秦淼, 等. 炎症小体与肿瘤发生的研究进展 557 目前, 在人类中已发现 22 种 NLRs 家族蛋白分子 [4] NLRs 通常由 N 端结构域 C 端富含亮氨酸的重复序列和中间的 NACHT 结构域 ( 又称为 NOD 结构域 )3 部分组成 C 端介导自身调控和感受 PAMPs [4] ;N

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璩重盛
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1 556 综述 Review 肿瘤 2013 年 6 月第 33 卷第 6 期 TUMOR Vol. 33, June 2013 DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR 炎症小体与肿瘤发生的研究进展秦淼, 房静远上海交通大学医学院附属仁济医院消化科, 上海市消化疾病研究所, 上海 [ 摘要 ] 炎症小体 (inflammasome) 是细胞内多聚体蛋白复合物, 可调节白细胞介素 1(interleukin-1,IL-1) 家族促炎性细胞因子的成熟与释放, 通过诱导 caspase-1 分子活化和细胞程序性死亡对外源性或内源性危险信号产生应答作为炎性反应的中心环节, 炎症小体不仅与各种炎性疾病有重要关联, 而且对肿瘤的发生起着重要作用本文就炎症小体的结构活化信号激活通路及其对肿瘤发生的作用等研究进展作一综述 [ 关键词 ] 肿瘤形成过程 ; 炎症 ; 白细胞介素 1; 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 1; 炎症小体 ;NLRP3 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) The inflammasome and tumorigenesis QIN Miao, FANG Jing-yuan Department of Gastroenterology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai Institute of Digestive Disease, Shanghai , China [ABSTRACT] The inflammasome is an intracellular multimeric protein complex that regulates the maturation and release of proinflammatory cytokines of the interleukin-1 (IL-1) family in response to exogenous or endogenous danger signals by the induction of activating caspase-1 molecule and the programmed cell death. As the center of the inflammatory response, the inflammasomes not only have a significant association with some inflammatory diseases, but also play a key role in tumorigenesis. This review is focused on the current progress in the structure, triggers and activation pathways of inflamasomes, as well as, their function in tumorigenesis. [KEY WORDS] Neoplastic processes; Inflammation; Interleukin-1; Caspase 1; Inflammasome; NLRP3 [TUMOR, 2013, 33 (06): ] [1] 自从 2002 年 Martinon 等第一次对炎症小体 (inflammasomes) 进行描述后, 炎症小体就变成了一个炙手可热的话题炎症小体是由核结合寡聚化结构域样受体 [nucleotide-binding and oligomerization domain(nod) like receptors,nlrs] 家族含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1) 和含 CARD 结构域的凋亡相关颗粒样蛋白 (apoptosisassociated speck-like protein containing CARD,ASC) 组成的细胞内多聚体蛋白复合物, 可调节白细胞介素 1 (interleukin-1,il-1) 家族促炎性细胞因子的成熟与释放, 并通过诱导 caspase-1 分子活化和细胞程序性死亡对外源性或内源性危险信号产生应答由于炎症小体可被多种病原体及内源性或外源性危险信号激活, 因此其在急慢性呼吸系统炎性反应疟疾肾脏疾病和肿瘤等多种疾病中发挥着重要作用本文就炎症小体的结构活化信号和激活通路以及对肿瘤发生的作用作一综述 Correspondence to: FANG Jing-yuan( 房静远 ) fangjingyuan_new@163.com Received Accepted NLRs 及炎症小体固有免疫反应是机体防御病原体的第一道防线, 炎症小体作为固有免疫的重要组成部分, 主要通过模式识别受体 (pattern recognization receptors,prrs) 来识别病原体编码的病原相关分子模式 (pathogen-associated molecular patterns,pamps), 从而产生免疫应答常见的 PAMPs 包括病毒真菌细菌及微生物成分, 如胞壁酰二肽 (muramyl depeptide,mdp) 脂多糖(lipopolysaccharide,LPS) 肽聚糖 (peptidoglycan,pgn) 鞭毛蛋白 (flagellin) 肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-alpha,tnf-α) 以及一些微生物的核苷酸分子 [2] 这些 PAMPs 能作为一种外源性危险信号被 PRRs 识别, 并激活下游的信号通路, 继而产生炎性反应或免疫应答 PRRs 包括位于细胞膜的 Toll 样受体 (Toll-like receptors,tlrs) 位于细胞质的 NLRs C 型凝集素受体 (C-type lectin receptors,clrs) 和维甲酸诱导基因 Ⅰ (retinoic acid-inducible gene-Ⅰ,rig-Ⅰ) 样受体等 [3]

2 秦淼, 等. 炎症小体与肿瘤发生的研究进展 557 目前, 在人类中已发现 22 种 NLRs 家族蛋白分子 [4] NLRs 通常由 N 端结构域 C 端富含亮氨酸的重复序列和中间的 NACHT 结构域 ( 又称为 NOD 结构域 )3 部分组成 C 端介导自身调控和感受 PAMPs [4] ;N 端是效应结构域, 主要介导蛋白质之间的相互作用 [5] 根据不同的 N 端结构域, 又可以将 NLRs 家族分子分为 4 个亚家族 : 其中最早被发现的是 Ⅱ 类反式激活因子 (class Ⅱ transactivator,c Ⅱ TA), 其对于调节主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex,mhc)Ⅱ 类分子的表达具有关键作用 ; 第 2 个亚家族为 NOD1 和 NOD2, 能够识别细菌肽聚糖的不同亚单位, 并激活下游核转录因子 κb(nuclear factor-kappa B, NF-κB) 信号通路发生免疫应答 [6] ; 另外 2 个亚家族分别为 NLR 家族含 pyrin 结构域蛋白 (NLR family, pyrin domain containing,nlrp) 和 IL-1β 转化酶蛋白激酶激活因子 [IL-1β-converting enzyme(ice)-protease-activiating factor, IPAF]/ 神经元凋亡抑制蛋白 (neuronal apoptosis inhibitor protein,naip) 人类的 22 种 NLRs 家族蛋白分子有 14 种为 NLRP(NLRP1 ~ NLRP14) [7], 可被外源性或内源性危险信号激活, 通过活化 caspase-1, 促使 IL-1β IL-18 和 IL-22 等活化成熟, 从而发生炎性反应或细胞坏死 2 炎症小体激活机制及其与肿瘤的关系炎症小体是由 caspase-1 ASC 和 NLRs 组成的多蛋白聚集物, 它能够调节 IL-1β 和 IL-18 的成熟炎症小体的活化需要很多工序, 自身活化需要 2 个彼此独立的信号如 TLRs 之类的 PRR 通过激活 NF-κB 信号通路, 产生不成熟的 IL-1β 和 IL-18, 即前体白细胞介素 1β(prointerleukin-1 beta,pro-il-1β) 和前体白细胞介素 18(prointerleukin-18,pro-IL-18), 此为信号一 9] 近期又有研 [8, 究表明, 泛素连接酶相关蛋白 (suppressor of G2 allele of skpl,sgt1) 和热休克蛋白 90(heat shork protein 90 kd, HSP90) 对人类炎症小体的形成有重要作用, 参与 NLRs 功能 ( 包括 NLRP3 炎症小体 ) 的活化, 此为信号二 [10-12] 如图 1 所示, 除了病原相关性危险信号外, 一些危险相关分子模式 (danger-associated molecular patterns,damps) 通过识别内源性危险信号, 也可引起炎症小体活化, 如 ATP 的异常出现尿酸在细胞外间隙出现可溶性细胞外基质成分减少或缺失以及细胞基质中双链脱氧核糖核苷酸 (double-stranded deoxyribonucleic acid,dsdna) 异常存在等均可活化 caspase-1, 并促进 IL-1β 家族成熟和释放 SIGNAL 1 Exogenous danger signals PAMP 3 (virus, fungus, LPS, GPN, TNF-α) NOD receptors NLRP3 activator SIGNAL 2 HS P90 SGT1 ROS NF-κB Crystal Lysosomal damage Lysosomal cathepsin B released ATP-P2X7R K + effluxion Ca 2+ influxion Pennexin-1 NLRP3 inflammasome activation Endogenous danger signals DAMP 3 Caspase-1 Pro-IL-1β Caspase-1, ASC released in macrophages and dendritic cells Inflammasome for mation Eliminate maglinant precursors cells and induce cell programmed death Inhibit tumorigenesis IL-1, IL-18 IL-22 released Promote tumorigenesis Stimulate tumor cells and erythocyte trophic production Fig. 1 Activation pathway of inflammasome and its association with tumorigenesis. The activation of inflammasomes including two signal pathways was illustrated with the NLRP3 inflammasome. The signal pathway 1 (single arrows) demonstrated that both PAMPs and DAMPs can trigger the activation of NLRP3 inflammosome. The signal pathway 2 (double arrows) displayed that HSP90 and SGT1 also can induce the activation of NLRP3. The inflammasomes have two different functions in tumorigenesis, inhibiting or promoting tumorigenesis through the NLRP3/caspase-1 axis. But the mechanisms of NLRP3 activation and inflammasomes promoting or inhibiting tumorigenesis are still in need of further study. 图 1 炎症小体的激活机制及其与肿瘤的关系

3 558 秦淼, 等. 炎症小体与肿瘤发生的研究进展目前,NLRP3 激活的分子机制尚没有完全被证实最初提出的可能的 NLRP3 炎症小体激活模式有活性氧物质 (reactive oxygen species,ros) 模式 [12] 溶酶体破坏模 [13] 式和半通道模式 [14] (1)ROS 在活化 NLRP3 炎症小体中有重要作用, 所有的 NLRP3 激活剂均可产生 ROS, ROS 作为共同信号通过活化, 在人皮肤永生化角质形成细胞 (human immortalized epiderm cell line,hacat) 内激活 NLRP3/caspase-1 轴, 产生大量活化的 IL-1β [15-17] (2)NLRP3 激活剂导致溶酶体损伤, 致使溶酶体内蛋白酶 ( 如组织蛋白酶 B) 释放到细胞质中, 溶酶体蛋白酶反过来可降低 NLRP3 抑制物水平, 或者其分裂成基片以形成 NLRP3 配体 [18] 溶酶体破坏模式是依靠各种晶体类物质和蛋白聚合物破坏溶酶体的完整性, 进一步活化 NLRP3 [19] (3) 细胞膜表面的三磷酸腺苷 - 配体门控离子通道 P2X7 受体 (adenosine triphosphate-ligand-gated ion channel P2X7 receptor,atp-p2x7r) 被激活后, 其介导的离子通道打开, 钾离子外流, 钙离子内流, 并使细胞膜上缝隙连接半通道泛连接蛋白 -1(pannexin-1,Panx-1) 小孔开放, 进而允许微生物分子进入细胞质, 被 NLRP3 识别, [20, 激活炎症小体 21] 炎症小体被激活后引起炎症级联反应, IL-1β IL-18 IL-22 和 TNF-α 等细胞因子大量释放, 激活下游的 NF-κB 信号通路, 促进肿瘤细胞生长和红细胞营养物质生成, 导致组织损伤及肿瘤发生然而, 当组织损伤到一定程度时, 炎症小体的激活及细胞因子的释放即转变为机体的保护性机制, 促进恶性肿瘤细胞凋亡, 从而抑制肿瘤发生及转移 3 炎症小体与肿瘤发生肿瘤的发生是多因素多环节多基因相互作用的结果, 它与遗传免疫微环境的异常细胞凋亡抑癌基因的失活和细胞异常增殖等有关, 细胞长期暴露于炎性微环境中发生肿瘤的风险也随之增加炎症小体作为炎性反应的核心环节, 对肿瘤的发生有促进和抑制的双重作用一方面, 炎症小体通过 NLRP3/caspase 轴释放大量的 IL-1 和 IL-18 等炎性细胞因子, 促进肿瘤发生 2010 年 Dinarello [22] 研究发现, 由于 IL-1 具有多效性, 可介导促进转移的基因如金属蛋白酶内皮附着因子和趋化因子核血管内皮生长因子等表达, 从而加速肿瘤的生长及转移, 可 [23] 用 IL-1 抑制剂辅助治疗肿瘤 Lewis 等的研究表明, IL-1 在人乳腺肺结肠头颈部肿瘤以及黑素瘤中是高表达的, 并且长期受 IL-1 刺激的肿瘤大多预后不好另一方面, 炎症小体促进 IL-1β 家族成熟和释放, 诱导肿瘤前体细胞凋亡, 从而发挥抑制肿瘤的作用下面以黑素瘤和结直肠癌为例来说明炎症小体与肿瘤发生的关系 3.1 炎症小体与黑素瘤黑素瘤是由异常黑素细胞过度增生引发的常见的皮肤肿瘤, 恶性程度极高, 占皮肤肿瘤死亡病例的极大部分黑素瘤多发生于皮肤或接近皮肤的黏膜, 也见于软脑膜和脉络膜有研究表明, 与健康对照组相比,NLRP3 炎症小体水平在男性散发型黑素瘤患者中明显升高,NLRP1 炎症小体则在白皮肤的女性结节状黑素瘤患者中较常见, 提示 NLRP3/NLRP1 多态性与黑素瘤的易感性有关 [24] 另有研究表明, 在炎性反应诱导皮肤癌中,IL-1 受体或 caspase-1 缺陷型小鼠, 或炎症小体必要组成部分 ASC 相对不足的小鼠中, 其髓细胞肿瘤发生率明显下降, 提示 IL-1 及炎症小体活化可促进肿瘤发生 ; 然而在角化细胞中,ASC 绝对不足的小鼠其肿瘤发生率却高于 ASC 相对不足小鼠, 提示 ASC 不同于在髓细胞中的促进炎性反应及肿瘤发生作用, 在角化细胞中为一种肿瘤抑制因子 [25] 在人角质细胞 HaCaT 中,ASC 与抑癌基因 p53 在中波紫外线辐射 (ultraviolet radiation b,uvb) 下相互作用, 并通过活化 p53 发挥抑制肿瘤的作用 [25] 除此之外, 不典型的热休克蛋白 H11/B8(heat shock protein H11/B8, H11/HspB8) 的修复表达可以减少遗传相关多态性黑素瘤患者的死亡率, 并通过上调 ASC 激活 caspase-1, 释放炎症小体, 进而抑制肿瘤生长 [26] 然而, 炎性微环境导致肿瘤发生以及炎症小体抑制肿瘤这 2 种相反作用的分子机制至今尚未有深入报道 3.2 炎症小体与结直肠癌结直肠癌细胞持续暴露于免疫环境中, 与促有丝分裂信号一起保持着一些肿瘤的特性, 如逃避细胞生长抑制抵抗细胞凋亡以及可以重复复制和 [27, 永生, 包括血管生成侵袭和转移 28] TNF-α 可与其受体结合, 激活下游 NF-κB 信号通路, 细胞质内 NF-κB 抑制剂 (inhibitor of NF-ΚB,IκB) 在 IκB 激酶 (IκB kinase, IKK) 的作用下发生磷酸化, 激活 NF-κB 转录因子, 从而促进肿瘤发生而炎症小体中肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 3 (tumor necrosis factor alpha-induced protein 3,TNFAIP3) 属于 NAIP 亚家族, 是炎性反应的主要调控者, 可被多种刺激物诱导表达, 如 TNF-α IL-1 以及微生物成分, 并被包括 TLRs 在内的 PRRs 识别, 通过下调 TNF-α 和 IL-1 等免疫前因子, 抑制 NF-κB 表达, 负反馈调节免疫, 从而抑制肿瘤发生 [29] 因此,NF-κB 相关基因的变化可能用来判断结直肠癌患者病情发展风险是否增加有研究组将 308 例结肠癌患者与 806 例随机选取的健康人群作对比, 用 7 种多态性 NF-κB 途径相关基因标志分析结直肠癌对多态性 NF-κB 的敏感性, 通过基因表达和纯合型分析发现, TNFAIP3 炎症小体可能作为结直肠癌的抑制物, 肿瘤组织中 TNFA1P3 mrna 水平较周围非肿瘤组织明显减少 (P < ), 而杂合多态性 TNFAIP3(rs ) 杂合 NLRP3(Q705K) 和多态性 NFK-94 ATTG 均与进展期结直肠癌患者生存率有关, 提示这 3 种基因多态性可作为预后的标志 [27] 另有研究表明,NLRP3 炎症小体是一个对于自然杀伤 (natural killer,nk) 细胞参与调控致癌和转移作用非常重要的抑制剂, 并可识别骨髓中未成熟单

4 秦淼, 等. 炎症小体与肿瘤发生的研究进展 559 核细胞 CD11b + Gr-1int, 从而促进 NK 细胞的抗转移作用 [30] 同时,NLRP3 或 NLRP6 炎症小体活化可使 IL-18 依赖性 IL-22 结合蛋白 (IL-22 binding protein,il-22bp) 表达水平下调, 导致组织损伤, 并在组织损伤到一定程度时转化为保护性作用, 从而促进组织修复和抑制肿瘤发生 [31] 4 结语综上所述, 炎症小体作为一种多蛋白复合物, 通过激活 caspase-1 分子活化和细胞凋亡来产生免疫应答, 并可调节机体内 IL-β 水平它不仅参与多种炎性疾病的免疫应答, 更与肿瘤的发生有着密切关系肿瘤细胞与其所在微环境的相互作用中, 炎症小体可以操纵细胞自主水平来消除恶性前体细胞, 实现肿瘤细胞程序性死亡, 或者相反地可以刺激肿瘤细胞和红细胞的营养物质产生, 从而促进肿瘤发生炎症小体在抗原提呈细胞中可以促进抗肿瘤免疫应答, 抑制炎症小体或中和炎症小体的产物 ( 主要是 IL- 1β 和 IL-18), 明显提高致癌性和肿瘤进展 [32] 临床研究发现, 血清炎性细胞因子 IL-6 NF-κB 和 E 选择素水平可作为腹部或盆腔恶性肿瘤术后发生急性下肢深静脉血栓的早期预测指标 [33] 最近有研究表明, 金纳米壳放射疗法 (gold nanoshell-enabled photothermal therapy,neptt) 中可采用有效热能转换近红外线来达到消融癌细胞的目的, 其机制与 DAMPs 刺激活化炎症小体复合物的产生有关 [34] 综上, 炎症小体有望成为治疗肿瘤相关性疾病的治疗靶点然而, 炎症小体的激活途径及其对肿瘤发生的不同作用和分子机制至今尚未研究清楚, 因此进一步研究其激活途径及对肿瘤发生的调控机制将会为肿瘤的治疗提供新思路 [ 参考文献 ] [1] MARTINON F, BURNS K, TSCHOPP J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proil-beta[j]. Mol Cell, 2002, 10(2): [2] AKIRA S, UEMATSU S, TAKEUCHI O. Pathogen recognition and innate immunity[j]. Cell, 2006, 124(4): [3] TAKEUCHI O, AKIRA S. Pattern recognition receptors and inflammation[j]. Cell, 2010, 140(6): [4] TSCHOPP J, MARTINON F, BURNS K. NALPs: a novel protein family involved in inflammation[j]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4(2): [5] SCHRODER K, TSCHOPP J. The inflammasomes[j]. Cell, 2010, 140(6): [6] KOBAYASHI K, INOCHARA N, HERNANDEZ L D, et al. RICK/Rip2/CARDIAK mediates signalling for receptors of the innate and adaptive immune systems[j]. Nature, 2002, 416(6877): [7] PEDRA J H, CASSEL S L, SUTTERWALA F S. Sensing pathogens and danger signals by the inflammasome[j]. Curr Opin Immunol, 2009, 21(1): [8] SHIMADA K, CROTHER T R, ARDITI M. Innate immune responses to Chlamydia pneumoniae infection: role of TLRs, NLRs, and the inflammasome[j]. Microbes Infect, 2012, 14(14): [9] LEVIN T C, WICKLIFFE K E, LEPPLA S H, et al. Heat shock inhibits caspase-1 activity while also preventing its inflammasome-mediated activation by anthrax lethal toxin[j]. Cell Microbiol, 2008, 10(12): [10] YE Z, TING J P. NLR, the nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing gene family[j]. Curr Opin Immunol, 2008, 20(1):3-9. [11] MAYOR A, MARTINON F, DE SMEDT T, et al. A crucial function of SGT1 and HSP90 in inflammasome activity links mammalian and plant innate immune responses[j]. Nat Immunol, 2007, 8(5): [12] TSCHOPP J, SCHRODER K. NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple signalling pathways on ROS production?[j]. Nat Rev Immunol, 2010, 10(3): [13] HORNUNG V, LATZ E. Critical functions of priming and lysosomal damage for NLRP3 activation[j]. Eur J Immunol, 2010, 40(3): [14] PÉTRILLI V, PAPIN C, DOSTERT C, et al. Activation of the NALP3 inflammasome is triggered by low intracellular potassium concertration[j]. Cell Death Differ, 2007, 14(9): [15] CHO K A, SUH J W, LEE K H, et al. IL-17 and IL-22 enhance skin inflammation by stimulating the secretion of IL-1β by keratinocytes via the ROS-NLRP3-caspase-1 pathway[j]. Int Immunol, 2012, 24(3): [16] MONFRECOLA G, GAUDIELLO F, CIRLLO T, et al. Nicotinamide downregulates gene expression of interleukin-6, interleukin-10, monocyte chemoattractant protein-1, and tumour necrosis factor-α gene expression in HaCaT ketatinocytes after ultraviolet B irradiation[j]. Clin Exp Dermatol, 2013, 38(2): [17] MAGCWEBEBA T, RIEDEL S, SWANEVELDER S, et al. Interleukin-1α induction in human keratinocytes (HaCaT): an in vitro model for chemoprevention in skin[j]. J Skin Cancer, 2012, 2012: [18] HOEGEN T, TREMEL N, KLEIN M, et al. The NLRP3 i n f l a m m a s o m e c o n t r i b u t e s t o b r a i n i n j u r y i n pneumococcal meningitis and is activated through ATPdependent lysosomal cathepsin B release[j]. J Inmmunol, 2011, 187(10): [19] HALLE A, HORNUNG V, PETZOLD G C, et al. The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune

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