling pathways and stimulates the expression of various inflammatory factors, such as TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 and IL-12. NLRP3 inflammasome activates caspase1 and mediates the release of IL-18 and IL-1β. The environment of the dental pulp is substantially different from that of other tissues of the body, which resides in a low compliance root canal system. Accumulated data indicate that NOD1, NOD2 and NLRP3 play a key role in the innate immunity of pulp and modulatory effect in the immune defense responses during the progression of pulpitis. NOD1; NOD2; NLRP3 inflammasome; pulpitis; innate immunity 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 薛丽英, xueliying123@163.com

2 850 临床与病理杂志, 2017, 37(4) 模式识别受体 (pattern recognition receptors, PRRs) 是固有免疫系统的重要组成部分, 为抵御病原微生物入侵的第一道防线巨噬细胞树突状细胞 (dendritic cells,dcs) 及上皮细胞内皮细胞和成纤维细胞通过 PRRs 识别病原微生物表面的病原相关分子模式 (pathogen associated molecule patterns, PAMP) 而发挥抗菌作用目前鉴定发现的 PRRs 有 5 个家族, 膜表面的 To l l 样受体家族 (Toll like rectors, TLRs) 和 C 型植物血凝素受体 (C-type lectin receptors,clrs) 为跨膜受体, 视黄酸诱导型基因 I 样受体 (retinoic acid inducible gene- 1-like receptors,rlrs) AIM2 样受体 (AIM2-like receptors, ALRs) 和核苷酸结合寡聚化结构域样受体 (NOD-like receptors,nlrs) 为胞质内受体 PRRs 的激活对固有免疫是至关重要的, 在特异性适应性免疫起作用之前是机体防御的第一道防线不同的 PRRs 其组织分布激活途径下游信号转导和宿主反应均不同 [1-3] 牙髓位于低顺应性根管系统中, 在过去 10 余年中, 对固有免疫的研究, 特别是关于识别病原微生物的机制及其信号转导和免疫效应方面取得了快速进展, 越来越多的证据表明 PRRs 与牙髓固有免疫和牙髓炎症过程相关 [4-5] 本文重点论述 NOD1,NOD2 和 NLRP3 的最新进展免疫激活机制在牙髓组织的表达及其在牙髓炎中的作用 1 NLRs 家族分子结构和固有免疫根据 NLRs 氨基端包含结构域不同将 NLRs 分为 5 个亚型 22 个成员, 分别为含酸性反式激活结构域 (activation domain,ad) 的 NLRA(CIITA) 含杆状病毒抑制剂重复 (baculoviral IAP repeat,bir) 的 NLRB(NAIP), 含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集结构域 (caspase recruitment domain,card) 的 NLRC(NOD1 NOD2 和 NLRC3~5) 包含 pyrin 结构域 (pyrin domain,pyd) 的 NLRP(NLRP1~14) 和结构域未知的 NLRX(NLRX1) NLRs 家族具有共同的结构特征, 包括羧基端富含亮氨酸重复 (leucinerich repeat,lrr) 结构域, 中心核苷酸结合结构域 (nucleotide-binding domain,nbd) 也称神经元凋亡抑制蛋白 (NACHT 或结构域 ) 和可变氨基端结构域三联结构 [2] NOD1,NOD2 和 NLRP3 的结构示意图见图 1 LRR 结构域识别并结合配体病原菌 PAMP 后 NLRs 分子发生构象变化, 并通过 NOD 结构域寡聚化, 寡聚化的 NLRs 通过 CARD 结构域招募并激活下游信号分子 IL-1β 是重要的促炎因子, 产生于损伤或免疫应答部位, 募集细胞到炎症或损伤区,IL-1β 的分泌是巨噬细胞或其他非免疫细胞中炎症体活化的标志,NLRP1,NLRP3,NLRP6, NLRP7,NLRP12,NLRC4 和 NAIP 通过与凋亡相关微粒蛋白 (apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC) 及含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 -1(caspase-1) 前体 (pro-caspase-1) 形成的炎症体复合物激活 caspase-1, 促进 IL-18 和 IL-1β 的形成, 增强对胞内病原体的杀伤活性, 并募集活化免疫细胞, 激活固有和适应性免疫应答, 参与炎症和免疫反应 NOD1,NOD2,NLRP10,NLRX1, CIITA 和 NLRC5 不形成炎症小体激活 caspase-1, 而是激活 NF-κB, MAPK, JNK, p38 和 ERK 信号通路, 转录因子 NF-κB 和 AP-1 转位于核, 促进 TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-8,IL-12 等多种炎性因子的表达, 启动自然免疫及适应性免疫应答 [1] LRR NOD1 羧基端 NBD CARD LRR NOD2 羧基端 NBD CARD LRR NRLP3 羧基端 NBD PYD 图 1 NOD1,NOD2 和 NLRP3 的结构示意图氨基端 CARD 氨基端氨基端 Figure 1 Structure diagram of NOD1, NOD2 and NRLP3 2 NLRP3 炎症小体的构成与激活 2002 年首次提出炎症小体的概念炎症小体是一种由多种蛋白质组成的胞质内复合体, 含有凋亡相关微粒蛋白 (apoptosis-associated speck like protein containing CARD, ASC), caspase-1 前体及一种 NLRs 家族蛋白或黑色素瘤缺乏因子 2(AIM2) 炎症小体激活 caspase-1, 促进 IL-18 和 IL-1β 的释放和细胞程序性死亡 ( 细胞焦亡 ), 参与炎症反应, 是固有免疫重要的组成部分 [6-7] 胞质内 NLRP3 炎症小体由 ASC,caspase-1 前体和 NLRP3 组成, 与多种炎症和自身免疫性疾病的发生发展有关 [8] NLRP3 炎症小体的激活有两种方式, 一种方式为内源性危险相关分子模式 (damage associated molecular pattern,damp) 或外源性 PMAP 通过 NODl,NOD2 或 TLRs 途径或内源性细胞因子 caspase-8,fas 相关死亡域蛋白 (Fasassociated protein with death domain,fadd) 等激活 NF-κB 转录前 IL-1β 和 NLRP3;Lys-63 特异性去泛素

3 NOD1,NOD2 和 NLRP3 炎症小体与牙髓炎王雪纯, 等 851 酶 (BRCC3) 和 IL-1 受体相关激酶 1(IRAK1) 直接激活 NLRP3 炎症小体另外,K + 外流胞内 Ca 2+ 浓度增高 ROS 生成 ATP 门控离子通道嘌呤 7(P2X7) 及溶酶体破裂均可激活 NLRP3 炎症小体, 促进 IL-18 和 IL-1β 的释放和细胞凋亡,Nek7 是 NLRP3 炎症小体激活的关键分子 [9] 3 口腔微生物环境和牙髓炎生理状态下口腔为多种微生物提供栖息地, 口腔常驻微生物与宿主保持动态平衡, 如果这种平衡被打破, 或者某类或者某几类微生物大量繁殖造成口腔感染, 细菌通过牙菌斑的形式对牙齿产生作用, 龋病和牙周病都是菌斑介导性疾病牙齿具有独特的结构特征, 釉质牙本质和牙骨质构成牙齿坚硬的外壳, 牙髓位于中央顺应性差的牙髓腔内牙髓感染通常继发于龋病牙体手术操作或创伤等, 在龋病牙齿矿化组织和根管内寄生着多种细菌病毒真菌和原虫, 当釉质遭到破坏, 牙本质暴露于口腔革兰阳性菌群如链球菌乳酸杆菌和放线菌等, 一旦龋病进展细菌侵入至牙髓表面, 菌群发生急剧变化, 革兰阳性菌减少而革兰阴性菌和厌氧菌增多, 释放各种细菌毒素, 如脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 脂磷壁酸 (lipoteichoic acid,lta) 肽聚糖 (peptidoglycan,pgns) γ-d- 谷氨酰基 - 二氨基庚二酸 (ie-dap) 胞壁酰二肽 (muramyl dipeptide, MDP) 以及一些有毒的代谢产物, 激活牙髓的免疫并诱导牙髓和根尖周炎症反应 4 牙髓牙本质复合体的免疫机制机体炎症反应与免疫反应是对立统一密不可分的, 机体急性炎症反应先天固有免疫和获得特异性适应性免疫 ( 包括体液免疫和细胞免疫 ) 构成机体抵抗外界病原菌侵入促进康复的防线表达 PRRs 的宿主细胞识别病原体或毒素是固有免疫系统防御感染和应激的第一道屏障, 多种免疫和非免疫细胞表达 PRRs 介导免疫和炎症反应固有免疫通过局部炎性介质和吞噬细胞如巨噬细胞单核细胞中性粒细胞和 DCs 介导, 而适应性免疫则由抗原特异性 T 细胞和 B 细胞介导吞噬细胞是固有免疫应答的重要组成部分, 可直接吞噬病原体或者通过释放炎性细胞因子和趋化因子招募其他免疫细胞到炎症部位表达 PRRs 的宿主细胞可识别特定的病原体, 因此, 在某种程度上的可看作是特异性的固有免疫系统 ;DCs 表达 PRRs, 并可作为细胞信使将结合抗原输送至淋巴结激活适应性免疫系统牙髓牙本质复合体的防御机制包括固有免疫和适应性免疫牙髓组织中有许多表达 Ⅱ 型主要组织相容性复合分子 (major histocompatibility complex,mhc-ii) 的细胞, 如成牙本质细胞牙髓成纤维细胞 (dental pulp fibroblasts,dpfs), 也称牙髓细胞 (dental pulp cells,dpcs) DCs 内皮和神经细胞, 都是免疫应答中最活跃的抗原呈递细胞 (antigen-presenting cell,apc) 在牙髓组织对浅龋的防御中, 牙髓 DCs 起主要防御作用, 当牙本质遭到破坏, 未成熟的 DCs 迅速迁移到成牙本质细胞层捕获外来抗原, 随着龋坏不断加深, 牙髓炎症进一步发展逐渐募集 T 淋巴细胞 B 淋巴细胞巨噬细胞和中性粒细胞当龋坏进展到牙髓牙本质界面, 牙髓组织中观察到明显炎细胞浸润, 牙髓炎较重时淋巴细胞和肥大细胞浸润明显增多 [10] 越来越多的研究表明 : 成牙本质细胞和人牙髓成纤维细胞 (human dental pulp fibroblasts, HDPFs) 均表达多种 PRRs, 参与牙髓组织的固有免疫防御和炎症反应成牙本质细胞位于牙髓组织最外层, 最早接触识别感染过程中病原菌 PAMP, 启动固有免疫反应并调节适应性免疫当成牙本质细胞层部分破坏严重受损甚至死亡时, HDPFs 活化, 释放 IL-8,IL-6 及血管内皮生长因子 (vascular endothelial cells,vegf) 等多种炎症因子发挥免疫和炎症反应 5 NLRs 与牙髓牙本质复合体的免疫防御和牙髓炎不同的 PRRs 在宿主防御病原菌的始动固有免疫应答和炎症反应过程不同,NOD1 受体识别部分革兰阳性细菌 ( 包括芽孢杆菌和李斯特菌 ) 和所有革兰阴性细菌 PGN 中的 ie-dap,nod2 受体识别所有的革兰阳性和阴性细菌中的保守基序 MDP [11-13] 近 10 年来 NLRs 在牙髓组织中表达固有免疫反应及在牙髓炎中的作用及其机制研究取得了很大的进展, 尤其是 NLRP3 炎症小体 NOD1 和 NOD2 [14-22] ( 表 1)

4 852 临床与病理杂志, 2017, 37(4) 表 1 NOD1,NOD2 和 NLRP3 在牙髓炎中的免疫防御作用 Table 1 Immune defense of NOD1, NOD2 and NLRP3 in pulpitis 作者年份杂志地区 PRRs 结论 [14] Lin 等 [15] Hirao 等 [16] Keller 等 [17] Lee 等 [18] Lee 等 [19] Song 等 [20] Lee 等 [21] Zhang 等 [22] Jiang 等 2009 J Endod 中国 NOD2 人正常 HDPCs 和牙髓组织表达 NOD2,NOD2 在牙髓 2009 J Dent Res 日本 NOD1, NOD2 免疫防御中发挥重要作用 NOD1 和 NOD2 为 HDPFs 功能性受体, 在牙髓炎中发挥免疫防御作用 ;NOD2 是 TLR2 通路的调控分子 2011 Innate Immun 法国 NOD2 牙本质细胞 NOD2 表达水平上调在 G + 感染引起的牙髓炎中起着重要的免疫防御作用 2011 J Endod 中国台北 NOD1 牙髓炎时,HDPFs 中 NOD1 表达水平增高,NOD1 激活 MAPK 信号通路发挥抗炎作用 2014 J Dent Res 韩国 NOD2 NOD2 可以促进成牙本质细胞的分化和牙本质的形成 2012 J Endod 中国 NLRP3 牙髓炎时 HDPFs 中 NLRP3 表达上调,NLRP3 介导的信 2015 Clin Oral Inves 韩国 NLRP3, NOD2 号通路在牙髓免疫防御中起重要作用 NOD2 激活 HDPCs 中的 TLR2,TLR4 和 NLRP3 炎症小体信号通路, 诱导多种炎症介质和抗微生物肽的释放, 促进牙髓免疫防御应对微生物的免疫作用 2015 Mol Immunol 中国 NLRP3 LPS 和 ATP 联合增强 HDPCs IL-1β 释放, LPS 通过 TLR4/MYD88/NF-κB 信号通路激活 NLRP3 炎症小体,ATP 促进 ROS 释放激活 NLRP3 炎症小体活性 2015 Cell Tissue Res 中国 NLRP3 HDPFs 和牙本质细胞中 NLRP3 炎症小体的激活与牙髓牙本质复合体的固有免疫应答有关 5.1 NLRP3 炎症小体与牙髓的免疫防御和牙髓炎 NLRP3 表达于成骨细胞复层上皮细胞髓系免疫细胞黏膜非角化鳞状上皮细胞移行上皮细胞和牙龈成纤维细胞, 在机体抵御病原微生物的固有免疫防御中发挥关键作用 [23-27] [19] Song 等首先证明 NLRP3 在正常人牙髓组织和体外培养的 HDPCs 中均表达, 但 HDPCs 中 NLRP3 蛋白和 mrna 表达水平明显低于牙髓组织免疫组织化学染色证明正常牙髓组织中 NLRP3 在成牙本质细胞中强阳性, 牙髓血管内皮细胞中可见 NLRP3 染色, 而 HDPFs 中未见明显染色 ; 炎症牙髓组织 NLRP3 强表达, 无论在浸润的炎症细胞和牙髓成纤维细胞中均可见 NLRP3 染色牙髓炎时 HDPFs 和成牙本质细胞中 NLRP3 表达上调, NLRP3 介导的信号通路在牙髓成牙本质复合体免疫防御中起重要作用 MDP 是 NOD2 受体的配体 [6], 体外实验证明 [7] : MDP 促进 HDPCs 中炎症小体相关蛋白 NLRP3,ASC,caspase-1 和 TLR2,TLR4 的表达 ; MPD 上调 HDPCs 中抗菌肽 β 防御素 2(βD2) 和诱生型一氧化氮合酶 (inos) 环氧化酶 2(COX2) 前列腺素 E2(PGE2) TNF-α IL-6 和 IL-8 等炎性因子的表达 ;sirna 沉默 NLRP3 基因和应用 TLR2 TLR4 的抗体后 MDP 的作用削弱, 提示 NOD2 激活 HDPCs 中的 NLRP3 炎症小体 TLR2 和 TLR4 信号通路, 以诱导多种炎症介质和抗微生物肽的产生, 促进牙髓免疫防御以清除病原微生物 LPS 是 TLR4 的配体, 为革兰阴性杆菌细胞壁的主要组分进一步探讨牙髓炎时 HDPCs 中 NLRP3 的作用机制时发现, 在 HDPCs 细胞 LPS 和 ATP 联合诱导 NLRP3 炎症小体活化和 IL-1β,LPS 通过 TLR4/MYD88/NF-κB 信号通路增强 NLRP3 炎症小体诱导的 IL-1β 的释放,ATP 通过 ROS 依赖的途径促进 ROS 释放, 激活 NLRP3 炎症小体活性 [1] [22] 最近 Jiang 等研究发现生理情况下 NLRP3 和 caspase-1 在成牙本质细胞层表达, 牙髓炎时成牙本质细胞表达增加 caspase-1 活化, 并且不可逆牙髓炎时表达水平高于可逆牙髓炎时 ; 免疫荧光染色显示 : 牙髓炎时成牙本质细胞免疫细胞 HDPFs 均表达 NLRP3,caspase-1 大鼠牙髓炎模型显示炎症初期 NLRP3 基因显著增加, 随后增幅减弱, 而 caspase-1,il-1β 基因变化趋势与 NLRP3 基本一致牙髓炎成牙本质细胞层破坏后,HDPFs 细胞 NLRP3 和 caspase-1 呈阳性表达此外,NLRP3 炎症小体激活机制研究发现,LPS 能够穿透细胞质并激活 NLRP3 炎症小体 ;ATP 激活细胞膜 P2X7 受

5 NOD1,NOD2 和 NLRP3 炎症小体与牙髓炎王雪纯, 等 853 体, 触发 K + 外排和募集膜孔蛋白 pannexin-1, 激活 NLRP3 炎症小体 5.2 NOD1 和 NOD2 与牙髓的免疫防御和牙髓炎 NOD1 和 NOD2 识别病原菌 PAMP, 启动固有 [14] 免疫, 并成为联系适应性免疫的纽带 Lin 等首次证明 NOD2 mrna 和蛋白在健康完整人恒牙牙髓组织和体外培养的 HDPCs 中表达, 而炎症牙髓组织和牙髓细胞中表达水平为正常的 18 倍 ; 免疫组织化学染色发现健康牙髓组织成牙本质细胞层 NOD2 蛋白阳性表达, 部分牙髓内血管内皮细胞可见环状着色,HDPCs 中未见或偶见 NOD2 阳性细胞而慢性牙髓炎症组织中大量炎症细胞如巨噬细胞中性粒细胞等浸润, 这些细胞中 NOD2 蛋白强阳性表达 ; 并且炎症牙髓 HDPCs 中 NOD2 蛋白表达呈强阳性 [15-18] 随后, 陆续有研究证实正常牙髓组织中和体外培养的成牙本质细胞和 HDPCs 表达 NOD1 和 NOD2, 且炎症牙髓组织中 NOD1 和 NOD2 的表达水平明显增高并刺激多种炎症因子的释放, 其配体及龋病相关细菌激活能激活体外培养 HDPCs 和成牙本质细胞样细胞 NOD1 和 NOD2 的表达和活性 TLR2 和 NOD2 激动剂具有协同作用,TLR2 激动剂刺激 NOD2 的表达, 提示在牙髓免疫应答中 NOD2 是 TLR2 信号通路调节分子 [15-16] 以上研究结果强有力地说明 NOD1 和 NOD2 参与正常牙髓牙本质复合体的固有免疫反应, 在识别抵御病原微生物的宿主免疫防御中起重要作用, 参与了牙髓炎症发生发展的过程 6 结语 NOD1,NOD2 和 NLRP3 是 NLRs 家族重要的胞质受体, 识别进入细胞内的 PAMP 或者细胞应激产生的 DAMPs, 使宿主免疫系统对各种口腔病原菌刺激产生应答激活 NOD1,NOD2 还是 NLRP3 与菌属有关目前对牙髓牙本质复合体免疫防御机制的了解尚存在着许多空白, 需要深入的研究进一步确定 NOD1,NOD2 和 NLRP3 在牙髓防御和炎症中的激活机制及激活后的信号转导通路和相互作用的分子, 探讨 NOD1,NOD2 和 NLRP3 通路在牙髓炎中潜在的预防和治疗价值参考文献 1. Cao X. Self-regulation and cross-regulation of pattern-recognition receptor signalling in health and disease[ J]. Nat Rev Immunol, 2016, 16(1): Corridoni D, Arseneau KO, Cifone MG, et al. The dual role of nodlike receptors in mucosal innate immunity and chronic intestinal inflammation[ J]. Front Immunol, 2014, 5: Pizzolla A, Smith JM, Brooks AG, et al. Pattern recognition receptor immunomodulation of innate immunity as a strategy to limit the impact of influenza virus[ J]. J Leukoc Biol, 2016, Epub ahead of print. 4. Staquet MJ, Carrouel F, Keller JF, et al. Pattern-recognition receptors in pulp defense[ J]. Adv Dent Res, 2011, 23(3): Jang JH, Shin HW, Lee JM, et al. An overview of pathogen recognition receptors for innate immunity in dental pulp[ J]. Mediators Inflamm, 2015, 2015: Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proil-beta[ J]. Mol Cell, 2002, 10(2): Sutterwala FS, Ogura Y, Szczepanik M, et al. Critical role for NALP3/ CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1[ J]. Immunity, 2006, 24(3): Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Karin M. Autophagy, NLRP3 inflammasome and auto-inflammatory/immune diseases[ J]. Clin Exp Rheumatol, 2016, 34(4 Suppl 98): He Y, Hara H, Núñez G. Mechanism and regulation of NLRP3 inflammasome activation[ J]. Trends Biochem Sci, 2016, 41(12): Chen M, Wang H, Chen W, et al. Regulation of adaptive immunity by the NLRP3 inflammasome[ J]. Int Immunopharmacol, 2011, 11(5): Inohara N, Ogura Y, Fontalba A, et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease[ J]. J Biol Chem, 2003, 278(8): Philpott DJ, Sorbara MT, Robertson SJ, et al. NOD proteins: regulators of inflammation in health and disease[ J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14(1): Caruso R, Warner N, Inohara N, et al. NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease[ J]. Immunity, 2014, 41(6): Lin ZM, Song Z, Qin W, et al. Expression of nucleotide-binding oligomerization domain 2 in normal human dental pulp cells and dental pulp tissues[ J]. J Endod, 2009, 35(6): Hirao K, Yumoto H, Takahashi K, et al. Roles of TLR2, TLR4, NOD2, and NOD1 in pulp fibroblasts[ J]. J Dent Res, 2009, 88(8): Keller JF, Carrouel F, Staquet MJ, et al. Expression of NOD2 is increased in inflamed human dental pulps and lipoteichoic acidstimulated odontoblast-like cells[ J]. Innate Immun, 2011, 17(1): Lee YY, Chan CH, Hung SL, et al. Up-regulation of nucleotide-binding

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