htp: //www chinagp net E net 501 嗽 咳痰等 [5], 尤其在急性加重期 ; 除此以外, 两者均 伴有慢性气道炎症, 尽管哮喘的炎性反应主要以 CD + 4 T 淋巴细胞和嗜酸粒细胞为主,COPD 的炎症过程则主要 由中性粒细胞

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1 500 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net 专题研究 编者按 目前, 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 对我国患者 医务人员和社会造成的巨大负担已远大于发达国家, 而且秋冬季节雾霾天气增多, 更是呼吸道疾病的高发时期, 因此有效的应对和管理是一项具有挑战性的工作 根据 GOLD 指南, 呼吸功能检查是检测气流受限的金标准, 对于早期检出肺 气道病变, 评估疾病的严重程度与预后有重要的指导意义 本期 专题研究 针对 COPD 发病机制最新研究进展 肺功能评估指标 社区卫生服务中心治疗 COPD 心得等主要内容进行介绍, 旨在加强 COPD 管理, 减轻 COPD 负担 哮喘 - 慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的临床研究进展 徐飞, 董竞成 摘要 哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是两种不同的疾病, 两者具有不同的特征, 但有时难以将两者区分, 尤其当哮喘患者病情加重出现类似 COPD 症状, 而具有吸烟史的 COPD 患者表现出哮喘特征时, 现将同时具备哮喘和 COPD 临床特征的疾病状态定为哮喘 - 慢性阻塞性肺疾病重叠综合征 (ACOS) 本文从流行病学 病因 病理生理学特征 急性加重情况 生活质量和医疗费用 诊断标准以及治疗等方面, 对 ACOS 近年的临床研究进展做一总结 关键词 哮喘 ; 肺疾病, 慢性阻塞性 ;ACOS; 综述 中图分类号 R R563 9 文献标识码 A doi: /j isn 徐飞, 董竞成. 哮喘 - 慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的临床研究进展 [J]. 中国全科医学,2016,19(5): [www chinagp net] XuF,DongJC.Clinicalresearchprogresofasthma-COPDoverlapsyndrome[J].ChineseGeneralPractice,2016, 19(5): ClinicalResearchProgresofAsthma-COPDOverlapSyndrome XUFei,DONGJing-cheng.DepartmentofIntegrative Medicine,HuashanHospitalAfiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China Abstract Asthmaandchronicobstructivepulmonarydisease(COPD) aretwodiferentdiseaseswithdiferent characteristics,butsometimesitisdificulttodistinguishthem,especialywhenasthmapatientsshowcopd-likesymptomsand COPDpatientswithhistoryofsmokingshowasthmacharacteristics.Itisnowstatedasasthmaandchronicobstructivepulmonary diseaseoverlapsyndrome(acos).thisarticleaimstosum uptheprogresoftherecentclinicalstudiesofacosfrom the aspectsofepidemiology,etiology,pathologyandphysiologycharacteristics,acuteaggravation,qualityoflifeandhealthcare costs,diagnosticcriteriaandtreatment. Keywords Asthma;Pulmonarydisease,chronicobstructive;ACOS;Review 支气管哮喘 (asthma, 简称 哮喘 ) 和慢性阻塞性肺疾病 (chronicobstructivepulmonarydisease,copd) 是两种常见的气道阻塞性疾病 [1], 均属慢性气道炎性疾病 [2], 可影响从中央到外周的整个呼吸道 但两者的发病机制 诊断 治疗以及预后是不同的 哮喘是一种由基金项目 : 上海市高峰学科 ( 中西医结合 ) 建设项目 ; 国家自然科学基金面上项目 ( ; ); 上海市恽氏中西医汇通项目作者单位 : 上海市, 复旦大学附属华山医院中西医结合科, 复旦大学中西医结合研究所通信作者 : 董竞成, 上海市, 复旦大学附属华山医院中西医结合科, 复旦大学中西医结合研究所 ; E mail: com Th2 因子介导的, 肥大细胞 嗜酸粒细胞和 CD + 4 T 淋巴细胞等多种炎性细胞和细胞成分参与的气道慢性炎性疾病, 这种炎症与气道高反应性相关, 长期发作可引起气道狭窄与气道重塑, 出现可逆性气流受限, 与遗传因素密切相关, 一般年轻人患病率较高, 激素治疗效果较好 [3] 而 COPD 是由 Th1 细胞因子 CD + 8 T 淋巴细胞 巨噬细胞和中性粒细胞等多种因子和细胞参与的气道 肺实质及肺血管慢性炎性疾病, 是一组以气流受限为特征的肺部疾病, 气流受限不完全可逆, 呈进行性发展, 最终导致肺功能下降, 一般老年人 吸烟者高发, 是一种可以预防和治疗的疾病 [4] 尽管哮喘和 COPD 是两种不同的疾病, 但有时两者会出现一些相似的临床症状, 如呼吸困难 喘息 咳

2 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net 501 嗽 咳痰等 [5], 尤其在急性加重期 ; 除此以外, 两者均 伴有慢性气道炎症, 尽管哮喘的炎性反应主要以 CD + 4 T 淋巴细胞和嗜酸粒细胞为主,COPD 的炎症过程则主要 由中性粒细胞 巨噬细胞和 CD + 8 T 淋巴细胞参与, 但是 哮喘和 COPD 在急性发病期均会出现中性粒细胞和嗜酸 粒细胞的显著增高, 并且哮喘患者也出现类似 COPD 患 者肺功能急剧下降的现象, 吸烟患者尤其明显 [6], 此为 典型的哮喘合并 COPD 现象 [7] 早在 2007 年加拿大胸 科协会就认识到此疾病, 并在 COPD 诊治指南中提出对 于 COPD 伴有哮喘的患者, 其治疗方法不同于 COPD 患 者, 早期即需要使用吸入性糖皮质激素 (inhaled corticosteroid,ics) 治疗 [8] 2014 年全球慢性阻塞性肺 疾病倡议 (GOLD) 和 2014 年全球哮喘防治倡议 (GINA) 均第一次明确提出哮喘 - 慢性阻塞性肺疾病重 叠综合征 (asthma COPDoverlapsyndrome,ACOS) 的概 念, 其既具有哮喘的特点, 也同时具有 COPD 的特征, 但也具有本身的特性 [9-10] 相对于哮喘和 COPD,ACOS 发作更为频繁, 病情严重, 住院频次增多, 医疗利用率 增高, 医疗费用大幅度上升, 生活质量显著下降, 生存 时间明显缩短 [11-12] 因此正确认识 ACOS, 明确其流行 病学 病因学及病理生理学特点 急性加重情况 生活 质量和医疗费用 诊断标准以及治疗方法, 具有重要意 义 本文将从以上几个方面出发, 具体阐述 ACOS 1 ACOS 简介 2014 年 GOLD 和 GINA 将表现有慢性气道疾病症状 同时具备哮喘和 COPD 临床特征的这一类疾病正式确立 为 ACOS [9-10], 如具有吸烟史的哮喘患者, 出现以中性 粒细胞介导的炎性反应 肺功能下降以及对 ICS 药物不 敏感等类似 COPD 的特点 [13] ;COPD 患者出现痰液嗜酸 粒细胞增多 使用支气管扩张剂后气流可逆等类似哮喘 的特性 [14] 与哮喘相比,ACOS 患者气道嗜酸粒细胞降 低, 血清总 IgE 升高 [15] 而在气道重塑和气道炎症方 面,ACOS 更类似于 COPD [13] 目前普遍认为,ACOS 患者是在患有哮喘的基础上诱发 COPD, 或者不完全可 逆的气道阻塞伴随出现逐渐增加的可逆性阻塞症状或者 体征, 从而形成 ACOS [16] 典型的 ACOS 具有类似 COPD 的炎症特征, 同时伴有中性粒细胞增加及气道重 塑的特征 2 流行病学 ACOS 发病率随年龄增长而升高,70 岁左右是高发 年龄, 因为一方面随着年龄增长, 肺功能本身减退 ; 另 一方面锻炼缺乏 肺通气过度以及老年性肺气肿均会进 一步导致肺功能下降 据统计, 约 29% 的 COPD 患者伴 有哮喘史 [17], 而 13% ~20% 的 COPD 患者被诊断为 ACOS [18], 其中老年人居多, 70 岁以上者约占 50% [16,19] [15] Lee 等研究发现男性患病率高于女性 [20] (37 1% 比 18 2%); 而 DeMarco 等研究却发现女性 患病率较高 OR=1 63,95%CI(1 15,2 31), 并 [21] 且与文化水平呈负相关 Kiljander 等通过横断面研 究发现, 在 190 例未被诊断为 COPD 但至少有 10 年吸 烟史且第 1 秒用力呼气末容积 (FEV 1 ) / 用力肺活量 (FVC) <70% 的哮喘患者中,27 4% 患有 ACOS, 同时 发现年龄 60 岁且吸烟史 20 年的人群 ACOS 发病率 更高 OR=6 08,95%CI(2 11,17 49) 此外,De [20] Marco 等还指出 ACOS 不只发生在老年人身上, 每个 年龄阶段都有一定比例的患病者, 而老年人是高发人 群 目前, 虽然关于 ACOS 的发生率文献报道差异较 大, 但是仍可看出 ACOS 的普遍性 3 病因 ACOS 的病因非常多, 而最根本原因是肺功能加速 下降和儿童时期肺发育不全 导致肺功能下降和肺发育 不全的危险因素又包括年龄 吸烟 接触职业粉尘及有 毒物质 气道高反应 (BHR) 下呼吸道感染 哮喘或 COPD 急性发作 肥胖 先天肺发育不全以及胎儿时期 母亲吸烟等 [13,22], 这些危险因素先后或共同协同作用 流行病学研究发现, 吸烟是诱发 ACOS 的重要因素之 一 [15,20], 其可诱发气道炎症和气道重塑 研究表明, 具 有吸烟史的哮喘患者, 气道嗜酸粒细胞增多, 激素抵 抗, 肺功能严重下降, 持续气道炎症致气道重塑及顽固 性气道阻塞, 从而诱发 ACOS [15] 荷兰假说认为 BHR 是哮喘和 COPD 的危险因素 此外, 一项队列研究显 示, 婴儿时期肺功能低下是成年时期病发气道阻塞的危 险因素, 类似于成年时期吸烟 BHR 呼吸道感染等加 速肺功能下降, 这也提示胎儿时期即可发生气道阻塞性 疾病 [23] 在遗传基因学方面, 哮喘和 COPD 受基因因素的调 [13] 控,ACOS 也不例外 Gibson 等在非拉丁美洲人和非 裔美国人人群中发现, 相比于 COPD 患者,ACOS 患者 在基因水平上由单个核苷酸变异所引起的 DNA 序列多 态性 (SingleNucleotidePolymorphSims,SNPs) 变异度 虽未超过阈值, 但对 ACOS 的发生产生了不可忽视的作 用 其中非拉丁美洲人人群中变异度最大的两个基因分 别为 8 号染色体上的 CSMD1 基因 (rs ,p= ) 12 号染色体上的 SOX5 基因 (rs ,p= ) 对于非裔美国人, 最 显著的 SNP 为 7 号染色体上的 PKD1LI 基因 而通过 Meta 分析, 还发现在这两类人群中, 还有一个值得注 意的 SNPs 位于或接近 14 号染色体上的 GPR65 基因 (rs ,p= ) 其中, 肺气肿的发生 与 CSMD1 基因密切相关,COPD 的发生和肺的生长发育 受 SOX5 基因调控的影响,ACOS 与 GPR65 基因上的多 个核苷酸相关, 总体来说 ACOS 与这 3 个基因关系最为 密切 [23]

3 502 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net 4 病理生理特征 4 1 肺功能 一项纵向研究通过对哮喘患者进行为期 21~33 年的随访发现,16% 的哮喘患者发展为不完全 可逆性气流阻塞 [24] 大量试验已证实, 大部分 ACOS 患 者 FEV 1 下降, 肺总量 (TLC) 功能残气量 (FRC) 和 残气量增加, 支气管舒张试验阳性或支气管激发试验阳 [15] 性, 类似于 COPD 和哮喘但又不同于两者 Lee 等对 159 例哮喘患者和 97 例 ACOS 患者进行至少 3 个月的随 访发现, 与哮喘组相比,ACOS 组 FEV 1 下降 (58 0 ±1 2)% 比 (69 4 ± 1 2)%, P < 0 01, FRC (125 2±4 0)% 比 (101 9±2 3)%,P<0 01 残 气量 (125 6±6 0)% 比 (99 0±3 9)%,P<0 01 以及 TLC (111 1±2 2)% 比 (101 6±1 6)%,P< [25] 0 01 显著升高; 而 CO 弥散量却无差异 Lee 等对 560 例哮喘患者 700 例 COPD 患者 7634 例正常人以 及 210 例 ACOS 患者的肺功能进行比较, 结果显示 ACOS 患者肺功能严重下降, 与哮喘者和 COPD 者相比 较,ACOS 患者 FEV 1 /FVC FEV 1 % 预计值 FVC 预计 [16] 值均显著下降 与之矛盾的是,Hardin 等在对 796 例 COPD 患者和 119 例 ACOS 患者研究时发现,COPD 和 ACOS 人群肺功能无显著差异, 即 FEV 1 (1 45 ±0 63)% 比 (1 40±0 62)%,P=0 16 FEV 1 % 预 计值 (49 4 ±18 4)% 比 (49 2±17 5)%, P = 0 85 FEV 1 /FVC (0 49 ±0 13)% 比 (0 51 ± 0 13)%,P=0 62, 但结果有待于商榷 总而言之, ACOS 肺功能相对较差 4 2 气道炎症反应 气道炎症是所有阻塞性疾病重要 的组成部分, 最终导致气道阻塞并伴有气道痉挛和气道 结构改变 因此, 哮喘和 COPD 是两种气道炎性疾病, 前者主要由嗜酸粒细胞和 CD + 4 T 淋巴细胞介导, 后者主 要由中性粒细胞和 CD + 8 T 淋巴细胞介导 但吸烟或伴有 固定气道阻塞的哮喘患者, 其气道中可见到中性粒细胞 升高, 对类固醇的抵抗性增加 ; 在 COPD 中可观察到嗜 酸粒细胞升高, 对类固醇的敏感性增强, 出现两者相混 杂的现象 中性粒细胞衍生的炎性物质 过氧化物酶 (myeloperoxidase,mpo) 和中性粒细胞明胶酶相关脂质 运载蛋白 (neutrophilgelatinase-asociated lipocalin, NGAL) 是气道炎症和气道损伤的特征性标记物 [26], [27] Iwamoto 等研究发现,ACOS 和 COPD 患者痰液中 MPO 水平均升高, 两者无明显差异 ;NGAL 在 ACOS 人 [28] 群中含量较高 Kitaguchi 等通过对 ACOS 与单纯 COPD 患者的比较研究发现,ACOS 组痰液嗜酸粒细胞 显著高于单纯 COPD 组 (12 3±3 3)% 比 (2 0 [13] ±0 5)% 同时 Gibson 等也证实了此结果, 同时发 现老年 ACOS 患者痰液中性粒细胞数量以及炎性细胞总 量均比哮喘组和健康对照组高出 5 倍 一般认为哮喘局 限于中段支气管, 而 COPD 的气道炎症主要影响小气道 和肺实质, 但组织病理学显示,ACOS 的气道炎症不仅 局限于近段支气管, 甚至还侵犯到远段支气管和肺实 质 以上研究均表明 ACOS 具有类似 COPD 和哮喘但又 不完全相同的气道炎性特征 4 3 全身炎症反应 有关学者曾提出 COPD 存在低度 全身炎症反应, 而哮喘罕有出现, 但在 ACOS 中尚不清 楚 ACOS 可出现类似 COPD 的全身炎症反应, 白介素 6(IL 6) C 反应蛋白 肿瘤坏死因子 α (TNF α) 表 面活性蛋白水平上升, 血浆可溶性糖基化终产物受体水 [29] 平下降 Fu 等发现老年 ACOS 患者血清 CRP IL 6 水平升高, 并且 FEV 1 % 预计值与 IL 6 水平呈负相关, 心血管疾病等并发症发生率与 IL 6 水平呈正相关 ; 但 [1] Fu 等研究却指出, 哮喘 COPD 和 ACOS 组, 血清 CRP IL 6 血清淀粉样蛋白 A 外周血嗜酸粒细胞和 [28] 中性粒细胞无明显差异 另一方面,Kitaguchi 等发 现 ACOS 组和单纯 COPD 组的 IgE 和 α 1 - 抗胰蛋白酶无 [15] 明显差异 ; 而 Lee 等却发现 ACOS 组中血浆 IgE 水平 相对于单纯哮喘组明显提高 (332 1±74 0) 比 [22] (199 8±33 4),P=0 03 此外 Miravitles 等还发 现 ACOS 组血浆 NO 水平降低, 但是难以解释该现象 ; [4] 与之矛盾的是,Zeki 等发现典型的 ACOS 老年患者血 浆 NO 水平上升 总而言之, 尽管目前关于 ACOS 全身 炎症反应的文献报道不尽相同, 但可以肯定 ACOS 可发 生类似 COPD 的系统性炎症反应 4 4 气道重塑 对于绝大多数气道疾病来说, 气道管 壁增厚以致气道狭窄是导致气道阻塞的重要因素 [30] 对于哮喘, 新生血管生成 血管渗漏 炎性细胞浸润 黏液分泌增多 细胞因子过度表达以及 G 蛋白信号转导 调节因子 2 抗体减少 上皮下细胞纤维化以及平滑肌增 厚等均可诱导气道重塑 [31-32] ; 而对于 COPD, 虽也伴有 气道壁增厚, 但与哮喘相比程度较轻, 并且其主要累及 小气道 [33], 血管舒张 上皮细胞 网状基底膜 气道 平滑肌细胞增生以及内皮功能紊乱 黏液腺分泌增多均 可诱导 COPD 气道重塑 [34-35] 此外, 气道壁血管增生, 气道上皮细胞 内皮细胞 杯状细胞 平滑肌细胞和肺 成纤维细胞增生以及气道纤维化可同时诱导哮喘和 COPD 共同发生气道重塑 [34,36] 气道重塑可遍及整个呼 吸道, 但小气道重塑是导致长期哮喘和 COPD 肺功能下 降的主要原因, 所以长期哮喘患者可出现类似 COPD 不 完全可逆性气流阻塞的现象 [37] 虽然两者气道重塑的 结构相似, 但具体结构变异程度存在差异, 比如小气道 平滑肌紊乱程度 支气管扩张程度及气体陷闭程度等 与哮喘和 COPD 患者相比,ACOS 患者气道重塑程度加 重, 基底膜厚度增大, 通过高分辨率 CT(HRCT) 可见 支气管壁厚度增加 [38] 4 5 气道高反应 (AHR) AHR 是指因气道炎症而引 起支气管平滑肌过度收缩, 气道狭窄和气道阻力增加,

4 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net 503 从而引发咳嗽 胸闷 呼吸困难和喘息等症状的一种过 度反应状态 几乎所有的哮喘患者和至少 2/3 的 COPD, 尤其中重度的 COPD 患者, 均可观察到该种情况, 但两 者机制并不完全相同, 这与两者对磷酸组胺的敏感性不 同和小气道口径的大小相关 AHR 患病率随着年龄的 增长而增长, 而吸烟会进一步导致 AHR 加重 10% ~ 20% 的人群患有 AHR, 并且大多数是隐匿的 无症状 的 AHR 是诱发哮喘和 COPD 的一个重要风险因素 对 于已患有哮喘或 COPD 的人群, 哮喘或 COPD 症状加重 和死亡率增加以及肺功能 FEV 1 下降与 AHR 病变加重呈 显著相关性 [39] ACOS 一般同时伴有高 AHR 和不完全 可逆性气道阻塞,AHR 是诱发和加重 ACOS 的重要危险 因素之一 5 急性加重情况 与哮喘或者 COPD 相比,ACOS 患者病情进展更快, 临床症状更加严重, 每年发作次数更多, 呼吸衰竭等并 [40] 发症增加, 且预后差 Hardin 等通过对 796 例单纯 COPD 与 119 例 ACOS 患者研究发现,ACOS 组急性发作 频次以及加重程度都高于单纯 COPD 组,ACOS 每年急 性加重次数是单纯 COPD 的 2 0~2 5 倍 Lebowitz [23] 在 进行另一项研究 观察 ACOS 临床特征及基因风险因 素时, 同样得出 ACOS 每年急性发作次数大于单纯 [41] COPD 同样,Menezes 等在观察 COPD 哮喘以及 ACOS 患者时, 发现 ACOS 急性加重频次 加重程度均 [42] 明显升高 在 5 年的随访中,Chung 等发现,ACOS 组肺炎 急性呼吸衰竭的并发率及急性加重发生率均大 [43] 于 COPD 组 Nielsen 等对 11 篇相关文献数据进行统 计后, 同样得出,ACOS 患者喘息和呼吸困难较剧, 呼 吸道相关症状及并发症如糖尿病等多且重, 急性发作频 率高 以上数据均表明,ACOS 疾病进展速度 恶化程 度均明显高于哮喘或 COPD 诱发 ACOS 急性加重的原因包括两个方面, 一是气 道平滑肌功能紊乱, 二是小气道炎性浸润, 而这两者的 诱导因素分别为 : (1) 1 支气管狭窄 ;2AHR;3 支 气管平滑肌增生 ;4 炎性递质释放 ; (2) 1 炎性细胞 渗透 ;2 气道黏膜水肿 ;3 炎性递质释放 ;4 上皮损伤 和黏液分泌过多 ;5 气道基底膜增厚 同时 (1) (2) 两者又相互影响, 相互作用, 致使 ACOS 症状加重 6 生活质量和医疗费用 ACOS 患者症状更为严重, 肺功能也严重下降, 需 使用更多的治疗药物 [23,41], 因此生活质量明显下 降 [16,41] 有数据显示 : 与单纯 COPD 相比,ACOS 整体 健康状况 (generalhealthstatus,ghs) 显著降低 RR =1 47,95%CI(1 18,1 85) [41] 可通过量化指标, 如欧洲五维健康量表 (EQ 5D) 圣 乔治呼吸问卷 (SGRQ) 和伦敦胸科日常生活活动能力量表 (London ChestActivitiesofDailyLivingscale, LCADL), 评定 ACOS 患者的生活质量 (Health-relatedqualityoflife, HRQoL) 通过对 318 例单纯 COPD 和 67 例 ACOS 患者 研究发现,ACOS 组 SGRQ 评分明显高于单纯 COPD 组 95%CI(4 88,17 36), 而两组 EQ 5D 评分无明显 差异,LCADL 评分下降 95% CI(1 06,5 94), 因 此就生活质量而言,ACOS 患者 SGRQ 评分明显高于单 一 COPD [44] 健康评估 (self-ratedhealth,srh) 是指 通过回答特定的问题来评估患者健康状况, 一项回顾性 研究显示 : 与哮喘和 COPD 相比,ACOS 患者 SRH 评分 最低, 健康状况最差 [25] 同时,ACOS 患者并发症 反 复发作次数 病情进展速度以及恶化程度都相对较高, 外加以上量化指标, 可以发现,ACOS 患者生活质量最 为糟糕 这就导致 ACOS 患者的医疗服务利用率大大高 于单纯 COPD 或哮喘患者, 住院频次增加, 生存期缩 短, 医疗花费大幅度提高, 据统计,ACOS 医疗费用相 当于单纯 COPD 或哮喘的 5 倍 [45] 7 诊断标准 ACOS 的诊断标准一直未明确 2012 年在制定西班 牙 COPD 指南时, 一组专家对属于 COPD 一个表型的 ACOS 提出诊断标准 [46], 达成共识形成西班牙指南, 其 包括 : (1)3 条主要标准 :1 支气管舒张试验 :FEV 1 较用支气管舒张药之前增加 15% 或以上, 且其绝对值 增加 400ml 或者以上 ;2 痰中可见较多嗜酸粒细胞 ; 3 哮喘病史 ;(2)3 条次要标准 :1 特异性 IgE 明显增 高 ;2 特异性反应史 ;3FEV 1 较用支气管舒张药之前 增加 12% 或以上, 且其绝对值增加 200ml 或者以上 只要符合 2 条主要标准或者 1 条主要标准和 2 条次要标 准即可诊断为 ACOS 该诊断标准清晰 明确, 但据报 道, 此标准诊断率低于预计值 [47] [48] 此外,Louie 等在 研究 ACOS 时, 采用以下标准 :(1) 主要标准 :1 同一 个患者被诊断为哮喘和 COPD;2 有变态反应的证据或 病史 如干草热或 IgE 升高 ;3 年龄 >40 岁 ;4 吸烟 史 >10 年 ;5 支气管扩张剂使用后 FEV 1 <80% 且 FEV 1 /FVC<70%; (2) 次要标准 : 使用支气管扩张剂 后 FEV 1 增加 12% 或 15%, 绝对值增加 200 ml Rhee [49] 将 ACOS 分为 4 型,A 型 : 以过敏性哮喘为主 ; B 型 : 以严重的非嗜酸性哮喘为主 ;C 型 : 兼有哮喘和 COPD 的特征, 并且年轻时即患哮喘 ;D 型 : 相对纯粹 的 COPD 而无哮喘史, 并给出建议性 ACOS 诊断标准 : (1) 支气管舒张试验和支气管激发试验至少有一项阳 性 ;(2)40 岁之前已有哮喘史, 肺部嗜酸粒细胞炎症 痰液嗜酸粒细胞升高或呼出气一氧化氮含量 (FENO) 升高, 既往有变态反应史, 至少有 2 项 ; (3) 支气管 扩张剂使用后 FEV 1 /FVC<70%; (4) 至少 10 年吸烟 史 2014 年 GINA [9] 对于 ACOS 的诊断一共分为 5 大步 : (1) 首先确认患者是否患有慢性气道疾病 ; (2) 成人 哮喘 COPD 和 ACOS 的临床症状诊断应首先清楚患者

5 504 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net 的年龄 既往史 吸烟史以及社会职业环境等 ; (3) 肺功能测定, 一方面用于确诊慢性气流受限, 另一方面 用于辨别哮喘 COPD 和 ACOS;(4) 开始最初的治疗 : 如果难以鉴别哮喘和 COPD, 或者难以确诊为 COPD, 或者介于哮喘和 ACOS 之间, 那么可先按照哮喘的治疗 策略, 并进一步检查以确诊 ; (5) 必要时进行专业性 检查 其只是明确指出 ACOS 是一种持续性气流受限同 时伴有哮喘和 COPD 特征的疾病, 也只列出哮喘和 COPD 的特征, 并没有具体指出具有哪些指标方可确诊 为 ACOS, 其标准虽为直观但缺乏精确性 总之, 不同 的地区 机构组织有不同的诊断标准 迄今为止, 国内 外尚无统一诊断标准, 这也是 ACOS 研究结果差异性较 大的原因之一 8 治疗 ICS 可作为早期治疗 ACOS 的药物, 可提高 FEV 1, 抑制炎性渗出, 减少嗜酸粒细胞, 降低气道管壁厚 度 [8,28], 剂量需根据具体病情而定 [45] 同时, 考虑到 COPD 自身的特征, 建议 ICS 联合长效支气管扩张剂 ; 对于急性加重期采用三联疗法 ICS 长效 β 2 受体激 动剂和毒蕈碱拮抗剂, 有很好的临床效果 [50] 但是有 文献报道停用 ICS 会引起病情再次加重 [51], 因此在治疗 [52] 时需加注意 但与之矛盾的是,Lim 等通过对 125 例 ACOS 患者研究发现 : 使用 ICS 和未使用 ICS 两组在 FEV 1 降低急性发作次数以及生存期方面均无差异, 得出 ICS 治疗 ACOS 疗效不明显 其实,ACOS 是哮喘 与 COPD 重叠的病征, 治疗时可采用对症治疗, 肺过度 充气或者气道阻塞优先选择支气管扩张剂, 支气管痉挛 时选用支气管扩张剂联合 ICS, 同时可配合一些干预治 疗, 如戒烟 氧疗 肺康复以及注射疫苗等, 其他一些 辅助药物, 如白三烯受体拮抗剂 茶碱类以及奥马珠单 抗均有待于临床验证 [5] 此外,Antoniu [53] 研究表明 5- 脂氧合酶激活蛋白通过释放促炎因子促进哮喘和 COPD 发作, 并且一部分数据证实 5- 脂氧合酶激活剂 拮抗剂治疗哮喘和 COPD 有效, 但是缺乏大样本多中心 试验, 因此 ICS 和 5- 脂氧合酶激活剂抑制剂均有待于 临床验证 此外, 某些中医药对于治疗 ACOS 具有一定 疗效, 例如补肾益气药可降低血清 IL 4 IL 8, 升高干 扰素 γ(inf γ), 抑制气道炎症, 可明显改善 ACOS 症 状, 考虑可能与改善 Th1/Th2 失衡等机制有关 [54] 9 总结 哮喘和 COPD 患者有时不仅表现出相似的临床症 状, 比如呼吸困难 喘息 胸闷等 ; 而且会出现相同的 病理生理特征, 如炎性细胞 细胞因子 气道重塑等, 对此出现了两种假说 : 荷兰假说 COPD 和哮喘 [55] 是同一种病的不同表现形式和 英国假说 COPD 和哮喘是具有相同表现的两种不同疾病 [6] 不管 哪一种假说, 都基于 COPD 和哮喘具有相似的发病机 制 无论荷兰假说能否成立, 现已明确 ACOS 是一种独 立于哮喘和 COPD 的疾病 在流行病学 病因学 病理 生理学 诊断学以及治疗学等方面,ACOS 都不同于哮 喘和 COPD [56] ; 并且与单纯哮喘或者 COPD 相比, ACOS 患者临床症状多且重, 并发症多, 可逆性气流阻 塞 嗜酸粒细胞性支气管炎及全身炎症重, 对吸入性 ICS 反应性高, 急性发作频次相对较多, 生活质量和活 动能力大幅度下降, 医疗费用显著上升, 病死率明显提 高 此外, 据研究, 炎症可诱发大小气道结构发生改 变, 是诱发 ACOS 的重要因素, 故抗感染也是 ACOS 的 重要治疗方法之一 对于治疗 COPD 疗效不显著的 ICS 在治疗 ACOS 时却有明显效果 [57], 因此有时可依据 ICS 是否有效来鉴别 ACOS 和 COPD 2014 年 GINA 和 GOLD 指南对于 ACOS 的定义也只是一种描述性定义, 未对其 本身临床特征 病理和生理等特点做出说明, 对于 ACOS 的认识也只是专家共识而非循证医学证据, 对其 基础研究以及临床认识还存在很多不足之处, 如 ACOS 发病机制 病因学 基因遗传学 具体诊疗标准和方案 以及哮喘或者 COPD 与 ACOS 之间的转变等 此外, 经 过 1 年的时间,2015 年 GOLD 对于 ACOS 并未做任何修 正和更新 [58] ACOS 最初的筛选可以通过临床病史和肺 功能检查来实现,COPD 患者既往曾诊断为哮喘是 ACOS 的可靠标准 [47], 但有些患者之前未被确诊为哮喘 或忘记曾患过哮喘 [59], 因此从众多的 COPD 患者中鉴 别出 ACOS 也较困难 ; 并且 COPD 早期容易被漏诊, 可 能潜藏 10 多年, 待有临床症状才被发现 [60], 另一方 面, 此前哮喘和 COPD 的临床试验中, 几乎可尽可能排 除 ACOS 患者 这些情况均增加了 ACOS 诊断的难度, 并且也缺乏相应的 CT 检查, 此时生物标记物是至关重 要的 [48] 总之,ACOS 的确不同于哮喘和 COPD,ACOS 具有 其本身的特点, 如发病年龄多在 40 岁以上, 持续性劳 力性呼吸困难, 气流受限并非完全可逆等 虽然 ACOS 是哮喘和 COPD 的重叠综合征, 但从临床上来看, 两者 有一定的发展顺序, 据报道, 一般为 40 岁之前就确诊 为哮喘, 之后随着年龄的增长, 吸烟 感染等病因诱发 COPD, 或者 COPD 患者出现嗜酸粒细胞炎症和对激素 敏感的现象, 这就表现出 ACOS 症状与体征 [16,47], 同时 研究也表明, 哮喘是 COPD 的一个危险因素 [17], 患哮喘 的儿童, 成年后患 COPD 和 ACOS 的概率相对较 高 [20,60] 与之相反的是, 在临床上, 有些 COPD 患者之 前未患有哮喘, 随着病情加重, 而最后演变成 ACOS, [61] 对此 Barecheguren 等研究也证实了这一点, 但其中 机制尚不清楚, 还有待于大量的动物实验研究以及多中 心 长时间 大样本的临床调查研究和随访进一步证实

6 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net 505 欍欍欍欍欍欍欍欍 本文链接 : 本文以 慢性阻塞性肺疾病或 chronic obstructivepul-monarydisease 或 COPD 和 哮喘 或 asthma 或 重叠综合征或 overlapsyndrome 为主题词, 检索 PubMed WebofScience 中国知 网 万方 CBM 数据库获取文献 作者贡献 : 徐飞负责检索文献和撰写论文, 董竞成 欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍 负责审校 本文无利益冲突 参考文献 [1] Fu J,GibsonPG,SimpsonJL,etal.Longitudinalchangesinclinical outcomesinolderpatientswithasthma,copd andasthma-copd overlapsyndrome[j].respiration,2014,87(1): [2] ChangJ,MosenifarZ.DiferentiatingCOPDfrom asthmainclinical practice[j].journalofintensivecaremedicine,2007,22(5): [3] CarTF,KraftM.Updateinasthma2014 [J].Am JRespirCrit CareMed,2015,192(2): [4] ZekiAA,SchivoM,ChanA,etal.Theasthma-COPD overlap syndrome:acommonclinicalproblemintheelderly[j].journalof Alergy(Cairo),2011,2011: [5] NakawahMO,HawkinsC,BarbandiF.Asthma,chronicobstructive pulmonarydisease(copd),andtheoverlapsyndrome[j].jam BoardFamMed,2013,26(4): [6] LangeP,ParnerJ,VestboJ,etal.A15-yearfolow-upstudyof ventilatoryfunctioninadultswithasthma[j].nengljmed,1998, 339(17): [7] SmolonskaJ,KoppelmanGH,WijmengaC,etal.Commongenes underlyingasthmaandcopd?genome-wideanalysisonthedutch hypothesis[j]. European RespiratoryJournal, 2014, 44 (4): [8] O DonnelDE, AaronS, BourbeauJ, etal. CanadianThoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonarydisease update[J].CanRespirJ,2007,14 SupplB:5B-32. [9] Globalstrategyforasthmamanagementandprevention,Revised2014 [EB/OL].htp: // [10] Globalstrategyforthediagnosis, managementandpreventionof obstructivepulmonarydisease,revised2014[eb/ol].htp: // [11] RheeCK,YoonHK,YooKH,etal.Medicalutilizationandcost inpatientswithoverlapsyndromeofchronicobstructivepulmonary diseaseandasthma[j].copd,2014,11(2): [12] Andersen H, LampelaP, NevanlinnaA, etal. High hospital burdeninoverlapsyndromeofasthmaandcopd [J].ClinRespir J,2013,7(4): [13] Gibson PG, Simpson JL. Theoverlap syndromeofasthmaand COPD:whatareitsfeaturesandhowimportantisit?[J].Thorax, 2009,64(8): [14] Kim V, DesaiP, NewelJD, etal. Airwaywalthicknesis increasedincopdpatientswithbronchodilatorresponsivenes[j]. RespirRes,2014,15:84. [15] LeeHY, KangJY, YoonHK, etal. Clinicalcharacteristicsof asthmacombinedwithcopdfeature[j].yonseimedicaljournal, 2014,55(4):980. [16] HardinM,SilvermanEK,BarRG,etal.Theclinicalfeaturesof theoverlapbetweencopdandasthma[j].respirres,2011,12 (1):127. [17] MirabeliMC,BeaversSF,ChaterjeeAB.Activeasthmaandthe prevalenceofphysician-diagnosedcopd [J].Lung,2014,192 (5): [18] PirasB,MiravitlesM.Theoverlapphenotype:the(mising) link betweenasthmaandcopd [J].MultidiscipRespirMed,2012,7 (1):8. [19] SorianoJB,DavisKJ,ColemanB,etal.TheproportionalVenn diagram ofobstructivelungdisease: twoapproximationsfrom the UnitedStatesandtheUnitedKingdom [J]. Chest,2003,124 (2): [20] DeMarcoR,PesceG,MarconA,etal.Thecoexistenceofasthma andchronicobstructivepulmonarydisease(copd):prevalenceand riskfactorsinyoung, middle-agedandelderlypeoplefrom the generalpopulation[j].plosone,2013,8(5):e [21] KiljanderT, HelinT, VenhoK, etal. Prevalenceofasthma- COPD overlap syndrome among primary care asthmaticswith a smokinghistory: acros-sectionalstudy[j]. NPJPrim Care RespirMed,2015,25: [22] MiravitlesM,SorianoJB,AncocheaJ,etal.Characterisationofthe overlapcopd-asthmaphenotype.focusonphysicalactivityand healthstatus[j].respiratorymedicine,2013,107(7): [23] LebowitzMD.Thetrendsinairwayobstructivediseasemorbidityin thetucsonepidemiologicalstudy[j].amrevrespirdis,1989, 140(3Pt2):S [24] Vonk JM, JongepierH, Panhuysen CI, etal. Risk factors asociatedwiththepresenceofireversibleairflow limitationand reducedtransfercoeficientinpatientswithasthmaafter26yearsof folowup[j].thorax,2003,58(4): [25] LeeJH,ChungJW,KongKA,etal.Characteristicsandself- ratedhealth ofoverlap syndrome [J]. InternationalJournalof ChronicObstructivePulmonaryDisease,2014,9: [26] KeatingsVM,BarnesPJ.Granulocyteactivationmarkersininduced sputum:comparisonbetweenchronicobstructivepulmonarydisease, asthma,andnormalsubjects[j].am JRespirCritCareMed, 1997,155(2): [27] Iwamoto H, Gao J, Koskela J, etal. Diferencesin plasma andsputumbiomarkersbetweencopd andcopd-asthmaoverlap [J].EurRespirJ,2014,43(2): [28] KitaguchiY,KomatsuY,FujimotoK,etal.Sputum eosinophilia can predictresponsivenesto inhaled corticosteroid treatmentin patientswithoverlapsyndromeofcopd andasthma[j]. IntJ ChronObstructPulmonDis,2012,7: [29] FuJ,McDonaldVM,GibsonPG,etal.Systemicinflammationin olderadultswithasthma-copd overlapsyndrome[j]. Alergy Asthma&ImmunologyResearch,2014,6(4):316. [30] RobertsHR,WelsAU,MilneDG,etal.Airflow obstruction in bronchiectasis:corelationbetweencomputedtomographyfeaturesand pulmonaryfunctiontests[j].thorax,2000,55(3):

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