在饮食和运动基础上, 本品可作为单药治疗用于 2 型糖尿病成人患者改善血糖控制重要的使用限制本品不适用于治疗 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒规格 (1)5mg; (2) ( 以 C 21H 25ClO 6 计 ) 用法用量推荐起始剂量为 5mg, 每日一次, 晨服, 不受进食限制对于需加强血

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加唐
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1 核准日期 :2017 年 3 月 10 日修改日期 :2017 年 5 月 11 日药品名称通用名称 : 达格列净片商品名称 : 安达唐英文名称 :Dapagliflozin Tablets 汉语拼音 :Dageliejing Pian 达格列净片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用成份活性成份 : 达格列净化学名称 :(1S)-1,5- 酐 -1-C-[4- 氯 -3-[(4- 乙氧苯基 ) 甲基 ] 苯基 ]-D- 葡萄糖醇, 与 (2S)-1,2- 丙二醇的水合物 (1:1:1) 化学结构式 : 分子式 :C21H25ClO6 C3H8O2 H2O 分子量 : ; ( 达格列净 ) 性状 5mg 规格 : 黄色双凸圆形薄膜衣片, 一面刻有 5, 另一面刻有 1427 规格 : 黄色双凸菱形薄膜衣片, 一面刻有 10, 另一面刻有 1428 适应症

2 在饮食和运动基础上, 本品可作为单药治疗用于 2 型糖尿病成人患者改善血糖控制重要的使用限制本品不适用于治疗 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒规格 (1)5mg; (2) ( 以 C 21H 25ClO 6 计 ) 用法用量推荐起始剂量为 5mg, 每日一次, 晨服, 不受进食限制对于需加强血糖控制且耐受 5mg 每日一次的患者, 剂量可增加至每日一次对于血容量不足的患者, 建议在开始本品治疗之前纠正这种情况 ( 参见注意事项和老年用药 ) 肾功能不全患者建议在开始本品治疗之前评估肾功能情况, 并在此后定期评估 egfr 低于 60mL/min/1.73m 2 的患者不推荐使用本品治疗轻度肾功能不全患者 (egfr 60mL/min/1.73m 2 ) 无需调整剂量如果出现 egfr 范围持续在 30 至低于 60mL/min/1.73m 2, 不推荐使用本品治疗 ( 参见注意事项 ) 如果出现 egfr 低于 30mL/min/1.73m 2, 禁忌使用本品 ( 参见禁忌 ) 肝功能受损患者对于轻度中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量但是, 尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效, 因此应单独评估该人群使用本品的获益风险 ( 参见药代动力学 ) 不良反应重要不良反应描述见如下及说明书相应部分 ( 参见注意事项 ): 低血压酮症酸中毒急性肾损伤和肾功能损害尿脓毒症和肾盂肾炎与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖生殖器真菌感染低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 升高膀胱癌临床试验因临床试验实施的条件大不相同, 一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较, 并且无法反映临床实践中观测到的发生率汇总 12 项安慰剂对照研究中达格列净 5mg 和的数据 ( 汇总组 I)

3 表 1 数据来自 12 项为期 12 至 24 周安慰剂对照研究包括 4 项达格列净单药治疗研究以及另外 8 项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗这些数据反映了 2338 例平均服用达格列净时间达 21 周的患者的暴露量患者接受安慰剂 (N=1393) 达格列净 5mg(N=1145) 或达格列净 (N=1193), 每日一次该人群平均年龄 55 岁, 其中 2% 在 75 岁以上该人群 50% 为男性 ;81% 为白人, 14% 为亚洲人,3% 为黑人或非裔美国人基线时, 该人群糖尿病病史平均达 6 年, 平均糖化血红蛋白 (HbA1) 为 8.3%, 其中 21% 已发现糖尿病微血管并发症基线时 92% 的患者肾功能正常或轻度肾功能不全,8% 的患者中度肾功能不全 ( 平均 egfr 为 86mL/min/1.73m 2 ) 达格列净常见不良反应见表 1 这些不良反应在基线时未发现, 达格列净组比安慰剂组更常见, 达格列净 5mg 或达格列净治疗患者中 2% 以上出现这些不良反应表 1: 安慰剂对照研究中 2% 达格列净治疗患者报告的不良反应不良反应患者百分比 % 汇总 12 项安慰剂对照研究安慰剂 N=1393 达格列净 5mg N=1145 达格列净 N= 女性生殖器真菌感染鼻咽炎尿路感染背痛排尿增加男性生殖器真菌感染恶心流感血脂异常便秘排尿不适肢体疼痛女性生殖器真菌感染包括以下不良反应, 按发生频率列出 : 外阴阴道真菌感染阴道感染外阴阴道念珠菌病外阴阴道炎生殖器感染生殖器念珠菌病真菌性生殖器感染

4 外阴炎泌尿生殖道感染外阴脓肿和细菌性阴道炎 ( 各组女性患者数 : 安慰剂组 =677 达格列净 5mg 组 =581 达格列净组 =598) 2. 尿路感染包括以下不良反应, 按报告的发生频率列出 : 尿路感染膀胱炎埃希氏菌尿路感染泌尿生殖道感染肾盂肾炎膀胱三角区炎尿道炎肾感染前列腺炎 3. 排尿增加包括以下不良反应, 按报告的发生频率列出 : 尿频多尿和尿量增加 4. 男性生殖器真菌感染包括以下不良反应, 按发生频率列出 : 龟头炎真菌性生殖器感染念珠菌性龟头炎生殖器念珠菌病男性生殖器感染阴茎感染龟头包皮炎感染性龟头包皮炎生殖器感染包皮炎 ( 各组男性患者数 : 安慰剂组 =716 达格列净 5mg 组 =564 达格列净组 =595) 汇总关于达格列净的 13 项安慰剂对照研究 ( 汇总组 II) 在一项大型安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净的安全性和耐受性该汇总分析共纳入 13 项安慰剂对照研究, 包括 3 项单药治疗研究 9 项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及 1 项与二甲双胍起始联合研究 13 项研究中, 共 2360 例患者使用达格列净治疗, 每日一次, 平均暴露时间 22 周该人群平均年龄 59 岁, 其中 4% 在 75 岁以上该人群 58% 为男性,84% 为白人,9% 为亚洲人, 3% 为黑人或非裔美国人基线时, 该人群糖尿病病史平均达 9 年, 平均 HbA1 为 8.2%, 其中 30% 已发现微血管病变基线时 88% 的患者肾功能正常或轻度肾功能不全,11% 的患者中度肾功能不全 ( 平均 egfr 为 82mL/min/1.73m 2 ) 在该汇总分析中, 不良事件的总体发生率在达格列净治疗患者中为 60.0%, 在安慰剂组中为 55.7% 因不良事件而中止治疗的患者在达格列净组中为 4.3%, 在安慰剂组中为 3.6% 服用达格列净治疗患者中最常报告的导致中止用药且至少 3 例患者报告的事件包括肾功能损害 (0.8%) 肌酐清除率下降 (0.6%) 血肌酐升高 (0.3%) 尿路感染 (0.2%) 以及外阴阴道真菌感染 (0.1%) 血容量不足达格列净可引起渗透性利尿, 从而导致血管内血容量减少汇总 12 项和 13 项短期安慰剂对照研究中与血容量不足相关的不良反应 ( 包括脱水低血容量体位性低血压或低血压报告 ), 见表 2( 参见注意事项 ) 1 表 2: 达格列净临床研究中的血容量不足不良反应汇总 12 项安慰剂对照研究汇总 13 项安慰剂对照研究安慰剂达格列净 5mg 达格列净安慰剂达格列净总人群 N 至少发生一例事件的患者 (%) N=1393 5(0.4%) N=1145 7(0.6%) N=1193 9(0.8%) N= (0.7%) N= (1.1%) 患者亚组 n 正在服用髓袢利尿剂的患者至少发生一例事件的患者 (%) n=55 1(1.8%) n=40 0 n=31 3(9.7%) n=267 4 (1.5%) n=236 6 (2.5%) egfr 30 且 <60mL/min/1.73m 2 的中度肾功能不全患者至少发生一例事件的患者 (%) n=107 2(1.9%) n=107 1(0.9%) n=89 1(1.1%) n=268 4 (1.5%) n=265 5 (1.9%) 65 岁患者 n=276 n=216 n=204 n=711 n=665

5 汇总 12 项安慰剂对照研究汇总 13 项安慰剂对照研究安慰剂达格列净 5mg 达格列净安慰剂达格列净至少发生一例事件的患者 (%) 1(0.4%) 1(0.5%) 3(1.5%) 6 (0.8%) 11(1.7%) 1. 血容量不足包括脱水低血容量体位性低血压或低血压报告肾功能损害使用达格列净会导致血清肌酐升高和 egfr 下降 ( 见表 3) 基线肾功能正常或轻度不全的患者, 第 24 周时血清肌酐和 egfr 恢复至基线值肾脏相关不良反应包括肾衰竭和血肌酐升高, 在达格列净治疗患者中更常见 ( 见表 4) 老年患者和肾功能不全患者更容易发生上述不良反应 ( 见表 4) 在中度肾功能不全患者 (egfr 30 且 <60mL/min/1.73m 2 ) 中观察到 egfr 持续下降表 3: 汇总 12 项安慰剂对照研究和中度肾功能不全研究中达格列净相关的血清肌酐和 egfr 变化汇总 12 项安慰剂对照研究安慰剂 N=1393 达格列净 5mg N=1145 达格列净 N=1193 基线平均值血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 第 1 周变化血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 第 24 周变化血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 中度肾功能不全研究安慰剂 N=84 达格列净 5mg N=83 达格列净 N=85 基线平均值血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 第 1 周变化血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 第 24 周变化血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 第 52 周变化血清肌酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 表 4: 至少发生 1 例肾损害相关不良反应的患者比例汇总 6 项安慰剂对照研究 ( 长达 104 周 ) 1 汇总 9 项安慰剂对照研究 ( 长达 104 周 ) 2 基线特征安慰剂达格列净 5mg 达格列净安慰剂达格列净总人群 n=785 n=767 n=859 n=1956 n=2026

6 汇总 6 项安慰剂对照研究 ( 长达 104 周 ) 1 汇总 9 项安慰剂对照研究 ( 长达 104 周 ) 2 基线特征安慰剂达格列净 5mg 达格列净安慰剂达格列净至少发生一例事件的患者 (%) 13(1.7%) 14 (1.8%) 16 (1.9%) 82 (4.2%) 136(6.7%) 65 岁及 65 岁以上至少发生一例事件的患者 (%) n=190 4 (2.1%) n=162 5 (3.1%) n=159 6 (3.8%) n= (7.9%) n= (14.0%) egfr 30 且 <60mL/min/1.73m 2 至少发生一例事件的患者 (%) n=77 n=88 n=75 n= n= (28.3%) 5 (6.5%) 7 (8.0%) 9 (12.0%) (16.1%) 65 岁及 65 岁以上和 egfr 30 且 <60mL/min/1.73m 2 至少发生一例事件的患者 (%) n=41 2 (4.9%) n=43 3 (7.0%) n=35 4 (11.4%) n=141 27(19.1%) n= (35.1%) 1. 来自 12 项具有长期延长期的安慰剂对照研究的亚组患者 2. 来自 13 项具有长期延长期的安慰剂对照研究的亚组患者在一项中度肾功能不全患者 (egfr 范围为 30 至低于 60mL/min/1.73m 2 ) 研究中评估达格列净的安全性 ( 参见临床试验 ) 该研究显示 13 例患者发生骨折, 治疗期长达 104 周安慰剂组无患者发生骨折, 达格列净 5mg 组 5 例和达格列净组 8 例其中 8 例患者的基线 egfr 在 30 至 45mL/min/1.73m 2 11 例患者在前 52 周报告骨折, 关于骨折解剖部位, 无明显规律低血糖低血糖发生频率按研究总结见表 5, 达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见 ( 参见注意事项 ) 1 2 表 5: 对照临床研究中重度和轻度低血糖的发生率安慰剂 / 活性对照达格列净 5mg 达格列净单药治疗 1 (24 周 ) N=75 N=64 N=70 重度 [n(%)] 轻度 [n(%)] 联合二甲双胍 1 (24 周 ) N=137 N=137 N=135 重度 [n(%)] 轻度 [n(%)] 0 2 (1.5) 1 (0.7) 二甲双胍基础上与格列吡嗪的活性 N=408 N=406 对照 (52 周 ) 重度 [n(%)] 3 (0.7) 0 轻度 [n(%)] 147 (36.0) 7 (1.7) 1 联合格列美脲 (24 周 ) N=146 N=145 N=151 重度 [n(%)] 轻度 [n(%)] 3 (2.1) 8 (5.5) 9 (6.0) 联合二甲双胍和磺脲类 (24 周 ) N=109 - N=109 重度 [n(%)] 0-0

7 安慰剂 / 活性对照达格列净 5mg 达格列净轻度 [n(%)] 4 (3.7) - 14 (12.8) 联合吡格列酮 1 (24 周 ) N=139 N=141 N=140 重度 [n(%)] 轻度 [n(%)] 0 3 (2.1) 0 联合 DPP4 抑制剂 (24 周 ) N=226 N=225 重度 [n(%)] 0 1 (0.4) 轻度 [n(%)] 3 (1.3) 4 (1.8) 联合胰岛素伴或不伴其他 OAD 3 (24 N=197 N=212 N=196 周 ) 重度 [n(%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 1 (0.5) 轻度 [n(%)] 67 (34.0) 92 (43.4) 79 (40.3) 1. 重度低血糖发作是指因意识或行为重度受损而需要外部 ( 第三方 ) 援助的症状性发作, 毛细血管或血糖值 <54mg/dL, 且给予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢复 2. 轻度低血糖发作是指症状性发作, 毛细血管或血糖测量值 <63mg/dL, 不管是否需要外部帮助 ; 或无症状的毛细血管或血糖测量值 <63mg/dL, 但不符合重度发作 3. OAD = 口服降糖治疗生殖器真菌感染生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组 12 项安慰剂对照研究汇总显示, 安慰剂组 0.9% 患者报告生殖器真菌感染, 而达格列净 5mg 组和达格列净组分别有 5.7% 和 4.8% 因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净治疗患者比例分别为 0% 和 0.2% 女性报告感染事件频率高于男性 ( 见表 1) 最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染 ( 相应的安慰剂达格列净 5mg 和达格列净组发生率分别为 10.0% 23.1% 和 25.0% 对 0.8% 5.9% 和 5.0% ) 超敏反应达格列净治疗组有报告超敏反应 ( 如血管性水肿荨麻疹超敏 ) 临床研究中,0.2% 对照药治疗患者和 0.3% 达格列净治疗患者报告了严重过敏反应重度皮肤不良反应和血管性水肿若出现超敏反应, 应停用达格列净 ; 并按照标准疗法治疗, 监测直至体征和症状恢复实验室检查红细胞压积升高汇总 13 项安慰剂对照研究显示, 达格列净治疗患者的平均红细胞压积值自第 1 周至第 16 周相对基线持续增加, 且在第 16 周观察到相对基线最大平均差异第 24 周时, 安慰剂组和达格列净组红细胞压积相对基线平均差异分别为 -0.33% 和 2.30% 第 24 周时,0.4% 安慰剂治疗患者和 1.3% 达格列净治疗患者报告红细胞压积值 >55% 血清无机磷升高

8 汇总 13 项安慰剂对照研究显示, 达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比, 第 24 周平均血清磷水平相对基线升高 ( 分别为平均增加 0.13 和 -0.04mg/dL) 第 24 周时, 有明显实验室检查异常的高磷血症 (17~65 岁 : 5.6mg/dL; 66 岁 : 5.1mg/dL) 的患者比例在达格列净组更高 ( 安慰剂和达格列净组分别为 0.9% 和 1.7%) 低密度脂蛋白胆固醇升高汇总 13 项安慰剂对照研究显示, 与安慰剂治疗患者相比, 达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化安慰剂组和达格列净组的第 24 周总胆固醇相对基线变化分别为 0.0% 和 2.5%; 第 24 周 LDL-C 相对基线变化分别为 -1.0% 和 2.9% 上市后经验在本品上市后使用的过程中, 报告了其它的不良反应这些反应来自未知数量人群的自发报告, 因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系酮症酸中毒 ( 参见注意事项 ) 急性肾损伤和肾功能损害 ( 参见注意事项 ) 尿脓毒症和肾盂肾炎 ( 参见注意事项 ) 禁忌对本品有严重超敏反应史者禁用 ( 参见不良反应 ) 重度肾损害 (egfr 低于 30mL/min/1.73m 2 ) 终末期肾病(ESRD) 或需要透析的患者禁用 ( 参见注意事项 ) 注意事项低血压达格列净可导致血管内体积收缩采用本品开始治疗后会发生症状性低血压 ( 参见不良反应 ), 尤其是肾功能不全患者 (egfr 低于 60mL/min/1.73m 2 ) 老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前, 应评估并纠正血容量状态治疗期间应监测低血压体征和症状酮症酸中毒已在上市后监测中识别到接受钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2) 抑制剂 ( 包括达格列净 ) 的 1 型和 2 型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告, 酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病, 需要紧急住院治疗达格列净不适用于治疗 1 型糖尿病患者 ( 参见适应症 )

9 对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者, 无论血糖水平如何, 均应评估其是否出现酮症酸中毒, 因为即便血糖水平低于 250mg/dL, 也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒如疑似酮症酸中毒, 则应停用达格列净, 且应对患者进行评估并迅速开始治疗酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素补液和碳水化合物的补充在许多上市后报告中, 尤其是在 1 型糖尿病患者中, 由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平 ( 通常低于 250mg/dL), 因此无法立即识别出酮症酸中毒, 故而其治疗会有所延迟出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致, 包括恶心呕吐腹痛全身不适和呼吸急促在部分但非全部病例中, 已识别出胰岛素剂量降低急性发热性疾病因疾病或手术导致热量摄入量降低提示缺乏胰岛素的胰腺疾病 ( 例如 1 型糖尿病, 胰腺炎或胰腺手术病史 ) 以及酗酒等酮症酸中毒诱因在开始达格列净治疗前, 需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素, 包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足热量限制和酗酒等在已接受达格列净治疗的患者中, 已知可能导致酮症酸中毒的临床状况 ( 例如因急症或手术延长禁食 ) 下, 应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净急性肾损伤和肾功能损害达格列净可导致血容量下降, 并导致肾损害 ( 参见不良反应 ) 已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告, 其中部分病例需要住院和透析治疗, 一些报告所涉及的患者年龄小于 65 岁开始达格列净治疗前, 需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素, 包括低血容量慢性肾功能不全充血性心脏衰竭和合并用药 ( 利尿药 ACE 抑制剂 ARB NSAID 类药物 ) 发生任何进食量下降 ( 如急性病或禁食 ) 或体液丧失 ( 胃肠道疾病或暴露在高温处 ) 的情况时, 应考虑暂停达格列净治疗 ; 监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状如发生急性肾损害, 立即中止达格列净治疗并给予治疗达格列净可升高血清肌酐和降低 egfr 老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化本品治疗后会发生与肾功能相关的不良反应 ( 参见不良反应 ) 在本品治疗开始前应评估肾功能, 并在之后定期监测 egfr 范围持续在 30 至低于 60mL/min/1.73m 2 的患者不推荐使用达格列净,eGFR 低于 30mL/min/1.73m 2 的患者禁忌使用 ( 参见用法用量和禁忌 ) 在一项纳入中度肾功能不全患者 (egfr 范围为 30 至低于 60mL/min/1.73m 2 ) 研究中评价本品的安全性和疗效与安慰剂治疗患者相比, 中度肾功能不全患者在本品治疗后血糖控制未得到改善 ( 参见临床试验 ), 肾脏相关不良反应和骨折更常见 ( 参见用法用量和不良反应 ); 因此, 该人群不推荐使用本品治疗基于本品的作用机制, 预期在重度肾功能不全 (egfr 低于 30mL/min/1.73m 2 ) 或 ESRD 患者中无效 ( 参见禁忌 ) 尿脓毒症和肾盂肾炎已有在接受 SGLT2 抑制剂 ( 包括达格列净 ) 治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告, 包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎 SGLT2 抑制剂治疗可增加尿路感染的风险如有指征, 则应评估患者的尿路感染体征和症状, 并及时处理 ( 参见不良反应 )

10 与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险 ( 参见不良反应 ) 因此, 与达格列净合用时, 应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂, 以降低低血糖的风险生殖器真菌感染达格列净会增加生殖器真菌感染风险, 有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染 ( 参见不良反应 ), 所以应监测并给予相应治疗低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 升高达格列净会导致 LDL-C 升高 ( 参见不良反应 ) 本品开始治疗后, 监测 LDL-C 并按照标准疗法治疗膀胱癌 22 项临床研究中,10/6045 例 (0.17%) 达格列净治疗患者和 1/3512 例 (0.03%) 安慰剂 / 对照药治疗患者报告新确诊膀胱癌剔除从药物暴露到确诊膀胱癌时间不到一年的患者后, 达格列净组有 4 例, 安慰剂 / 对照药组无基线时, 治疗组间膀胱癌风险因素和血尿情况 ( 潜在肿瘤的指标 ) 是均衡的病例太少从而无法确定发生上述事件是否与达格列净有关无充分数据确定达格列净对已有的膀胱癌是否有影响因此, 活动性膀胱癌患者禁用本品对于既往有膀胱癌病史的患者, 应权衡血糖控制获益和达格列净导致癌症复发的未知风险大血管病变结果尚无临床研究有结论性证据表明本品或任何其他降糖药可减少大血管风险孕妇及哺乳期妇女用药妊娠尚未在孕妇中对达格列净进行充分严格的对照研究基于动物生殖发育毒理研究结果, 达格列净可能影响肾脏的发育和成熟一项幼年大鼠研究显示, 在最低试验剂量下 ( 大约是临床暴露量的 15 倍 ), 肾盂和肾小管扩张发生率和 / 或严重度明显增加动物发育期间 ( 相当于人类妊娠中期和晚期 ) 给予药物后可见上述不良结果妊娠期间, 尤其在妊娠中期和晚期, 应采用适当的替代疗法只有潜在获益大于对胎儿的潜在危害时, 才可以在妊娠期间使用本品在幼年大鼠毒性研究中, 幼年大鼠自出生后 (PND) 第 21 天至 PND 第 90 天直接给予达格列净 1 15 或 75mg/kg/ 天, 各给药组均显示肾重量增加肾盂和肾小管扩张按 AUC 计算, 最低试验剂量下的暴露量约为最大临床剂量的 15 倍上述肾盂及肾小管扩张停药后 1 个月未能完全恢复在大鼠围产期毒性试验中, 母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天给予达格列净 1 15 或 75mg/kg/ 天在 75mg/kg/ 天剂量下 ( 母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的 1415 和 137 倍 ), 成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加在 1mg/kg/ 天 ( 约为人临床剂量的 19 倍 ) 剂量下, 幼仔可见剂量相关的体重降低

11 在 1mg/kg/ 天 ( 约为人临床剂量的 19 倍 ) 剂量下, 未见对发育终点的不良反应大鼠和兔胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 达格列净给药时间与妊娠早期人体器官发育的时间相重合在大鼠胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 达格列净在高达 75mg/kg/ 天剂量下 ( 临床最大剂量的 1441 倍 ), 未见胚胎致死或致畸作用在 150mg/kg 剂量下 ( 临床最大剂量的 2344 倍 ), 胎仔可见血管肋骨椎骨胸骨柄畸形和骨骼改变在兔胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎 - 胎仔发育毒性哺乳尚不清楚达格列净是否会排泄至人乳汁中达格列净可通过大鼠乳汁分泌, 浓度可达母鼠血浆水平的 0.49 倍幼年大鼠直接暴露达格列净的数据显示, 在成熟期间有发生肾脏不良结果 ( 肾盂和肾小管扩张 ) 的风险人肾成熟发生在子宫内和出生后前 2 年, 所以有发生肾脏不良结果的风险由于许多药物可分泌至人乳中, 并且达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应, 因此应权衡达格列净治疗对母亲的重要性, 再决定是否终止哺乳或停用本品儿童用药尚未确定达格列净在 18 岁以下儿童患者中的安全性与疗效老年用药不建议按年龄调整本品给药剂量达格列净的 21 项双盲对照临床安全性和有效性研究汇总显示,5936 例达格列净治疗患者中共 1424 例 (24%) 为 65 岁及 65 岁以上, 其中 207 例 (3.5%) 患者为 75 岁及 75 岁以上在对照肾功能 (egfr) 水平后, 发现 65 岁以下患者和这些 65 岁及 65 岁以上患者的疗效相似对于 65 岁患者, 达格列净治疗后患者发生与血容量不足肾损害或肾衰相关不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者 ( 参见注意事项和不良反应 ) 药物相互作用阳性尿糖试验对于正服用 SGLT2 抑制剂的患者, 不建议采用尿糖试验监测血糖控制, 因 SGLT2 抑制剂可增加尿糖排泄, 将会导致尿糖试验结果呈阳性建议采用其他方法监测血糖控制与 1,5 脱水葡萄糖醇 (1,5-AG) 的相互作用试验不建议用 1,5-AG 来监测血糖, 因为对使用 SGLT2 抑制剂治疗的患者来说使 1,5-AG 测量值不太可靠建议采用其他方法监测血糖药物过量临床试验期间无达格列净过量给药的报告过量给药时, 应根据患者临床状况, 采取适当的支持疗法尚未研究通过血液透析清除达格列净健康志愿者单次口服高达 500mg 达格列净 (50 倍最大推荐人用剂量 ), 在剂量相关时间 (500mg 剂量至少服用 5 天 ) 内, 可在这些受试者尿液中检出葡萄糖, 未报告脱水低血压或电解质失衡, 对 QT 间期没有临床意义影响低血糖发生率与

12 安慰剂相似临床研究中, 健康志愿者和 2 型糖尿病受试者连续 2 周服用每日一次高达 100mg(10 倍最大推荐人用剂量 ) 达格列净, 其低血糖发生率略高于安慰剂组, 与剂量无相关性治疗组中不良事件 ( 包括脱水或低血压 ) 发生率与安慰剂组相似, 实验室参数包括血清电解质和肾功能指标, 无具有临床意义的剂量相关变化临床试验单药治疗在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中, 共 840 例控制不良的 2 型糖尿病初治患者参加了这 2 项安慰剂对照研究, 以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效在一项单药治疗研究中, 共 558 例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期 24 周研究在 2 周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后,485 例 HbA1 7% 且 10% 的患者随机接受达格列净 5mg 或达格列净, 每日一次, 早上服用 (QAM, 主队列 ) 或晚上服用 (QPM), 或安慰剂治疗第 24 周, 与安慰剂组相比, 达格列净 QAM 治疗组的 HbA1 和空腹血糖 (FPG) 得到显著改善 ( 见表 6) 表 6. 达格列净单药治疗安慰剂对照研究第 24 周的结果 (LOCF a, 主队列 - 早上服用组 ) 单药治疗达格列净达格列净安慰剂 5mg N b 糖化血红蛋白 (%) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) -0.7 * (-1.0, -0.4) 0.5 ( 0.8, 0.2) 受试者 (%) 达到 : 糖化血红蛋白 < 7% 经基线校正空腹血糖 (mg/dl) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) 体重 (kg) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) * (-35.7, -13.6) (-2.2, 0.3) a LOCF: 末次观察 ( 挽救受试者于挽救前 ) 结转法 19.9 ( 31.3, 8.5) (-1.9, 0.6) b 在短期双盲研究期间, 至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者校正基线值的最小二乘法均数

13 * 与安慰剂比 p 值 < 因为对次要终点进行了序贯检验分析, 未评估统计学意义在亚洲也进行了单药治疗 3 期临床研究, 研究设计与全球开展的单药治疗相似共计 393 例受试者随机接受治疗, 其中 326 例为中国患者在亚洲患者中, 与对照组相比, 达格列净 5mg/ 天和 / 天治疗 24 周后的 HbA1 血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化达格列净 5mg 和治疗组第 24 周 HbA1 自基线平均变化校正值 (LOCF) 分别为 -1.04% 和 -1.11%, 相比之下, 安慰剂治疗组为 -0.29%( 表 7) 表 7. 亚洲人群中达格列净单药治疗安慰剂对照研究第 24 周的结果 (LOCF a ) 单药治疗达格列净达格列净安慰剂 5mg N b 糖化血红蛋白 (%) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) -0.8 * (-1.0, -0.6) -0.8 * (-0.9, -0.6) 空腹血糖 (mg/dl) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) * (-40.4,-27.9) * (-34.0,-21.4) 餐后 2 小时血糖 (mg/dl) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) * (-68.7,-43.3) * (-60.8,-35.0) 体重 (kg) 基线平均值相对基线的变化与安慰剂的差异 (95% 置信区间 ) -2.0 * (-2.6, -1.3) -1.4 * (-2.0,-0.7) 受试者 (%) 达到 : 糖化血红蛋白 < 7% 经基线校正 49.8 * 42.6 * 21.3 a LOCF: 末次观察 ( 挽救受试者于挽救前 ) 结转法 b 在短期双盲研究期间, 至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者校正基线值的最小二乘法均数 * 与安慰剂比 p 值 <

14 在中国队列中, 与对照组相比, 达格列净 5mg/ 天和 / 天治疗 24 周后的 HbA1 和 FPG 餐后血糖 (PPG) 血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化达格列净 5mg 和治疗组第 24 周 HbA1 自基线平均变化校正值 (LOCF) 分别为 -1.06% 和 -1.16%, 相比之下, 安慰剂治疗组为 -0.36%; 第 24 周 FPG 自基线平均变化校正值 (LOCF) 分别为 -24.8mg/dL 和 -32.9mg/dL, 而安慰剂治疗组为 2.0mg/dL 第 24 周餐后 2 小时血糖水平自基线平均变化校正值 (LOCF) 分别为 -47.2mg/dL 和 -54.1mg/dL, 安慰剂治疗组平均升高 3.00mg/dL; 第 24 周体重自基线平均变化校正值 (LOCF) 分别为 -1.44kg 和 -2.33kg, 而安慰剂治疗组为 -0.23kg; 血糖控制达标率分别为 45.7% 和 52.5%, 安慰剂治疗组为 20.3% 亚洲患者及中国队列研究的有效性和安全性结果与在全球开展的单药治疗研究结果相似, 且与达格列净研发项目中所有临床研究中得出的达格列净的总体产品特性一致在中国队列中达格列净是安全的且耐受性良好各治疗组之间出现不良事件的受试者比例相似肾功能不全患者在一项全球开展的中度肾功能不全的糖尿病患者 (252 例患者, 平均 egfr 为 45mL/min/1.73m 2 ) 研究中, 评估达格列净的疗效达格列净在该研究中未显示任何疗效达格列净 5mg(n=83) 和 (n=82) 的第 24 周安慰剂校正平均 HbA1 变化均为 -0.1%(95% CI [-0.4%, 0.2%]) 药理毒理药理作用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2) 表达于近端肾小管中, 是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体达格列净是一种 SGLT2 抑制剂, 通过抑制 SGLT2, 减少滤过葡萄糖的重吸收, 降低葡萄糖的肾阈值, 从而增加尿糖排泄毒理研究遗传毒性达格列净 Ames 试验结果为阴性 ; 达格列净在有 S9 活化且浓度 100μg/mL 的体外染色体畸变试验中结果为阳性 ; 在大鼠体内微核或 DNA 修复的试验中, 达格列净在高于临床剂量 2100 倍的暴露量下, 结果为阴性生殖毒性达格列净分别在雄性和雌性 1708 倍和 998 倍人体最大推荐剂量的暴露量下, 对大鼠的交配行为生育力或早期胚胎发育未见影响在大鼠胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 达格列净在高达 75mg/kg/ 天剂量下 ( 临床最大剂量的 1441 倍 ), 未见胚胎致死或致畸作用在 150mg/kg 剂量下 ( 临床最大剂量的 2344 倍 ), 胎仔可见血管肋骨椎骨胸骨柄畸形和骨骼改变在兔胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎 - 胎仔发育毒性在大鼠围产期毒性试验中, 母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天给予达格列净 1 15 或 75mg/kg/ 天在 75mg/kg/ 天剂量下 ( 母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的 1415 和 137 倍 ), 成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加在 1mg/kg/ 天 ( 约为人临床剂量的 19 倍 ) 剂量下, 幼仔可见剂量相关的体重降低

15 在 1mg/kg/ 天 ( 约为人临床剂量的 19 倍 ) 剂量下, 未见对发育终点的不良反应达格列净可通过大鼠乳汁分泌, 浓度可达母鼠血浆水平的 0.49 倍致癌性在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中, 雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为 mg/kg/ 天和 mg/kg/ 天, 雄性和雌性大鼠经口给药剂量为和 /kg/ 天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤按 AUC 计算, 小鼠最高给药剂量约为人临床剂量 / 天的 72 倍 ( 雄性 ) 和 105 倍 ( 雌性 ), 大鼠约为 131 倍 ( 雄性 ) 和 186 倍 ( 雌性 ) 药代动力学吸收空腹状态下, 血浆达峰浓度 (Cmax) 通常在口服达格列净后 2 小时内达到在治疗剂量范围内,Cmax 和 AUC 值随着达格列净剂量增加成正比增加给予达格列净后, 其绝对口服生物利用度是 78% 服药时同时食用高脂膳食, 与空腹状态相比, 达格列净 Cmax 降低高达 50%,Tmax 延长约 1 小时, 但 AUC 不变上述变化不被认为具有临床意义达格列净可与或不与食物同服分布达格列净蛋白结合率约为 91%, 肾功能不全或肝功能受损不会改变蛋白结合代谢达格列净在人体主要经 UGT1A9 介导代谢 ;CYP 介导的代谢是作用较弱的清除路径达格列净广泛代谢, 主要形成达格列净 3-O- 葡糖苷酸 ( 非活性代谢产物 ) 50mg[14C]- 达格列净剂量中达格列净 3-O- 葡糖苷酸占 61%, 是人血浆中的主要药物有关物质消除达格列净及相关代谢产物主要经肾消除途径清除 50mg[14C]- 达格列净单剂量给药后, 总放射性的 75% 和 21% 分别经尿液和粪便排出不到 2% 剂量以原型药物经尿液排出, 约 15% 剂量以原型药物经粪便排出单剂量口服达格列净后, 达格列净的平均血浆终末半衰期 (t1/2) 大约是 12.9 小时特殊人群肾功能不全患者与肾功能正常的 2 型糖尿病患者相比, 轻度中度或重度肾功能不全 ( 由 egfr 确定 ) 的 2 型糖尿病患者在稳态时 (20mg, 每日一次, 连服 7 天 ) 达格列净全身暴露量几何平均值分别高出 45% 2.04 倍和 3.03 倍在伴有肾功能不全的 2 型糖尿病患者中, 达格列净高暴露量未导致 24 小时尿糖排泄量相应地升高与肾功能正常的 2 型糖尿病患者相比, 伴有轻度中度和重度肾功能不全患者的 2 型糖尿病患者的稳态 24 小时尿糖排泄分别低 42% 80% 和 90% 尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响 ( 参见用法用量注意事项和临床试验 ) 肝功能受损患者

16 单剂量口服达格列净后, 轻度和中度肝功能受损受试者 (Child-Pugh A 和 B 类 ) 的达格列净平均 Cmax 和 AUC 相对匹配的对照组健康受试者分别高出达 12% 和 36% 认为这些差异不具有临床意义对于重度肝功能受损患者 (Child-Pugh C 类 ), 达格列净的平均 Cmax 和 AUC 值分别高出匹配的健康对照组患者 40% 和 67%( 参见用法用量 ) 年龄性别种族和体重对药代动力学的作用基于一项群体药代动力学分析, 年龄性别种族和体重对达格列净药代动力学未产生有临床意义的作用, 因此, 不建议调整剂量儿童用药尚未研究儿童人群的药代动力学药物相互作用体外药物相互作用测定体外研究显示, 达格列净和达格列净 3-O- 葡萄糖醛酸不抑制 CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 或 3A4, 对 CYP 1A2 2B6 或 3A4 也无诱导作用达格列净是 P 糖蛋白 (P-gp) 主动转运蛋白的弱底物, 达格列净 3-O- 葡萄糖醛酸是 OAT3 主动转运蛋白的底物达格列净或达格列净 3-O- 葡萄糖醛酸对 P-gp OCT2 OAT1 或 OAT3 主动转运蛋白无具有意义的抑制作用总之, 达格列净不太可能影响合用药物 (P-gp OCT2 OAT1 或 OAT3 底物 ) 的药代动力学其他药物对达格列净的影响合用药物对达格列净药代动力学的影响见表 8 不建议调整达格列净的剂量表 8: 合用药物对达格列净全身暴露量的影响合用药物 ( 给药方案 ) 1 达格列净 ( 给药方案 ) 1 对达格列净暴露量的作用 ( 变化 %[90% CI]) Cmax AUC 2 无需调整以下用药的剂量 : 氢氯噻嗪 (25mg) 50mg 布美地尼 (1mg), 每日一次, 连续 7 天缬沙坦 (320mg) 20mg 12% [ 3%, 20%] 辛伐他汀 (40mg) 20mg 抗感染药利福平 (600mg, 每日一次, 连服 6 天 ) 7% [ 22%, 11%] 22% [ 27%, 17%] 非甾体类抗炎药甲芬那酸 ( 负荷剂量 500mg, 继之以 250mg, 每 6 小时一次, 连服 14 次 ) 13% [ 3%, 24%] 51% [ 44%, 58%]

17 = 无变化 ( 试验药物 : 参考药物的几何均数比值范围为 0.80~1.25); 或 = 联合治疗组参数分别低于或高于达格列净单药治疗组 ( 试验药物 : 参考药物的几何均数比值低于 0.80 或高于 1.25) 1. 除非另有说明, 否则按照单剂量用药 2. AUC= 单剂量给药后药物的 AUC(INF),AUC= 多剂量给药后药物的 AUC(TAU) 达格列净对其他药物的影响达格列净对其他合用药物的影响见表 9, 达格列净对合用药物药代动力学无具有意义的影响表 9: 达格列净对于联合用药全身暴露量的影响合用药物 ( 给药方案 ) 1 达格列净 ( 给药方案 ) 1 对合并用药暴露量的作用 ( 变化 %[90% CI]) Cmax AUC 2 无需调整以下用药的剂量 : 氢氯噻嗪 (25mg) 50mg 布美地尼 (1mg), 13% 13% 每日一次, 连服 7 天 [ 2%, 31%] [ 1%, 30%] 缬沙坦 (320mg) 20mg 6% [ 24%, 16%] 5% [ 15%, 29%] 辛伐他汀 (40mg) 20mg 19% 地高辛 (0.25mg) 负荷剂量 20mg, 继之以, 每日一次, 连服 7 天华法林 (25mg) 负荷剂量 20mg, 继之以, 每日一次, 连服 7 天 = 无变化 ( 试验药物 : 参考药物的几何均数比值范围为 0.80~1.25); 或 = 联合治疗组参数分别低于或高于其他药物单药治疗组 ( 试验药物 : 参考药物的几何均数比值低于 0.80 或高于 1.25) 1. 除非另有说明, 否则按照单剂量用药 2. AUC= 单剂量给药后药物的 AUC(INF),AUC= 多剂量给药后药物的 AUC(TAU) 贮藏密闭, 不超过 30 保存包装铝 / 铝泡罩包装,7 片 / 板 / 盒,7 片 / 板 2 板 / 盒有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号

18 进口药品大包装注册证号 : (1) 5mg:H (2) :H 进口药品小包装注册证号 : (1) 5mg:H ,H (2) :H ,H 分包装批准文号 : (1) 5mg: 国药准字 J (2) : 国药准字 J 生产企业生产企业 : AstraZenea Pharmaeutials LP 生产地址 :4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, 美国分包装企业 : 阿斯利康制药有限公司分包装地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 产品信息免费咨询电话 : , 传真 : 网址 :

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化