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1 核准日期 : 盐酸吡格列酮片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称成份通用名 : 盐酸吡格列酮片商品名 : 艾汀 (ActIns) 英文名 :Pioglitazone Hydrochloride Tablets 汉语拼音 :Yansuan Bigelietong Pian 本品主要成份为盐酸吡格列酮化学名称 :(±) 5-[4-[2-(5- 乙基 -2- 吡啶 ) 乙氧基 ] 苯甲基 ] -2, 4- 噻唑烷二酮盐酸盐化学结构式 : 分子式 :C19H20N2O3S HCl 分子量 : 性状本品为白色或类白色片适应症对于 2 型糖尿病 ( 非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM) 患者, 盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖盐酸吡格列酮可单独使用, 当饮食控制体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时, 它也可与磺脲二甲双胍或胰岛素合用 2 型糖尿病的控制还应包括营养咨询必要的减肥和体育锻炼这些努力不仅在 2 型糖尿病的初始治疗时很重要, 在药物维持治疗时也是如此规格按 C19H20N2O3S 计算 (1)15mg(2)30mg 用法用量盐酸吡格列酮应每日服用一次, 服药与进食无关糖尿病治疗应个体化治疗反应用 HbA1C 评价更理想, 与单用 FBG 相比, 它是评价长期血糖控制的更好指标 HbA1C 反映了过去 2 到 3 个月的血糖情况临床应用时, 我们建议, 除非血糖控制变差, 患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长 (3 个月 ), 以评价 HbA1C 的改变单药治疗单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时, 可进行盐酸吡格列酮单药治疗, 初始剂量可为 15mg 或 30mg 如对初始剂量反应不佳, 可加量, 直至 45mg 如患者对单药治疗反应不佳, 应考虑联合用药, 1

2 联合治疗磺脲 : 与磺脲类药物合用时, 盐酸吡格列酮初始剂量可为 15mg 或 30mg 当开始用盐酸吡格列酮治疗时, 磺脲剂量可维持不变当病人发生低血糖时, 应减少磺脲用量二甲双胍 : 与二甲双胍合用时, 盐酸吡格列酮初始剂量可为 15mg 或 30mg 开始盐酸吡格列酮治疗时, 二甲双胍剂量可维持不变一般而言, 与二甲双胍合用时, 二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖胰岛素 : 与胰岛素合用时, 盐酸吡格列酮初始剂量可为 15mg 或 30mg 当开始用盐酸吡格列酮治疗时, 胰岛素用量可维持不变对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人, 当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至 100mg/ 分升以下时, 可降低胰岛素用量 10% 到 25% 进一步根据血糖结果进行个体化调整最大推荐剂量盐酸吡格列酮剂量不应超过 45mg, 因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究剂量超过 30mg 的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究对于肾功能不全的病人, 剂量无须调整如治疗开始前, 患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高 (ALT 超过正常上限 2.5 倍 ), 就不应用盐酸吡格列酮治疗所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶, 治疗中也应监测目前尚无盐酸吡格列酮在 18 岁以下患者使用的数据, 故盐酸吡格列酮不宜用于儿童患者目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据不良反应据国外文献报道在世界范围内的临床试验中, 超过 3700 名 2 型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗在美国进行的临床试验中, 超过 2500 名病人接受了盐酸吡格列酮治疗, 超过 1100 名病人疗程达 6 个月或以上, 超过 450 名病人疗程达 1 年或更久表 -1 显示了以盐酸吡格列酮单药治疗 ( 剂量 7.5mg 15mg 30mg 45mg, ), 安慰剂对照的临床试验中, 总体不良反应发生率及其类型表 -1 安慰剂对照的盐酸吡格列酮单药治疗临床研究 : 盐酸吡格列酮治疗病人中不良反应达到 5% 不良反应情况 ( 病人百分比 ) 安慰剂盐酸吡格列酮 N=259 N=606 上呼吸道感染头痛鼻窦炎肌痛牙齿疾病糖尿病恶化喉炎盐酸吡格列酮与磺脲 (N=373) 二甲双胍 (N=168) 或胰岛素 (N=379) 合用时, 临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿, 唯一例外是与胰岛素合用时, 水肿发生率增加 ( 吡格列酮 :15%, 安慰剂 : 2

3 7%) 由于不良反应 ( 除高糖血症外 ) 退出临床试验的发生率, 安慰剂组 (2.8%) 与盐酸吡格列酮组 (3.3%) 相仿与磺脲或胰岛素合用时, 曾有病人出现轻至中度低血糖与一磺脲类药物合用时, 安慰剂组病人低血糖发生率为 1%, 盐酸吡格列酮组为 2% 与胰岛素合用时, 安慰剂组病人低血糖发生率为 5%,15mg 盐酸吡格列酮组为 8%,30mg 盐酸吡格列酮组为 15% 在美国进行的双盲研究显示, 单药治疗时, 盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为 1.0%, 安慰剂治疗病人为 0.0% 与胰岛素合用时, 盐酸吡格列酮组贫血发生率为 1.6%, 安慰剂治疗病人为 1.6% 与磺脲合用时, 盐酸吡格列酮组贫血发生率为 0.3%, 安慰剂治疗病人为 1.6% 与二甲双胍合用时, 盐酸吡格列酮组贫血发生率为 1.2%, 安慰剂治疗病人为 0.0% 在美国进行的所有临床试验均显示, 盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高单药治疗时, 盐酸吡格列酮组 4.8% 病人有水肿, 安慰剂组水肿发生率为 1.2% 与胰岛素合用时, 水肿发生率最高 ( 盐酸吡格列酮治疗组为 15.3%, 安慰剂组为 7.0%) 所有病例均仅为轻或中度实验室异常血液学 : 盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降就全部临床研究而言, 盐酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了 2% 到 4% 一般而言, 此类变化出现在治疗最初的 4 到 12 周时, 之后相对平稳这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关, 目前尚未发现有重要的临床血液学意义血清转氨酶水平 : 在美国进行的安慰剂对照临床试验中,1526 个盐酸吡格列酮治疗病人中共有 4 名 (0.26%),793 个安慰剂治疗病人中共有 2 名 (0.25%),ALT 3 倍正常高限在美国进行的所有临床研究中,2561 名盐酸吡格列酮治疗病人中共有 11 名 (0.43%)ALT 3 倍正常高限所有有随访值的病人升高都为可逆性的在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中, 最后一次访视时胆红素 AST ALT 碱性磷酸酶和 GGT 的均值均低于基线测定时的均值在美国, 因为肝功能异常退出临床试验的病人不足 0.12% 在知情同意的临床试验中, 未见导致肝衰竭的体质特异性药物反应 CPK 水平 : 临床试验中进行必要的实验室检查时, 曾观察到散发短暂的肌酸磷酸激酶 (CPK) 水平升高有 7 位病人出现过一次单独的 CPK 升高 ( 超过正常上限 10 倍, 数值为 2150 到 8610) 7 位病人中, 5 位继续接受盐酸吡格列酮治疗,2 位是在试验结束后出现 CPK 升高的这些升高均得以恢复, 且无明显临床后遗症这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确禁忌盐酸吡格列酮禁用于对本品或本品中的任何成分过敏的患者注意事项一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用, 故不应用于 Ⅰ 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗低血糖症 : 当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时, 有发生低血糖症的风险, 此时可能有必要降低同用药物的剂量排卵 : 绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者, 噻唑烷二酮, 包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵作为胰岛素敏感性改善的结果之一, 这些患者如不采取有效避孕措施, 则有怀孕的风险血液学 : 盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低就所有临床研究而言, 盐酸吡格列 3

4 酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了 2% 到 4% 这一变化主要出现在治疗开始的 4 到 12 周时, 之后基本保持平稳这些变化可能与血浆容积增加有关, 在血液学方面无重要的临床意义水肿 : 水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎在 2 型糖尿病双盲临床试验中, 曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿心脏 : 在临床前的试验中, 噻唑烷二酮, 包括吡格列酮, 可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大有 334 名 2 型糖尿病患者参加为期 6 个月的安慰剂对照研究和有至少 350 名 2 型糖尿病的长期 (1 年或以上 ) 开放性研究中, 超声心动显示, 盐酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加, 平均心脏指数无显著降低在排除了按照纽约心脏病学协会 (NYHA) 标准心功能 Ⅲ 级和 Ⅳ 级的病人后, 在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应 ( 如充血性心力衰竭等 ) 在盐酸吡格列酮临床试验中, 不包括以 NYHA 标准心功能 Ⅲ 级和 Ⅳ 级的病人对于 NYHA 标准心功能 Ⅲ 级和 Ⅳ 级的病人, 盐酸吡格列酮不宜使用对肝脏的影响 : 曲格列酮是噻唑烷二酮类中的另一药物, 它有体质特异的肝毒性上市后的临床应用中, 曾报道过罕见的肝衰竭肝移植和死亡病例在知情同意的 2 型糖尿病病人对照临床试验中, 与安慰剂相比, 曲格列酮组具有临床意义的肝酶升高 (ALT 超过 3 倍正常上限 ) 更多见, 还报道了很少见的可逆性黄疸病例在世界范围内的临床研究中, 共有超过 4500 名受试者接受了盐酸吡格列酮治疗在美国进行的临床研究中, 超过 2500 名 2 型糖尿病病人使用了盐酸吡格列酮结果未发现有药物引起的肝毒性和 ALT 升高在美国进行的安慰剂对照临床试验中,1526 名盐酸吡格列酮治疗病人中共有 4 名 (0.26%),793 名安慰剂治疗病人中共有 2 名 (0.25%) 出现过 ALT 超过正常上限 3 倍的情况盐酸吡格列酮治疗病人 ALT 的升高是可逆的, 且不一定与盐酸吡格列酮治疗有关尽管无临床数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性或可使 ALT 升高, 但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似, 而后者有体质特异性的肝毒性, 并曾有罕见病例出现肝衰竭肝移植和死亡将来盐酸吡格列酮投入广泛临床使用后, 会有规模更大持续时间更长的临床对照试验, 会有上市后的临床数据, 这样, 盐酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确在此之前, 我们建议接受盐酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定在开始盐酸吡格列酮治疗前, 所有病人均应测定血清 ALT( 丙氨酸转氨酶 ) 水平, 在治疗的第一年, 每两个月再行测定, 之后此项检查也应定期进行当有症状提示病人肝功能异常, 如 : 恶心呕吐腹痛疲劳食欲不振尿色加深等时, 也应进行肝功能测定, 是否继续盐酸吡格列酮治疗, 应在实验室测定基础上进行临床判断如出现黄疸, 应停药如病人有活动性肝病的证据或 ALT 水平超过正常上限 2.5 倍, 不应服用本品治疗在基线测定或盐酸吡格列酮治疗期间, 肝酶轻度升高 (ALT 水平在 1 到 2.5 倍正常上限之间 ) 的病人, 应加以评估, 判断肝酶升高的进程对肝酶轻度升高的病人, 盐酸吡格列酮治疗的开始和继续都应谨慎, 应进行适当的临床随访, 包括更频繁的肝酶监测如血清转氨酶水平再升高 (ALT 超过 2.5 倍正常上限 ), 肝功能检查应更频繁, 直到肝酶水平恢复正常或回到治疗前水平如 ALT 超过 3 倍正常上限, 应尽快重复检验如 ALT 水平仍超过 3 倍正常上限或病人出现黄疸, 盐酸吡格列酮治疗应中止对于使用曲格列酮时出现过肝脏问题肝功能异常或黄疸的病人, 目前尚无数据说明使用吡格列酮是否安全服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用盐酸吡格列酮使用曲格列酮时肝酶正常的病人, 当换用盐酸吡格列酮时, 我们建议在开始盐酸吡格列酮治疗前, 至少有一周的清洗期 4

5 实验室检查为监测血糖对盐酸吡格列酮的反应, 应定期测定 FBG 和 HbA1C 所有病人在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测病人宣教对病人进行如下宣教是很重要的病人应坚持饮食控制, 定期测定血糖和糖化血红蛋白水平在应激, 如发热外伤感染手术等期间, 治疗可能需要调整, 应提醒病人及时咨询应告知病人, 治疗开始前要抽血检查肝功能, 同样的检查在治疗的第一年每两个月进行一次, 以后也要定期进行应告知病人, 有无法解释的恶心呕吐腹痛疲劳食欲不振尿色加深等情况时, 应及时就医应告知病人, 盐酸吡格列酮每日服药一次, 服药与进餐无关如漏服, 次日不应加倍服药当与胰岛素或其他口服降糖药联合应用时, 会有发生低血糖的风险, 以及其症状治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人及亲属说明对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人, 盐酸吡格列酮治疗可能使排卵重新开始, 有可能需考虑采取避孕措施孕妇及哺乳期妇女用药妊娠类型 C 在器官发生过程中, 大鼠口服 80mg/ 千克, 兔口服 160mg/ 千克 ( 基于 mg/ 米 2, 分别约为人最大推荐口服剂量的 17 倍和 40 倍 ), 未见吡格列酮存在致畸性大鼠口服达 30mg/ 千克 / 日和以上 ( 基于 mg/ 米 2, 约相当于 10 倍人最大推荐口服剂量 ) 时, 可观察到过期产和胚胎毒性 ( 表现为种植后流产增加, 发育延迟和出生体重下降 ) 在大鼠的后代中, 未见功能性或行为毒性兔口服剂量达 160mg/ 千克 ( 基于 mg/ 米 2, 约相当于人最大推荐口服剂量的 40 倍 ) 时, 可观察到胚胎毒性大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服 10mg/ 千克和以上剂量 ( 基于 mg/ 米 2, 约为人最大推荐口服剂量的 2 倍 ) 时, 其后代体重下降, 出现出生后发育迟缓在女性方面, 尚无足够且控制良好的研究只有当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时, 才应在孕期使用盐酸吡格列酮因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率死亡率升高相关, 大部分专家建议, 怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平哺乳期母亲在泌乳大鼠中, 吡格列酮可分泌到乳汁中尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁因为许多药物可分泌入乳汁, 母乳喂养的妇女不应使用盐酸吡格列酮儿童用药儿童使用盐酸吡格列酮是否安全有效尚无定论老年用药在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中, 约有 500 名病人年龄在 65 岁或以上盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别药物相互作用口服避孕药 : 同时应用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇炔诺酮的口服避孕药时, 二者的血浆浓度都会降低约 30%, 这可能会使避孕作用消失同时应用盐酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行所以, 对于同时使用盐酸吡格列酮和口服避孕药的病人, 避孕应更谨慎 5

6 格列吡嗪 : 对于健康受试者, 同时应用盐酸吡格列酮 (45mg ) 和格列吡嗪 (5.0mg ) 共 7 日, 未改变格列吡嗪的稳态药代动力学指标地高辛 : 对于健康受试者, 同时应用盐酸吡格列酮 (45mg ) 和地高辛 (0.25mg ) 共 7 日, 未改变地高辛的稳态药代动力学指标华法令 : 对于健康受试者, 同时应用盐酸吡格列酮 (45mg ) 和华法令, 未改变华法令的稳态药代动力学指标而且, 接受长期华法令治疗的病人, 服用盐酸吡格列酮不会对凝血酶原时间产生有临床意义的影响二甲双胍 : 对于健康受试者, 服用 7 日盐酸吡格列酮 (45mg ) 后, 再同时予二甲双胍 (1000mg) 和盐酸吡格列酮 (45mg), 未改变二甲双胍的单剂药代动力学指标吡格列酮的代谢需细胞色素 P450 的 CYP3A4 同功酶需此酶代谢的药物还有 : 红霉素阿司咪唑钙通道阻滞剂西沙必利肾上腺皮质激素环孢素 HMG-CoA 还原酶抑制剂 tacrolimus 三唑仑 trimetrexate 等, 抑制此酶的药物有 : 酮康唑伊曲康唑等盐酸吡格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的正式的药代动力学试验在体外, 酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢由于尚需收集更多数据, 同时服用酮康唑和盐酸吡格列酮的病人应更频繁的评估血糖控制药物过量在对照的临床试验中, 出现了一例病人服用盐酸吡格列酮过量一男性患者以 120mg/ 日的剂量服用了 4 天, 之后的 7 天里, 用药剂量达 180mg/ 日他说, 这期间未出现任何临床症状当出现服药过量时, 应根据患者临床症状体征进行适当的支持治疗临床试验据国外文献报道单药治疗在美国, 为评价盐酸吡格列酮单药治疗 2 型糖尿病的效果, 曾进行了三个随机双盲对照研究, 治疗持续时间为 16 到 26 周这些研究对照了盐酸吡格列酮 ( 最高剂量 45mg ) 和安慰剂的效果, 共研究了 865 个病人在一个持续 26 周不同剂量的研究中,408 名 2 型糖尿病病人随机分成 5 组, 分别接受的 7.5mg 15mg 30mg 45mg 盐酸吡格列酮或安慰剂治疗曾进行的降糖治疗在双盲试验开始前 8 周即停止了在试验结束时,15mg 30mg 和 45mg 盐酸吡格列酮治疗组在 HbA1C 和空腹血糖 (FBG) 等指标上, 与安慰剂组相比有显著差异图 -1 显示了此 26 周研究中, 全部参加研究者随时间变化的 FBG 和 HbA1C 指标情况空腹血糖(mg/dL) 周数 mg 30mg 15mg 安慰剂 6

7 1 化血红蛋白(%) 安慰剂糖周数 45mg 30mg 15mg 安慰剂图 -1 在一持续 26 周安慰剂对照安慰剂对照不同剂量研究中的血糖参数表 -2 显示了全部参加研究者的 HbA1C 和 FBG 值表 -2 在一持续 26 周安慰剂对照安慰剂对照不同剂量研究中的血糖参数全部对安慰剂盐酸吡格列酮 15mg 盐酸吡格列酮 30mg 盐酸吡格列酮 45mg HbA1C 1C(%) N=79 N=79 N=85 N=76 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) FBG(mg/ 分升 ) N=79 N=79 N=84 N=77 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) 对基线抽样中心抽样中心治疗相互作用进行的调整与安慰剂相比, 研究对中, 包括未经过任何降糖治疗的病人 ( 未治疗 31%) 和入时在接受治疗的病人 ( 曾治疗 69%) 表 -3 显示了未治疗和曾治疗组的数据在双盲治疗前, 所有病人都接受了 8 周的清洗 / 期期中, 未治疗组 HbA1C 和 FBG 值查到基线测定时无明显变化而曾治疗组在清洗期中血糖控制不佳,HbA1C 和 FBG 升高与基线测定时比, 治疗组接受盐酸吡格列酮治疗的大多数病人 HbA1C 和 FBG 降低了, 但在不少病人中, 此二值在试验结束时未降回到查时的水平此试验的计限制了对由其他治疗直接转入盐酸吡格列酮治疗病人的评价表 -3 在一持续 26 周安慰剂对照不同剂量研究中的血糖参数 7

8 安慰剂盐酸吡格列酮 15mg 盐酸吡格列酮 30mg 盐酸吡格列酮 45mg 未治疗 HbA1C 1C(%) N=25 N=26 N=26 N=21 查 ( 均值 ) 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) FBG(mg/ 分升 ) N=25 N=26 N=26 N=21 查 ( 均值 ) 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) 曾治疗 HbA1C 1C(%) N=54 N=53 N=59 N=55 查 ( 均值 ) 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) FBG(mg/ 分升 ) N=54 N=53 N=59 N=55 查 ( 均值 ) 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) 对基线抽样中心进行的调整在一项持续 24 周的研究中,260 名患 2 型糖尿病的病人随机分入两个剂量增盐酸吡格列酮治疗组之一, 或分入模剂量增的安慰剂组此前的降糖治疗均在双盲期开始前 6 周停止在第一个盐酸吡格列酮治疗组中, 患者接受了 7.5mg 的初始治疗,4 周后, 剂量增至 15mg, 再过 4 周后, 增至 30mg 并延续到研究结束 ( 共 16 周 ) 在第二个盐酸吡格列酮治疗组, 患者的初始治疗为 15mg 1 次 / 日, 剂量增加情况同第一组在结束时, 与安慰剂组相比, 在 HbA1C 和 FBG 上, 盐酸吡格列酮治疗产生了计学上显著的改善 ( 参见表 -4) 表 -4 在一持续 24 周安慰剂对照安慰剂对照剂量剂量增研究中的血糖参数全部对安慰剂盐酸吡格列酮 30mg 盐酸吡格列酮 45mg 8

9 HbA1C 1C(%) N=83 N=85 N=85 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) FBG(mg/ 分升 ) N=78 N=82 N=85 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) 剂量增至的最值 -62 对基线抽样中心抽样中心治疗相互作用进行的调整与安慰剂相比, 对于未接受过降糖治疗的病人 (24%), 查时 HbA1C 均值为 10.1%,FBG 均值为 238mg/ 分升在基线测定时,HbA1C 均值为 10.2%,FBG 均值为 243mg/ 分升与安慰剂相比, 剂量增至 30mg 和 45mg 的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1C 均值分别由基线降低了 2.3% 和 2.6%, 使 FBG 均值分别降低了 63mg/ 分升和 95mg/ 分升对于接受过降糖治疗的病人 (76%), 在查时, 以前的治疗就中断了查时,HbA1C 均值是 9.4%,FBG 均值是 216mg/ 分升在基线测定时,HbA1C 均值是 10.7%,FBG 均值是 290mg/ 分升与安慰剂相比, 剂量增至 30mg 和 45mg 的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1C 均值由基线分别下降了 1.3% 和 1.4%,FBG 均值分别降低了 55mg/ 分升和 60mg/ 分升在研究结束时, 不少试验前曾接受过治疗的病人 HbA1C 和 FBG 值未降至查时水平在一持续 16 周的研究中,197 位 2 型糖尿病病人随机分入的 30mg 盐酸吡格列酮或安慰剂治疗组此前的降糖治疗在双盲期开始前 6 周全部中断在结束时, 与安慰剂相比, 在 HbA1C 和 FBG 指标上, 30mg 盐酸吡格列酮治疗产生了有计学显著性的改善表 -5 在一持续 16 周安慰剂对照研究中的血糖参数全部对安慰剂 -68 盐酸吡格列酮 30mg HbA1C 1C(%) N=93 N=100 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) ( 正均值 ) -1.4 FBG(mg/ 分升 ) N=91 N=99 基线 ( 均值 ) 基线变化 ( 正均值 ) 8-50 ( 正均值 ) -58 对基线抽样中心抽样中心治疗相互作用进行的调整与安慰剂相比,

10 对于未接受过降糖治疗的病人 (40%) 查时,HbA1C 均值为 10.3%,FBG 均值为 240mg/ 分升基线测定时,HbA1C 均值为 10.4%,FBG 均值为 254mg/ 分升与安慰剂相比, 30mg 的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1C 均值由基线降低了 1.0%, 使 FBG 均值降低了 62mg/ 分升对于之前接受过降糖治疗的病人 (60%), 在查时, 以前的治疗就中断了查时,HbA1C 均值是 9.4%,FBG 均值是 216mg/ 分升在基线测定时,HbA1C 均值是 10.6%,FBG 均值是 287mg/ 分升与安慰剂相比,30mg 的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1C 均值由基线下降了 1.3%, FBG 均值降低了 46mg/ 分升在研究结束时, 不少试验前曾接受过治疗的患者,HbA1C 和 FBG 值未降回到查时水平联合治疗为评价对于用磺脲二甲双胍或胰岛素未能良好控制血糖 (HbA1C 8%) 的 2 型糖尿病病人, 对盐酸吡格列酮的治疗效果, 进行了三个持续 16 周随机双盲安慰剂对照的临床试验试验前的降糖治疗或为单药或为联合用药在一个联合治疗研究中, 共有 560 名 2 型糖尿病病人, 试验前, 他们或单用一磺脲类或用一磺脲类和另一降糖药治疗他们随机分入的 15mg 30mg 盐酸吡格列酮组或安慰剂组, 接受治疗研究期间, 他们继续使用原来的磺脲类治疗, 除磺脲类外的其他治疗则停止了与安慰剂相比, 盐酸吡格列酮与磺脲合用使 HbA1C 均值明显降低, 达 0.9%(15mg 组 ) 和 1.3%(30mg 组 ) 与安慰剂相比,FBG 均值降低了 39mg/ 分升 (15mg 组 ) 和 58mg/ 分升 (30mg 组 ) 无论患者使用的磺脲剂量是低中或高 (50%,50% 或 50% 最高建议用量 ), 盐酸吡格列酮和磺脲联合使用都可发挥治疗效果第二个联合治疗研究包括 328 名 2 型糖尿病患者, 实验前, 他们或单用二甲双胍或用二甲双胍和另一降糖药他们随机分入的 30mg 盐酸吡格列酮组或安慰剂组治疗, 并继续使用二甲双胍治疗, 除二甲双胍外, 以前的其他治疗则停止了与安慰剂相比, 盐酸吡格列酮与二甲双胍合用可使 HbA1C 均值显著降低达 0.8%, 使 FBG 均值降低达 38mg/ 分升无论患者使用的二甲双胍剂量是低或高 (2000mg/ 日或 2000mg/ 日 ), 盐酸吡格列酮和其联合使用均可发挥治疗效果第三个联合治疗研究包括 566 名 2 型糖尿病患者, 实验前, 他们或接受中位数 60.5 单位 / 日的胰岛素治疗, 或合用另一降糖药他们随机分入的 15mg 30mg 盐酸吡格列酮组或安慰剂组治疗除胰岛素继续使用外, 以前的其他降糖药均不再使用与安慰剂相比, 盐酸吡格列酮和胰岛素合用使 HbA1C 均值 (15mg 组 :0.7%30mg 组 :1.0%) 和 FBG 均值 (15mg 组 :35mg/ 分升 30mg 组 :49mg/ 分升 ) 均明显降低无论患者使用的胰岛素剂量是低是高 (60.5 单位 / 日, 或 60.5 单位 / 日 ), 盐酸吡格列酮与胰岛素合用都可发挥治疗效果药理毒理药理作用本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药, 为高性过氧化物酶增体激活受体 (PPA) 的激动剂, 通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平其主要作用机理为激活肌和肝脏等胰岛素所作用组的 PPA 核受体, 而调胰岛素应基因的转, 控制血糖的生成转和利用毒理研究重复药毒性 : 鼠 (100mg/g) 大鼠 ( 4mg/g) 和 (3mg/g) 经口重复予本品 ( 按体表面积算, 分别相当于临床推荐最大剂量的 11 1 和 2 倍 ), 均发现心脏增大在大鼠经口药 1 年的试验中,160mg/g/ 日 ( 按体表面积算, 分别相当于临床推荐最大剂量的 35 倍 ) 组动物发生明显的心脏功能 10

11 衰竭, 而导致与药相关的动物提前死亡口服本品剂量 8.9mg/g( 按体表面积算, 分别相当于临床推荐最大剂量的 4 倍 )13 周, 也发现心脏增大, 但药 52 周, 剂量达 32mg/g( 按体表面积算, 相当于临床推荐最大剂量的 13 倍 ) 未见心脏增大遗毒性 :Ames 试验哺乳动物细胞正向基因变试验 (CHO/HPT 和 AS52/PT) CHL 细胞体外细胞遗学试验非程性 DNA 合成试验和体内核试验结果为性生毒性 : 在前及整个妊娠期, 每日经口予本品剂量达 40mg/g/ 日 ( 按体表面积算, 相当于临床推荐最大剂量的 9 倍 ), 对雌大鼠的生育力未见不良影响在器官成期经口药, 大鼠剂量达 80mg/g 家兔达 160mg/g/ 日 ( 按体表面积算, 分别相当于临床推荐最大剂量的 17 和 40 倍 ), 均未见致畸性大鼠经口药剂量 40mg/g/ 日, 可见分延迟和胚胎毒性, 表现为床后失率增加发育延迟和低出生体重对仔鼠的功能和行为未见毒性反应家兔经口药剂量为 160mg/g 时, 可见胚胎毒性大鼠妊娠后期和乳期经口药剂量为 160mg/g 时, 可见胚胎毒性大鼠妊娠后期和乳期经口药剂量 10mg/g( 按体表面积算, 相当于临床推荐最大剂量的 2 倍 ), 仔鼠出生后发育延迟 ( 体重下降 ) 致性 : 用雌大鼠进行了一项为期 2 年的致性试验, 经口药剂量达 63mg/g/ 日 ( 按体表面积算, 相当于临床推荐最大剂量的 14 倍 ), 结果显示, 除外, 其它器官未出现药所致的肿药剂量 4mg/g/ 日 ( 按体表面积算, 与临床推荐最大剂量相等 ) 时, 在性大鼠体内发现良性和 / 或恶性过性细胞肿这些结果与人之间的相关性尚不清楚用雌鼠进行了为期 2 年致性试验, 经口药剂量达 100mg/g/ 日 ( 按体表面积算, 相当于临床推荐最大剂量的 11 倍 ), 结果任何器官均未出现因药所致的肿在对临床试验中接受本品一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前性评价中, 未发现肿药代动力学据国外文献报道口服药 24 时后, 总吡格列酮 ( 吡格列酮和其活性代谢产物 ) 血清浓度仍比高 7 天内, 吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度稳态时, 吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物, 代谢产物 Ⅲ (M-Ⅲ) 和 Ⅳ(M-Ⅳ), 血清浓度达到或超过吡格列酮的水平在健康者和 2 型糖尿病人中, 吡格列酮总吡格列酮浓度的 30%50%, 血清浓度 - 时间曲线下面积 (AC) 的 20%25% 分别药 15mg/ 日及 30mg/ 日, 吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度 (Cmax) AC 和血清浓度 (Cmin) 均成比例增加而以 60mg/ 日药时, 吡格列酮和总吡格列酮的增长低于此比例吸收 : 口服药后, 空腹情况下,30 分后可在血清中测到吡格列酮,2 时后达到浓度食物会将浓度时间推迟到 34 时, 但不改变吸收率分 : 单剂药后吡格列酮的平均表观分容积 (d/f) 是 ( 平均值标准差 ) 升 / 千克体重在人血清中, 吡格列酮蛋白结合率很高 (99%), 主要结合于血清白蛋白, 也与其它血清蛋白结合, 但亲和力低代谢物 M-Ⅲ 和 M-Ⅳ 与血清白蛋白的结合率也很高 (98%) 代谢 : 吡格列酮通过基化和氧化作用代谢, 代谢产物也部分转化为葡萄糖酸或酸结合物在 2 型糖尿病动物模型中, 代谢产物 M- M-Ⅳ( 吡格列酮的基化生物 ) 和 M-Ⅲ( 吡格列酮的酮代谢产物 ) 均有药理活性在多次药后, 人血清中主要的药物式除吡格列酮外, 还有 M-Ⅲ 和 M-Ⅳ 稳态时, 在健康者和 2 型糖尿病人中, 吡格列酮均血清总浓度的 30%50% 和总 AC 的 20%25% 当与表达人的 P450 或人肝体一起育时, 吡格列酮主要成 M-Ⅳ, 也生成少量的 M- 在吡格列 11

12 酮肝代谢中, 细胞色素 P450 的主要同功酶为 CYP2C8 和 CYP3A4, 其他很多同功酶, 包括主要分在肝外的 CYP1A1 也参与代谢在体外等浓度时, 酮康唑可抑制达 85% 的吡格列酮经肝代谢与人 P450 肝体育时, 吡格列酮并不抑制 P450 活性尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可导 CYP3A4 生成排和清除 : 空腹药后, 约相当于 15% 到 30% 剂量的吡格列酮在尿中出现排药物主要是代谢产物及其结合物, 而肾对吡格列酮的清除可据研究, 大部分口服药以原或代谢产物式排入胆汁, 并清除吡格列酮和总吡格列酮的平均血清衰期分别为 37 时和 1624 时计算出的吡格列酮表观清除率 (CL/F) 为 57 升 / 时特人群肾功能不全 : 在中度 ( 肌清除率升 / 分 ) 至重度 ( 肌清除率 30 升 / 分 ) 肾功能不全的病人中, 吡格列酮 M-Ⅲ 和 M-Ⅳ 的血清清除衰期与在正常人中的相同肾功能不全患者用药无须调整肝功能不全 : 与正常对照相比, 肝功能不全 (Child-Pugh 分级 B 或 C) 患者吡格列酮和总吡格列酮平均浓度降低约 45%, 而平均 AC 值不变如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶 (ALT) 水平超过正常高限的 2.5 倍时, 不应用盐酸吡格列酮治疗老年人 : 与年轻人比, 健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化,AC 值高, 最衰期长这些变化有重要的临床意义儿童 : 尚无儿童的药代动力学数据性别 : 女性中, 平均 Cmax 和 AC 值增加 20% 到 60% 无论单药, 还是与磺脲二甲双胍或胰岛素合用, 在男性和女性中, 盐酸吡格列酮均可改善血糖控制在对照临床试验中, 糖化血红蛋白, 即血红蛋白 A1C (HbA1C) 基线浓度的降低, 女性比男性大一些 (HbA1C 均值的差别平均为 0.5%) 为达到良好血糖控制, 治疗应个体化, 但无须仅就性别差别而进行剂量调整种 : 尚未得不同种的药代动力学数据贮, 保存包 1. 包 7 片 / 2. 包 12 片 / 3. 白色包 30 片 / 4. 白色包 60 片 / 有效期 36 个月行标准 S1-(-059) 准文 15mg: 国药准 H

13 30mg: 国药准 H 生产名称 : 北药有限司生产地 : 北市双路乙 1 : : : :.taiyangharm.com.cn 13

中草药

中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (