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1 核准日期 :2017 年 05 月 18 日 修改日期 :2017 年 07 月 18 日 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅰ) (Ⅱ) (Ⅲ) 说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告 : 乳酸性酸中毒关于完整的黑框警告请详见说明书 [ 注意事项 ] 部分 乳酸性酸中毒可由二甲双胍蓄积引发, 是一种罕见的 严重的并发症, 在败血症 脱水 过量饮酒 肝功能损害 肾功能损害及急性充血性心力衰竭等情况下, 发生风险增加 乳酸性酸中毒的症状包括全身乏力 肌痛 呼吸窘迫 嗜睡加重及非特异性腹部不适 实验室检查异常包括 ph 降低 阴离子间隙增加 血乳酸水平升高 如疑似酸中毒, 应立即停用本品并住院治疗 药品名称 通用名称 : 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅰ) (Ⅱ) (Ⅲ) 商品名称 : 安立格 (KOMBIGLYZE XR) 英文名称 : Saxagliptin and Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets(Ⅰ) (Ⅱ) (Ⅲ) 汉语拼音 : Shagelieting Erjiashuanggua Huanshipian (Ⅰ) (Ⅱ) (Ⅲ) 成份 本品为复方制剂, 其组份为沙格列汀和盐酸二甲双胍 沙格列汀化学名称 : (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2- 氨基 -2-(3- 羟基 -1- 金刚烷基 )-1- 羰基乙基 ]-2- 氮杂双环 [3.1.0] 己烷 -3- 腈, 一水合物化学结构式 :

2 分子式 :C18H25N3 O 2 H2O 分子量 : ( 一水合物 ); ( 无水游离碱基 ) 盐酸二甲双胍化学名称 :1,1- 二甲基双胍盐酸盐化学结构式 : 分子式 :C4H11N5 HCl 分子量 : 性状 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅰ): 本品为粉红色薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅱ): 本品为浅褐色至褐色薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅲ): 本品为微黄色至浅黄色薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色 适应症 本品配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的 2 型糖尿病成人患者, 以改善此类患者的血糖控制 ( 参见临床试验 ) 使用限制本品不用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究 尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险 ( 参见注意事项, 胰腺炎 )

3 规格 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅰ): 每片含沙格列汀 5mg 和盐酸二甲双胍 1000mg 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅱ): 每片含沙格列汀 5mg 和盐酸二甲双胍 500mg 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅲ): 每片含沙格列汀 2.5mg 和盐酸二甲双胍 1000mg 用法用量 推荐剂量本品的剂量, 应根据患者的当前治疗方案, 治疗有效性及耐受性进行个体化调整 本品通常晚餐时给药, 每日一次, 逐渐进行剂量调整, 以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应 现有以下剂型 : 5mg 沙格列汀 /500mg 盐酸二甲双胍缓释片 5mg 沙格列汀 /1000mg 盐酸二甲双胍缓释片 2.5mg 沙格列汀 /1000mg 盐酸二甲双胍缓释片需要 5mg 沙格列汀 目前未使用二甲双胍治疗的患者, 建议本品初始剂量为 5mg 沙格列汀 /500mg 二甲双胍缓释剂, 每日一次, 之后逐渐增加剂量, 以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应 已使用二甲双胍治疗的患者, 本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同, 或最接近该剂量 将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后, 应密切监测患者的血糖控制情况, 并应作相应的剂量调整 需要 2.5mg 沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者, 使用本品 2.5mg/1000mg 治疗 需要 2.5mg 沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过 1000mg 的患者, 应使用单一成分药物 每日最大建议剂量为 5mg 沙格列汀及 2000mg 二甲双胍缓释剂 未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究 在对 2 型糖尿病患者的治疗作出改变时, 应谨慎并应进行适当的监测, 因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化 告知患者本品必须整片吞服 不要压碎 切开 或咀嚼 少数情况下, 本品的无活性成分会在粪便中以软质 脱水药块 ( 与原药片相像 ) 排泄

4 强效细胞色素 CYP3A4/5 抑制剂与强效 CYP3A4/5 抑制剂 ( 如酮康唑 阿扎那韦 克拉霉素 茚地那韦 伊曲康唑 奈法唑酮 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦和泰利霉素 ) 合用时, 沙格列汀的最大建议剂量为 2.5mg/ 天 对于这些患者, 本品的剂量限制为 2.5mg/1000mg/ 天 ( 参见用法用量, 推荐剂量 药物相互作用,CYP3A4/5 酶强效抑制剂和药代动力学 ) 促胰岛素分泌药物 ( 如磺酰脲类药物 ) 或胰岛素当与促胰岛素分泌药物 ( 如磺脲类药物 ) 或胰岛素合用时, 要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素, 以减少低血糖的风险 ( 参见注意事项, 与磺脲类或胰岛素合用 ) 不良反应 临床试验经验由于各个临床试验的条件差异很大, 一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较, 该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率 单药治疗和联合治疗盐酸二甲双胍二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中, 二甲双胍治疗受试者中报告率 >5% 的腹泻及恶心 / 呕吐比安慰剂治疗组更常见 ( 腹泻 9.6% 比 2.6% 恶心/ 呕吐 6.5% 比 1.5%) 有 0.6% 的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药 沙格列汀在 2 项为期 24 周的安慰剂对照的单药治疗试验中, 分别给予受试者沙格列汀 2.5mg/ 天 5mg/ 天和安慰剂 此外, 还进行了 3 项为期 24 周 安慰剂对照 联合治疗的试验, 分别联合应用二甲双胍 噻唑烷二酮类 (TZD) 药物 ( 吡格列酮或罗格列酮 ) 和格列本脲, 将受试者随机分配至沙格列汀 2.5mg/ 天 5mg/ 天或安慰剂联合治疗组 1 项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中, 还包括了沙格列汀 10mg 剂量组 ( 非批准规格 ) 对 2 项单药治疗试验 与二甲双胍联合应用试验 与噻唑烷二酮类药物联合应用试验 与格列本脲联合应用试验 24 周的数据 ( 包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者 ) 进行汇总分析, 结果显示在 2.5mg 和 5mg 剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似 ( 分别为 72% 72.2% 与 70.6%) 由于不良事件而中止治疗的受

5 试者比例分别为 :2.5mg 组为 2.2% 5mg 组为 3.3% 安慰剂组为 1.8% 导致提前中止治疗最常见不良事件 (2.5mg 治疗组至少报告 2 例, 或 5mg 治疗组至少报告 2 例 ) 包括淋巴细胞减少 (2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 0.1% 0.5% 与 0%) 皮疹 (2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 0.2% 0.3% 与 0.3%) 血肌酐升高(2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 0.3% 0% 与 0%) 血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 0.1% 0.2% 与 0%) 汇总分析报告中, 沙格列汀 5mg 治疗后最常见 ( 发生率 5%, 且高于安慰剂 ) 的不良反应 ( 不考虑研究者评估的因果关系 ) 参见表 1 表 1: 安慰剂对照试验 * 中报告的服用沙格列汀 5mg 治疗后最常见 ( 发生率 5%, 且高于安慰剂 ) 的不良反应 ( 不考虑研究者评估的因果关系 ) 受试者例数 (%) 沙格列汀 5mg N=882 上呼吸道感染 68(7.7) 61(7.6) 泌尿道感染 60(6.8) 49(6.1) 头痛 57(6.5) 47(5.9) 对照组 N=799 * 5 项安慰剂对照试验, 其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验 1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验 1 项沙格列汀联合格列本脲试验 表中显示了 24 周的试验数据, 其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据 在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的受试者中, 头痛 (6.5%) 是唯一的发生率 5% 且高于安慰剂组的不良反应 在汇总分析中, 沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组受试者报告的发生率 2%, 且与安慰剂组相比发生率 1% 的不良事件包括 : 鼻窦炎 (2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 2.9% 2.6% 与 1.6%) 腹痛(2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 2.4% 1.7% 与 0.5%) 胃肠炎(2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 1.9% 2.3% 与 0.9%) 和呕吐 (2.5mg 组 5mg 组和安慰剂组分别为 2.2% 2.3% 与 1.3%) 沙格列汀 (2.5mg 5mg 和 10mg 剂量组的汇总分析 ) 和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为 1.0 和 0.6/100 个患者年 随着治疗时间的延长, 接受沙格列汀治疗的受试者骨折发生率没有增加 尚未明确用药和骨折间的因果关系, 临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用 临床试验中观察到 1 例血小板减少症, 经诊断为特发性血小板减少性紫癜 该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确 与胰岛素联用在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中, 除确认的低血糖事件外 ( 即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值 50mg/dL, 参见不良反应, 临床试验经验 ), 沙

6 格列汀和安慰剂治疗组中, 其他不良事件 ( 包括严重不良事件和因不良事件而中止研究 ) 的发生率相似 对于应用药物初始治疗的 2 型糖尿受试者, 采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应对应用药物初始治疗的受试者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的 24 周的 阳性对照试验中, 发生率 5% 的不良反应 ( 不考虑研究者评估的因果关系 ) 参见表 2 表 2: 药物初治疗的受试者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后, 在 ( 沙格列汀 5mg+ 二甲双胍 ) 治疗组中发生率 5%, 且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应 受试者例数 (%) 沙格列汀 5mg+ 二甲双胍 * N=320 二甲双胍 * N=328 头痛 24(7.5) 17(5.2) 鼻咽炎 22(6.9) 13(4.0) * 二甲双胍的初始剂量为 500mg/ 天, 逐渐增加到最高剂量 2000mg/ 天 使用沙格列汀和二甲双胍联合治疗的受试者中 沙格列汀联合二甲双胍速释剂 或作为初始治疗受试者的合并用药, 腹泻是唯一的两项研究各治疗组中发生率 5% 的胃肠道相关事件 二甲双胍速释剂联合沙格列汀的试验中, 沙格列汀 2.5mg 沙格列汀 5mg 及安慰剂组的腹泻发生率分别是 9.9% 5.8% 和 11.2% 当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时, 沙格列汀 5mg+ 二甲双胍速释剂组的腹泻发生率是 6.9% 安慰剂 + 二甲双胍速释剂组是 7.3% 低血糖低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的 未要求同时进行血糖检测以进一步确认或在部分受试者血糖值正常 因此, 无法最终确定所有的报告反映的是真实的低血糖 沙格列汀单药治疗试验中, 沙格列汀 2.5mg 5mg 和对照组低血糖报告的发生率分别为 4.0% 5.6% 和 4.1% 在沙格列汀联合二甲双胍的试验中, 沙格列汀 2.5mg 组 5mg 组 对照组低血糖发生率分别为 7.8% 5.8% 和 5% 当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时, 沙格列汀 5mg+ 二甲双胍速释剂组的低血糖报告率是 3.4% 安慰剂 + 二甲双胍速释剂组是 4% 一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示, 沙格列汀 5mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3%(13 个受试者报告 19 例事件 ) 和

7 36.3%(156 个受试者报告 750 例事件 ) 在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中, 出现确认的低血糖的发生率分别为 0%(0 例 ) 和 8.1%(35 例 )(p<0.0001) 在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中, 沙格列汀 5mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 18.4% 和 19.9% 但确认的低血糖发生率, 沙格列汀 5mg 治疗组 (5.3%) 要高于安慰剂治疗组 (3.3%) 在联合使用胰岛素和二甲双胍的受试者中, 确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为 4.8%, 在安慰剂组中为 1.9% 在沙格列汀联合二甲双胍 + 磺脲类的试验中, 低血糖的总报告率在沙格列汀 5mg 组中为 10.1%, 在安慰剂组中为 6.3% 确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者中的报告率为 1.6%, 在安慰剂治疗受试者中为 0%( 参见注意事项, 与磺脲类或胰岛素合用 ) 过敏反应沙格列汀对 5 项为期 24 周的试验进行汇总分析, 在沙格列汀 2.5mg 5mg 和对照组中, 过敏相关事件 ( 如荨麻疹和面部水肿 ) 报告的发生率分别为 1.5% 1.5% 和 0.4% 发生这些事件的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到受试者生命的 此汇总分析中, 有 1 例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗 感染沙格列汀根据沙格列汀非盲 对照 临床研究数据库中截至目前为止的数据,4959 例沙格列汀治疗受试者中有 6 例结核病病例报告 (0.12%)(1.1 例 /1000 患者年 ), 而 2868 例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告 这 6 例病例中 2 例经实验室检查得到证实 其余病例报告的信息有限, 或疑似结核病诊断 6 例病例中无一例发生于美国或西欧, 1 例发生在加拿大, 该受试者来源印度尼西亚, 近期去过印度尼西亚 截至接获结核病例报告, 沙格列汀治疗的持续时间范围是 144 至 929 天 4 例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内 1 例受试者开始沙格列汀治疗前患有淋巴细胞减少症, 整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定 最后 1 例受试者在结核病报告前约 4 个月, 发生独立的淋巴细胞计数低于正常值 尚无沙格列汀使用相关的结核病自发性报告 其因果关系尚未确立 迄今为止病例太少, 不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关 根据沙格列汀非盲 对照 临床研究数据库中截至目前为止的数据, 有一例沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会性感染, 该受试者在沙格列汀治疗约 600 天后, 发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症 尚无与沙格列汀使用

8 相关的机会性感染的自发性报告 生命体征沙格列汀沙格列汀治疗 ( 联合或者不联合二甲双胍 ) 的受试者中未观察到有临床意义的生命体征变化 实验室检查淋巴细胞绝对计数在接受沙格列汀治疗的受试者中, 观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低 对 5 项安慰剂对照 24 周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示, 平均淋巴细胞绝对计数基线约为 2200 个细胞 /ml, 与安慰剂相比, 沙格列汀 5mg 和 10mg 治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约 100 和 120 个细胞 /ml 同样的结果也可以在沙格列汀 5mg 与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到, 与二甲双胍单药治疗相比, 联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低 沙格列汀 2.5mg 治疗与安慰剂相比, 淋巴细胞绝对计数没有变化 沙格列汀 2.5mg 5mg 10mg 和安慰剂治疗后, 报告淋巴细胞计数 750 个细胞 /ml 的受试者比例分别为 0.5% 1.5% 1.4% 和 0.4% 虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降, 且最后导致沙格列汀治疗中止, 但大部分受试者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降 淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应 与安慰剂相比, 沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚 当出现罕见或持续的感染的临床现象时, 必须测定淋巴细胞计数 沙格列汀对携带异常淋巴细胞 ( 如人免疫缺陷病毒 ) 受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确 维生素 B 12 浓度盐酸二甲双胍二甲双胍可能降低血清维生素 B 12 的浓度 使用本品治疗的受试者, 建议每年测定一次血液学参数, 如若出现任何明显异常, 应适当地检查并处理 ( 参见注意事项, 维生素 B 12 浓度 ) 上市后经验 : 在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告 由于这些不良反应是自发报告, 来自样本量不确定的人群, 因此无法可靠估计这些不良反应的发生率, 也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系 超敏反应 ( 包括速发过敏反应 血管性水肿 剥脱性皮肤损害 )( 参见禁忌和注意事项, 超敏反应 )

9 急性胰腺炎 ( 参见适应症, 使用限制和注意事项, 胰腺炎 ) 禁忌 本品 ( 沙格列汀二甲双胍缓释 ) 严禁用于下列患者 : 肾功能不全 ( 如血清肌酐水平 1.5mg/dL( 男性 ) 1.4mg/dL( 女性 ); 或肌酐清除率异常 ), 也可能由心血管衰竭 ( 休克 ) 急性心肌梗死 及败血症等疾病引起 对盐酸二甲双胍有超敏反应 急性或慢性代谢性酸中毒, 包括糖尿病酮症酸中毒 糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗 对本品或沙格列汀有严重超敏反应史 ( 例如速发过敏反应 血管性水肿或剥脱性皮肤损害 ) ( 参见注意事项, 超敏反应和不良反应, 上市后经验 ) 注意事项 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一种罕见的 严重的代谢性并发症, 可由本品治疗期间二甲双胍蓄积引发 如果发生乳酸性酸中毒, 约 50% 的病例会导致死亡结果 乳酸性酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生, 包括糖尿病, 或明显的组织灌注不足和低氧血症 乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高 (>5 mmol/l) 血 ph 降低 电解质紊乱伴阴离子间隙增加 乳酸 / 丙酮酸比值升高 当涉及二甲双胍致乳酸性酸中毒时, 一般可观察到二甲双胍血浓度 >5µg/mL 使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低 ( 约 0.03 例 /1000 患者 - 年 死亡率约 例 /1000 患者年 ) 临床研究中, 二甲双胍的暴露量为 20,000 患者年以上, 无乳酸性酸中毒报告 报告的病例主要发生在明显肾功能不全的糖尿病患者, 包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足, 通常是在多种并发医疗 / 手术事件及多种合并用药的情况下发生 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者, 尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者, 发生乳酸性酸中毒的风险升高 乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的升高而升高 因此, 定期监测使用二甲双胍患者的肾功能 使用二甲双胍最小有效剂量, 可明显降低乳酸性酸中毒的风险 特别是老年患者, 应密切监测肾功能变化 80 岁的患者不应使用二甲双胍治疗, 除非肌酐清除率测定证明肾功能未减退, 因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒 此外, 在有低氧血症 脱水 或败血症等相关疾病存在的情况下, 应立即停止二甲双胍的使用 因为肝功能损害可明显降低乳酸清除能力, 所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者, 应避免使

10 用二甲双胍 在使用二甲双胍时应注意, 患者不要过量饮酒, 因为酒精可能会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响 此外, 在进行静脉给予放射性造影剂检查以及手术之前, 应暂时停用二甲双胍 ( 参见注意事项, 肾功能评估, 饮酒, 外科手术, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查 ) 乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的, 仅伴有一些非特异性症状, 如全身乏力 肌痛 呼吸窘迫 嗜睡加重及非特异性腹部不适 更显著的酸中毒伴有体温过低 低血压, 及顽固性心动过缓 患者及医生必须意识到这些症状的重要性 当出现这些症状时应当建议患者立即就医 ( 参见注意事项, 缺氧状态 ) 停用二甲双胍, 直至病情明确 测定血清电解质 酮体 血糖, 如有需要, 血 ph 乳酸盐水平 甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的 胃肠道症状在二甲双胍治疗初始阶段是很正常的, 如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状, 通常与药物无关 后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所致 使用二甲双胍的患者, 空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于 5 mmol/l, 并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒, 可能有其它机制解释, 如糖尿病控制不佳或肥胖 剧烈运动 或样本处理的技术缘故 ( 参见注意事项, 既往 2 型糖尿病控制患者临床表现的变化 ) 伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者, 如缺乏酮症酸中毒的证据 ( 酮尿或酮血症 ) 则都应疑诊乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种急症, 必须住院治疗 使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的患者, 应立即停药, 及时采取支持治疗 由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的,( 血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到 170 毫升 / 分钟 ), 因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒 排除蓄积的二甲双胍 经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复 ( 参见禁忌和注意事项, 饮酒, 外科手术, 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查, 缺氧状态 ) 胰腺炎有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告 在开始本品治疗后, 应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征 如果疑有胰腺炎, 应立即停用本品, 并且进行恰当的处理 尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险 肾功能评估二甲双胍主要通过肾脏排泄, 二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高 因此, 本品禁用于肾功能不全的患者 ( 参见禁忌 ) 在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能, 并证实肾功能正常

11 预计会发生肾功能损害的患者 ( 如老年人 ), 应增加肾功能评估的频率, 如证实为肾功能损害, 应停用本品 肝功能受损收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关 因此, 不推荐用于肝功能不全患者 维生素 B 12 浓度在为期 29 周的二甲双胍临床对照试验中, 观察到约 7% 的患者既往血清维生素 B 12 浓度正常, 其血清浓度降至正常水平以下, 但无临床表现 此种降低可能是由于干扰了 B 12 内因子复合物对维生素 B 12 的吸收, 维生素水平 B 12 的降低很少伴发贫血 停用二甲双胍或补充维生素 B 12 后能迅速恢复 建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数, 若出现任何明显异常, 应适当地检查并处理 ( 参见不良反应, 临床试验经验 ) 某些患者 ( 维生素 B 12 或钙摄入或吸收不足的患者 ) 似乎易出现维生素 B 12 水平低于正常的情况 对于这些患者, 每隔 2 至 3 年常规进行血清维生素 B 12 测定是有益的 饮酒已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用 因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒 外科手术手术时应暂时停用本品 ( 不限制饮食饮水的小手术除外 ), 直至患者恢复进食同时肾功能评估正常为止 既往 2 型糖尿病控制患者临床表现的变化既往使用本品的 2 型糖尿病控制良好的患者, 发生实验室检查异常或临床疾病 ( 尤其是疾病诊断不清 ) 时, 应立即对其评估, 以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据 评估应包括血电解质和酮体 血糖, 如有必要同时检测血 ph 乳酸盐 丙酮酸盐 和二甲双胍浓度 如果发生任何一种形式的酸中毒, 应立即停用本品, 并启动其它适当的矫正措施 与磺脲类或胰岛素合用沙格列汀当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时, 确诊低血糖的发生率升高, 并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率 ( 参见不良反应, 临床试验经验 )

12 因此, 与本品合用时, 需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量, 以降低发生低血糖的风险 ( 参见用法用量, 促胰岛素分泌药物 ( 如磺酰脲类药物 ) 或胰岛素 ) 盐酸二甲双胍在通常情况下, 单用二甲双胍的患者不会发生低血糖 但是当热量摄入不足 大运动量未补充热量 合并使用其它降糖药物 ( 如磺酰脲类药物和胰岛素 ) 或饮酒等情况下可发生低血糖 老年人 体质虚弱 或营养不良 以及肾上腺 / 垂体功能不全 或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感 老年人以及正在使用 β- 肾上腺素能受体阻滞剂的患者, 低血糖可能难以识别 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合并用药, 如经肾小管分泌清除的阳离子药物, 应谨慎使用 ( 参见药物相互作用, 阳离子药物 ) 使用血管内碘造影剂进行放射学检查血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变, 使正在使用二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒 因此, 计划进行这种检查的患者, 在进行此操作之前或检查时 以及检查后 48 小时, 应暂时停用本品 只有在肾功能再评估结果证实肾功能正常时, 才可再次使用 缺氧状态心血管衰竭 ( 休克 ) 急性充血性心力衰竭 急性心肌梗死 或其他以低氧血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒, 也可引起肾前性氮质血症 接受本品治疗的患者出现上述情况应立即停药 超敏反应在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告, 包括速发过敏反应 血管性水肿以及剥脱性皮肤损害 这些反应出现在本品治疗后的最初 3 个月内, 有些报告发生在首剂给药后 如疑有严重的超敏反应, 则停止使用本品, 评估是否还存在其他可能的原因, 并改用别的糖尿病治疗方案 ( 参见不良反应 ) 在使用别的二肽基肽酶 -4(DPP4) 抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎 因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿 大血管风险终点事件研究目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险

13 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇 B 类目前还没有关于妊娠妇女使用本品或其所含成分的充分对照研究 因为动物生殖研究并不总能预示人的结果, 因此和其它抗糖尿病药物一样, 只有在明确需要时才能在妊娠期使用本品 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍, 两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性 ; 妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量 (AUC) 为最大推荐人用剂量 (MRHD; 沙格列汀 5mg, 二甲双胍 2000mg) 时 100 倍和 10 倍, 妊娠兔中剂量达到 AUC 为 MRHD 的 249 倍和 1.1 倍 大鼠中可见轻微发育毒性, 肋骨波形发生率增加, 同时可见母体毒性, 表现为试验过程中体重降低 11%~17% 和摄食量降低 兔中有 12/30 只母体动物对合并给药耐受性较差, 导致动物死亡 濒死或流产 但是对于有可评估窝仔的存活母体动物, 母体毒性仅可见妊娠第 天体重轻微降低, 伴随的发育毒性为胎仔体重降低 7% 以及胎仔舌骨骨化延迟沙格列汀妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性 兔在剂量为 240mg/kg( 分别约为 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 1503 倍和 66 倍 ) 时可见盆骨骨化不全 ; 在暴露量达到 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 7986 和 328 倍时可见母体毒性和胎仔体重降低 在母体毒性剂量 200mg/kg( 约为 MRHD 的 1432 倍和 992 倍 ) 时可见骨骼变异 大鼠妊娠第 6-20 天给予沙格列汀, 在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低 ( 暴露量 MRHD 沙格列汀及其代谢产物暴露量的 1629 倍和 53 倍 ) 各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常 怀孕大鼠给药后, 沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内 盐酸二甲双胍二甲双胍高达 600mg/kg/ 天的剂量时, 大鼠和兔中未发生畸胎 如果按照体表面积计算, 则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量 2000mg 的 2 倍和 6 倍 胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障 哺乳期妇女目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究 在使用单个成分所进行的研究中, 沙格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌 目前尚不清楚沙格

14 列汀或二甲双胍是否会通过人母乳分泌 由于很多药物都通过人母乳分泌, 因此, 哺乳期妇女使用时应特别谨慎 儿童用药 尚未在儿童患者 (0-18 岁 ) 中开展本品的安全性和有效性研究 老年用药 本品老年患者更易发生肾功能减退 因为二甲双胍禁用于肾功能损害的患者, 所以要密切监测老年人的肾功能, 且随年龄增长应谨慎使用本品 ( 参见注意事项, 乳酸性酸中毒, 肾功能评估和药代动力学 ) 沙格列汀 6 项双盲 对照的沙格列汀安全性和有效性临床试验中, 共 4148 例随机患者参与, 其中 634(15.3%) 例患者年龄 65 周岁,59(1.4%) 例年龄 75 周岁 65 岁患者和年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异 此临床试验尚未确定老人和年轻人对药物反应的差异, 因此不能排除一些更年长患者可能对药物反应更灵敏的可能 盐酸二甲双胍二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者, 因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同, 尽管从其他已经取得的临床报道来看尚未发现老年患者与年轻患者之间具有反应性差异 已知二甲双胍主要由肾脏排泄 因为肾功能损害患者使用二甲双胍时乳酸性酸中毒风险更高, 所以本品仅用于肾功能正常的患者 由于高龄患者可能出现肾功能减退, 所以二甲双胍的开始剂量及维持剂量都应保守 任何剂量调整都应基于肾功能仔细评估 ( 参见禁忌 注意事项, 肾功能评估和药代动力学 ) 药物相互作用 CYP3A4/5 酶强效抑制剂沙格列汀酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量 应用其他 CYP3A4/5 强抑制剂 ( 如阿扎那韦 克拉霉素 茚地那韦 伊曲康唑 奈法唑酮 奈非那韦 利托那韦 沙奎那

15 韦和泰利霉素 ) 也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度 与 CYP3A4/5 强抑制剂合用时, 应将沙格列汀剂量限制在 2.5mg( 参见用法用量, 强效细胞色素 CYP3A4/5 抑制剂和药代动力学 ) 阳离子药物盐酸二甲双胍通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物 ( 如阿米洛利 地高辛 吗啡 普鲁卡因胺 奎尼丁 奎宁 雷尼替丁 氨苯喋啶 甲氧苄或万古霉素 ) 通过竞争共同的肾小管运输系统, 在理论上具有与二甲双胍发生相互作用的可能性 在健康志愿者中发现了二甲双胍与口服西咪替丁之间的相互作用 尽管这些相互作用仍是理论上的 ( 除西咪替丁外 ), 但是, 对使用经近曲小管分泌排泄的阳离子药物的患者, 建议对其进行仔细监测, 并调整本品和 / 或伴随药物的剂量 与其它药物合用盐酸二甲双胍有些药物可能易导致高血糖, 并可能导致血糖水平不受控 这些药物包括噻嗪类及其它利尿药 糖皮质激素 吩噻嗪 甲状腺类药物 雌激素 口服避孕药 苯妥英 烟碱酸 拟交感神经药物 钙通道阻滞剂和异烟肼 当对使用本品的患者给予这些药物时, 应密切观察患者有否血糖失控 当使用本品的患者停用这些药物时, 应密切观察患者是否发生低血糖 药物过量 沙格列汀在一项临床对照试验中, 健康志愿者每日 1 次口服 400mg 沙格列汀 (MRHD 的 80 倍剂量 )2 周后, 没有发生剂量相关的临床不良反应,QTc 间期或心率也没有发生有临床意义的改变 过量给药时, 应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法 沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透析清除 (4 小时清除 23% 药量 ) 盐酸二甲双胍发生盐酸二甲双胍过量, 包括摄入剂量大于 50 克 约 10% 的病例报告了低血糖, 但是低血糖与盐酸二甲双胍之间的因果关系尚未确立 大约 32% 二甲双胍用药过量病例报告了乳酸性酸中毒 ( 参见注意事项, 乳酸性酸中毒 ) 在血液动力学良好情况下, 二甲双胍是可进行透析, 其清除率高达 170mL/ 分 因此, 血液透析可能有助于清除服用过量二甲双胍的患者体内累积的药物

16 临床试验 尚未进行本品 ( 沙格列汀二甲双胍缓释 ) 临床有效性或安全性研究, 分析此药对糖化血红蛋白 (A1C) 降低的影响 一项在健康受试者中开展的生物等效性研究表明, 本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂具有生物等效性 ; 但是尚未进行本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂的相对生物利用度研究 盐酸二甲双胍缓释剂与盐酸二甲双胍速释剂的吸收程度相似 ( 用 AUC 测定 ), 而缓释剂的血峰浓度比相同剂量的速释剂低约 20% 一项为期 24 周 双盲 随机分组研究中, 接受二甲双胍速释剂 500mg 每日两次治疗至少 8 周的患者, 被随机分组继续治疗, 即使用二甲双胍速释剂 500mg 每日两次或二甲双胍缓释剂 1000mg 每日一次或 1500mg 每日一次 糖化血红蛋白自基线至第 24 周的平均变化是二甲双胍速释剂组 0.1%(95% 可信性区间 0% 0.3%) 1000mg 二甲双胍缓释剂组 0.3%(95% 可信性区间 0.1% 0.4%) 以及 1500mg 二甲双胍缓释剂组 0.1%(95% 可信性区间 0% 0.3%) 此研究结果显示, 正在使用二甲双胍速释剂的患者可安全地改为二甲双胍缓释剂每日一次, 每日总剂量相同, 最大剂量达 2000mg 每日一次 从二甲双胍速释剂改用二甲双胍缓释剂后, 应密切监测血糖控制并作相应的剂量调整 在亚洲人群开展了沙格列汀与二甲双胍联合治疗的试验 联合二甲双胍治疗共有 743 例 2 型糖尿病患者参与了这项为期 24 周的 随机双盲 安慰剂对照试验, 目的是评价单用二甲双胍治疗而血糖控制不佳 (7% HbA1c 10%) 的患者沙格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗的安全性和有效性 符合入选资格的患者必须服用稳定剂量 (1500~2550mg/ 天 ) 的二甲双胍至少 8 周 符合入选标准的患者, 首先经历 2 周饮食控制 锻炼和安慰剂的单盲导入期, 导入期内患者继续接受研究前所服剂量 ( 达到 2500mg/ 天 ) 的二甲双胍治疗 导入期完成后, 合格患者被随机分配到沙格列汀 2.5mg 组 5mg 组 10mg 组或安慰剂组, 各组患者同时给予当前剂量开放标签的二甲双胍治疗 试验期间, 未达到规定血糖标准的患者在现有的研究用药基础上加用吡格列酮进行补救治疗 不允许调整沙格列汀和二甲双胍给药剂量 与安慰剂联合二甲双胍相比, 沙格列汀 2.5mg 5mg 联合二甲双胍治疗后 HbA1c FPG PPG 指标均发生显著变化 ( 表 3) 随时间变化及终点时平均 HbA1c 变化值见图 1 由于血糖控制不佳而中断治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例, 在沙格列汀 2.5mg 联合二甲双胍治疗组中为 15%, 沙格列汀 5mg 联合二甲双胍治疗组为 13%, 安慰剂联合二甲双胍组为 27%

17 表 3: 2 型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验, 第 24 周时的血糖参数 * 疗效参数 沙格列汀 2.5mg + 二甲双胍 N=192 沙格列汀 5mg + 二甲双胍 N=191 安慰剂 + 二甲双胍 N=179 糖化血红蛋白 (%) N=186 N=186 N=175 基线 ( 均值 ) 与基线相比的变化值 ( 校正均数 ) 与安慰剂相比的差异值 ( 校正均数 ) % 置信区间 ( 0.9, 0.5) ( 1.0, 0.6) HbA1c<7% 的患者比例 37% (69/186) 44% (81/186) 17%(29/175) 空腹血糖 (mg/dl) N=188 N=187 N=176 基线 ( 均值 ) 与基线相比的变化值 ( 校正均数 ) 与安慰剂相比的差异值 ( 校正均数 ) % 置信区间 ( 23, 9) ( 30, 16) 餐后 2h 血糖 (mg/dl) N=155 N=155 N=135 基线 ( 均值 ) 与基线相比的变化值 ( 校正均数 ) 与安慰剂相比的差异值 ( 校正均数 ) % 置信区间 ( 60, 27) ( 56, 24) * 采用研究中最后一次观测值或给予吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人 群 根据基线值校正的最小二乘均值 与 ( 安慰剂 + 二甲双胍 ) 相比,p 值 < 与 ( 安慰剂 + 二甲双胍 ) 相比,p 值 <0.05. 图 1: 二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验中,HbA1c 较基线的平均变化 *

18 * 包括带有基线和第 24 周数据的患者 24 周 (LOCF) 包括了吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群 较基线平均变化是根据基线值校正的 亚洲人群沙格列汀 5mg 联合二甲双胍治疗试验是一项为期 24 周 国际多中心 随机双盲 平行 安慰剂对照的 3 期研究, 旨在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者中评估沙格列汀 5mg 联合二甲双胍的疗效和安全性, 包括入选阶段 2 周安慰剂导入期和 24 周随机治疗期 本研究同时在中国 (21 家 ) 印度(7 家 ) 和韩国 (12 家 ) 共 40 家中心进行 共有 593 例在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者 ((7.0% HbA1c 10%)) 进入导入期, 其中 570 例受试者随机分配至沙格列汀 + 二甲双胍组 (n=283) 或安慰剂 + 二甲双胍组 (n=287), 要求受试者在入组前使用稳定剂量的二甲双胍日剂量 1500mg 治疗至少 8 周 符合入选标准的受试者进入 2 周饮食运动控制的安慰剂单盲导入期, 此期间受试者接受 1500mg 至 3000mg 的开放性二甲双胍治疗 ( 中国受试者的最大剂量为 2500mg) 导入期后, 符合标准的受试者在目前开放标签的二甲双胍治疗基础上随机接受 5mg 沙格列汀或安慰剂 二甲双胍的剂量不允许调整 一天一次 5mg 沙格列汀联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍相比可显著改善 HbA1c, FPG 和 PPG( 表 4), 在双盲期间因血糖未得到控制的受试者比例在沙格列汀 5mg+ 二甲双胍组为

19 1%, 安慰剂 + 二甲双胍组为 4% 表 4 亚洲人群中 2 型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照研究, 第 24 周时的血糖参数 (LOCF)( 全分析集 ) 有效性参数 沙格列汀 5mg + 二甲双胍 N=278 安慰剂 + 二甲双胍 N=281 糖化血红蛋白 (%) N=275 N=279 基线 ( 均数 ) 自基线的改变 ( 校正后的均数 ) 与安慰剂的差值 ( 校正后的均数 ) % 可信区间 ( 0.6, 0.3) HbA1c<7% 的患者达标率 46.5% (128/275) 30.5%(85/279) 空腹血糖 (mg/dl) N=278 N=281 基线 ( 均数 ) 自基线的改变 ( 校正后的均数 ) 与安慰剂的差值 ( 校正后的均数 ) 10 95% 可信区间 ( 15, 5) 2 小时餐后血糖 (mg/dl) N=113 N=112 基线 ( 均数 ) 自基线的改变 ( 校正后的均数 ) 与安慰剂的差值 ( 校正后的均数 ) 19 95% 可信区间 ( 32, 6) 校正基线值的最小二乘法均数与安慰剂 + 二甲双胍比较 p 值 < 与安慰剂 + 二甲双胍比较 p 值 <0.05 在亚洲人群的二甲双胍联合研究中,24 周随机治疗期间, 沙格列汀 + 二甲双 胍组和安慰剂 + 二甲双胍组报告的不良事件的受试者比例相似, 分别为 43.8% 和 41.5% 药理毒理 药理作用 本品为沙格列汀和二甲双胍组成的复方制剂 沙格列汀是二肽基肽酶 4(DPP4) 竞争性抑制剂, 它可以降低肠促胰岛激素的 失活速率, 使其在血液中的浓度增高, 从而以葡萄糖依赖性的方式减少 2 型糖尿 病患者空腹和餐后的血糖浓度 餐后, 从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素, 如

20 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素肽 (GIP) 浓度升高, 这些激素可促进胰腺 β 细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素,DPP4 会在几分钟内使其作用失活 GLP-1 还可抑制胰腺 α 细胞分泌胰高血糖素, 从而抑制肝脏葡萄糖产生 2 型糖尿病患者的 GLP-1 浓度下降, 但 GLP-1 的肠促胰岛效应仍存在 二甲双胍二甲双胍为改善 2 型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药, 不仅降低基础血糖, 也降低餐后血糖 可抑制肝糖原的异生, 减少小肠吸收葡萄糖, 并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用, 改善外周组织对胰岛素的敏感性 二甲双胍除特殊情况外, 一般不会引起 2 型糖尿病患者和正常人发生低血糖, 也不会导致高胰岛素血症 二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应, 但通常胰岛素分泌没有变化 毒理研究生殖毒性妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍, 两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性 ; 妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量 (AUC) 为最大推荐人用剂量 (MRHD; 沙格列汀 5mg, 二甲双胍 2000mg) 时 100 倍和 10 倍, 妊娠兔中剂量达到 AUC 为 MRHD 的 249 倍和 1.1 倍 大鼠中可见轻微发育毒性, 肋骨波形发生率增加, 同时可见母体毒性, 表现为试验过程中体重降低 11%~17% 和摄食量降低 兔中有 12/30 只母体动物对合并给药耐受性较差, 导致动物死亡 濒死或流产 但是对于有可评估窝仔的存活母体动物, 母体毒性仅可见妊娠第 天体重轻微降低, 伴随的发育毒性为胎仔体重降低 7% 以及胎仔舌骨骨化延迟下列数据分别来自复方中单一成分各自的研究结果 沙格列汀遗传毒性 : 沙格列汀 Ames 试验 体外人白细胞细胞遗传学试验 大鼠微核试验 大鼠 DNA 修复研究以及大鼠外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性 沙格列汀主要代谢物 (BMS )Ames 细菌试验结果阴性 生殖毒性 : 在大鼠生殖研究中, 雄性大鼠从交配前开始经口给予沙格列汀 2 周, 交配期也持续给沙格列汀直到按计划处死, 总共约为 4 周 雌性大鼠自交配前至怀孕第 7 天, 经口给予沙格列汀 2 周 在暴露量 ( 以 AUC 计 ) 约为 MRHD 的 603 倍 ( 雄性 ) 和 776 倍 ( 雌性 ) 剂量, 未观察到沙格列汀对生殖的不良影响 在引

21 起母体毒性更高剂量 ( 约为 MRHD 的 2069 倍和 6138 倍 ) 时胎仔骨吸收增加 MRHD 的 6138 倍剂量下, 大鼠的动情周期延长 生殖力降低 黄体数和植入减少 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性 兔在剂量为 240mg/kg( 分别约为 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 1503 倍和 66 倍 ) 时可见盆骨骨化不全 ; 在暴露量达到 MRHD 沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的 7986 和 328 倍时可见母体毒性和胎仔体重降低 在母体毒性剂量 200mg/kg( 约为 MRHD 的 1432 倍和 992 倍 ) 时可见骨骼变异 大鼠妊娠第 6-20 天给予沙格列汀, 在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低 ( 暴露量 MRHD 沙格列汀及其代谢产物暴露量的 1629 倍和 53 倍 ) 各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常 致癌性 : 分别进行了小鼠每日经口给予沙格列汀 和 600mg/kg 两年的致癌性研究, 大鼠每日经口给予沙格列汀 和 300mg/kg 两年的致癌性研究, 沙格列汀在最高试验剂量下都不会对小鼠或大鼠引起肿瘤 在小鼠中进行评价的最高试验剂量约相当于 MRHD 水平上人暴露值 ( 以 AUC 计 ) 的 903 倍 ( 雄性动物 ) 和 1210 倍 ( 雌性动物 ) 在大鼠中进行评价的药物暴露值约相当于 MRHD 水平上人暴露值 ( 以 AUC 计 ) 的 370 倍 ( 雄性动物 ) 和 2300 倍 ( 雌性动物 ) 二甲双胍遗传毒性 : 二甲双胍 Ames 试验 小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验 人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性 生殖毒性 : 给予二甲双胍 600mg/kg/ 日, 雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响, 此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的 3 倍 致癌性 : 大鼠给予二甲双胍 900mg/kg/ 日 104 周, 小鼠给予二甲双胍 1500mg/kg/ 日 91 周, 按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量 2000mg 的 4 倍 小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加,900mg/kg/ 日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加 药代动力学 本品低热量饮食情况下, 本品的生物等效性及食物效应具有特点 低热量饮食由 324 千卡食物成分组成, 包括 11.1% 蛋白质 10.5% 脂肪及 78.4% 碳水化合物 健康

22 受试者的生物等效性研究证明, 进食条件下服用本品联合片剂和相应剂量的沙格列汀 ( 安立泽 ) 和盐酸二甲双胍缓释剂 ( 格华止 ) 单药片剂具有生物等效性 沙格列汀健康志愿者和 2 型糖尿病患者中, 沙格列汀及其活性代谢物 5- 羟基沙格列汀的药代动力学特性相似 在 2.5~400mg 剂量间, 沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度 (C max) 和 AUC 值呈比例性增长 健康志愿者单次口服 5mg 沙格列汀后, 沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆 AUC 值分别为 78ng h/ml 和 214ng h/ml, 对应的 C max 分别为 24ng/mL 和 47ng/mL 沙格列汀及其活性代谢物的 AUC 和 C max 的平均变异性 (%CV) 均小于 25% 任一试验剂量每日 1 次重复给药后, 无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用 每日 1 次连续给予 14 天 2.5~400mg 的沙格列汀后, 观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化 盐酸二甲双胍在中位时间 7 小时 ( 范围 4 至 8 小时 ) 二甲双胍缓释剂达到 C max 稳态时, 二甲双胍缓释剂在 500 至 2000mg 剂量范围内, 其 AUC 和 C max 变化小于剂量比例变化 二甲双胍缓释剂反复给药后, 二甲双胍不在血浆中累积 二甲双胍原形经尿液排泄, 且不经过肝脏代谢 二甲双胍缓释剂的血浆峰浓度大约比同剂量的二甲双胍速释剂低 20% 左右, 但是二甲双胍缓释剂与二甲双胍速释剂之间药物吸收程度 ( 用 AUC 测定 ) 相似 吸收沙格列汀 5mg 每日 1 次给药后, 沙格列汀的中位达峰时间 (T max) 为 2h, 沙格列汀活性代谢物 T max 为 4h 与空腹相比, 高脂饮食后给药能使沙格列汀的 T max 延长约 20min 沙格列汀餐后给药比空腹给药的 AUC 值提高 27% 沙格列汀可与食物同时服用或分开服用 本品给药时, 食物对沙格列汀药物代谢动力学无明显影响 盐酸二甲双胍二甲双胍缓释剂单剂口服给药后, 达到 C max 的时间的中位数是 7 小时 ( 范围 4~8 小时 ) 虽然进食时服用二甲双胍缓释片可以使药物的吸收程度( 用 AUC 测定 ) 增加约 50%, 但是食物对二甲双胍的 C max 及 T max 无影响 高脂及低脂饮食对二甲双胍缓释剂的药物代谢动力学的影响相同 本品给药时, 食物对二甲双胍的药物代谢动力学无明显影响 分布沙格列汀

23 沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计 因此, 各种疾病状态 ( 如肾或肝功能不全 ) 引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布 盐酸二甲双胍尚未进行二甲双胍缓释剂药物分布的研究 但是, 单剂口服二甲双胍速释剂 850mg 后, 表观分布容积 (V/F) 平均为 654±358 L 二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计, 与磺脲类药物不同., 后者的蛋白结合率为 90% 以上 二甲双胍进入红细胞的量很可能与时间存在函数关系 二甲双胍与血浆蛋白的结合量微不足道, 因此与磺脲类药物 ( 与血浆蛋白的结合广泛 ) 比较, 与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐 磺胺类 氯霉素 丙磺舒发生相互作用的可能性较小 代谢沙格列汀沙格列汀的代谢主要由细胞色素 P450 3A4/5(CYP3A4/5) 介导 沙格列汀的主要代谢产物也是 DPP-4 抑制剂, 其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一 因此, CYP3A4/5 强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学 ( 参见药物相互作用,CYP3A4/5 酶强效抑制剂 ) 盐酸二甲双胍健康受试者静脉单剂给药研究证明, 二甲双胍以原形从尿液排泄, 不经过肝脏进行代谢 ( 人体内未发现代谢产物 ) 或经胆汁进行排泄 尚未开展二甲双胍缓释剂的代谢研究 排泄沙格列汀沙格列汀通过肾和肝排泄 单次给予 50mg 14 C- 沙格列汀后, 尿中排泄出的沙格列汀 沙格列汀活性代谢物 总放射性物分别为给药剂量的 24% 36% 和 75% 沙格列汀的平均肾清除率 (~230mL/min) 大于平均肾小球滤过率 (~120mL/min), 提示存在主动的肾脏清除 总共有 22% 的放射性物质在粪便中回收, 提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和 / 或部分未吸收的药物经胃肠道排泄 健康志愿者单次口服沙格列汀 5mg 后, 沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期 (t 1/2) 分别为 2.5h 和 3.1h 盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍肾脏清除率比肌酐清除率高大约 3.5 倍, 这说明肾小管分泌是二甲双胍排泄的主要途径 口服给药后前 24 小时内, 大约 90% 的吸收药物是经肾

24 脏进行排泄的, 药物的血浆清除半衰期约 6.2 小时 血液中药物的清除半衰期大约是 17.6 小时, 这提示红细胞集块可能是药物分布的一个小室 特殊人群肾功能不全本品肾功能减退的患者 ( 根据肌酐清除率 ) 的二甲双胍血浆和血液半衰期延长, 其肾脏清除率与肌酐清除率降低呈比例下降 肾功能损害患者使用二甲双胍增加了乳酸性酸中毒风险 由于本品含有二甲双胍, 所以肾功能损害的患者禁用本品 ( 参见禁忌和注意事项, 肾功能评估 ) 肝功能受损未进行肝功能损害患者二甲双胍药物代谢动力学研究 已有部分肝功能损害患者使用二甲双胍病例与乳酸性酸中毒有关 由于本品含有二甲双胍, 所以不建议肝功能损害的患者使用本品 ( 参见注意事项, 肝功能受损 ) 体重指数沙格列汀不推荐根据患者体重指数 (BMI) 调整用药剂量 在群体药代动力学分析中 BMI 不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量 性别沙格列汀不推荐根据患者性别调整用药剂量 男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异 与男性相比, 女性暴露于活性代谢物的量高于男性约 25%, 但是这种差异可能没有临床意义 在群体药代动力学分析中, 性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量 盐酸二甲双胍当按性别分析时, 健康受试者与 2 型糖尿病患者之间的二甲双胍药物代谢动力学参数无明显差异 ( 男 =19 女 =16) 同样地, 在 2 型糖尿病患者对照临床研究中, 男性与女性中的二甲双胍抗高血糖作用也相似 老年人沙格列汀 不推荐单纯根据年龄调整用药剂量 老年受试者 (65~80 岁 ) 沙格列汀的 C max 和 AUC 几何平均数值比年轻受试者 (18~40 岁 ) 分别升高了 23% 和 59% 老年患者

25 和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异 年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异, 可能是由多种因素导致的, 包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退 在群体药代动力学分析中, 年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量 盐酸二甲双胍来自健康老年受试者的二甲双胍对照药物代谢动力学研究的有限资料提示, 与年轻受试者比较, 老年受试者的二甲双胍总血浆清除率降低 半衰期延长 最大血浆浓度 (C max) 升高 根据这些资料, 似乎二甲双胍药物代谢动力学随年龄增长变化的主要原因是肾功能的变化 除非肌酐清除率测定证明肾功能正常, 否则任何年龄的患者都不应开始使用本品 ( 参见注意事项, 乳酸性酸中毒, 肾功能评估 ) 种族沙格列汀不推荐根据种族不同调整用药剂量 群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在 309 例高加索人和 105 例非高加索人 ( 包括 6 个种族 ) 中的药代动力学特性 研究结果显示, 沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异 盐酸二甲双胍尚未进行根据种族开展的二甲双胍药物代谢动力学参数研究 2 型糖尿病患者中开展的二甲双胍对照临床研究中, 白种人 (249 例 ) 黑种人(51 例 ) 及拉美裔人 (24 例 ) 的抗高血糖作用相似 儿童尚未在儿童患者中进行本品的药代动力学研究 药物相互作用研究尚未进行与本品药物代谢动力学药物相互作用的专门研究, 虽然进行了使用单一沙格列汀和二甲双胍成分研究 药物相互作用的体外评估在体外研究中, 沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制 CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 或 3A4, 也不诱导 CYP1A2 2B6 2C9 或 3A4 因此, 与经这些酶代谢的药物联合使用时, 沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物

26 的代谢清除率 沙格列汀是 P- 糖蛋白的底物, 但不是 P- 糖蛋白的显著抑制剂或 诱导剂 药物相互作用的体内测定 表 5: 合并用药对沙格列汀及其活性代谢物 5- 羟基沙格列汀全身暴露量的影响 几何均数比值 合并用药合并用药的剂量 * 沙格列汀的剂量 * ( 有 / 无合并用药时的比值 ) 无影响 = 1.00 AUC Cmax 与下列药物合用时无需进行剂量调整 : 二甲双胍 1000mg 100mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 格列本脲 5mg 10mg 吡格列酮 45mg 每日一次,10 天 10mg 每日一次,5 天 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 0.98 未测定 1.11 未测定 1.08 未测定 1.11 未测定 地高辛 第 1 天,0.25mg, 每 6 小时一次 ; 第 2 天, 每 12 小时一次, 随后每日一次, 持续 5 天 10mg 每日一次, 持续 7 天 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 辛伐他汀 40mg 每日一次, 持续 8 天 10mg 每日一次, 持续 4 天 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 地尔硫卓 360mg LA 每日一次, 持续 9 天 10mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 利福平 600mg 每日一次, 持续 6 天 5mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 奥美拉唑 40mg 每日一次, 持续 5 天 10mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 1.13 未测定 0.98 未测定 氢氧化铝 + 氢氧化镁 + 二甲 氢氧化铝 : 10mg 沙格列汀 0.97 未测 0.74 未测

27 合并用药合并用药的剂量 * 沙格列汀的剂量 * 几何均数比值 ( 有 / 无合并用药时的比值 ) 无影响 = 1.00 AUC Cmax 基硅油 2400mg 氢氧化镁 : 5- 羟基沙格列汀定定 2400mg 二甲基硅油 : 240mg 法莫替丁 40mg 10mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 1.03 未测定 1.14 未测定 当与 CYP3A4/5 强效抑制剂联合用药时, 应将沙格列汀的用药剂量限制在 2.5mg 每日一次内 : 酮康唑 200mg 每日两次, 持续 9 天 100mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 酮康唑 200mg 每日两次, 持续 7 天 20mg 沙格列汀 5- 羟基沙格列汀 3.67 未测定 2.44 未测定 * 单剂量给药, 除非另有说明 AUC = 单剂量给药后的药物 AUC(INF);AUC = 多剂量给药后的药物 AUC(TAU) 结果不包括一例受试者 24 小时给药间期血浆二肽基肽酶 -4(DPP4) 活性抑制不受利福平的影响 表 6: 沙格列汀对合并用药全身暴露量的影响 合并用药合并用药的剂量 * 沙格列汀的剂量 * 几何均数比值 ( 有 / 无沙格列汀时的比值 ) 无影响 = 1.00 AUC Cmax 与下列药物合用时无需进行剂量调整 : 二甲双胍 1000mg 100mg 二甲双胍 格列本脲 5mg 10mg 格列本脲 mg 每日一次吡格列酮,10 天 10mg 每日一次,5 天 吡格列酮羟基吡格列酮 1.08 未测定 1.14 未测定

28 地高辛 第 1 天,0.25mg, 每 6 小时一次 ; 第 2 天, 每 12 小时一次, 随后每日一次, 持续 5 天 10mg 每日一次, 持续 7 天 地高辛 辛伐他汀 40mg 每日一次, 持续 8 天 10mg 每日一次, 持续 4 天 辛伐他汀辛伐他汀酸 地尔硫卓 360mg LA 每日一次, 持续 9 天 10mg 地尔硫卓 酮康唑 200mg 每日两次, 持续 9 天 100mg 酮康唑 乙炔雌二醇和诺孕酯 乙炔雌二醇 0.035mg 和诺孕酯 0.250mg, 持续 21 天 5mg 每日一次, 持续 21 天 乙炔雌二醇诺孕曲明炔诺孕酮 * 单剂量给药, 除非另有说明 AUC = 单剂量给药后的药物 AUC(INF);AUC = 多剂量给药后的药物 AUC(TAU) 结果不包括一例受试者 表 7: 合并用药对血浆二甲双胍全身暴露量的影响 合并用药 合并用药剂量 * 二甲双胍剂 量 * 几何平均比 ( 有 / 无合并用药时的比例 ) 无影响 = 1.00 AUC Cmax 下列药物无需剂量调整 : 格列本脲 5mg 850mg 二甲双胍 呋塞米 40mg 850mg 二甲双胍 硝苯地平 10mg 850mg 二甲双胍 普奈洛尔 40mg 850mg 二甲双胍 布洛芬 400mg 850mg 二甲双胍 经肾小管分泌排泄的阳离子药物可能降低二甲双胍的排泄 : 谨慎使用 ( 参见注意事项, 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药和药物相互作用, 阳离子药物 ) 西咪替丁 400mg 850mg 二甲双胍 * 所有二甲双胍和合并用药都是单剂给药 AUC=AUC(INF) 算术平均数比 表 8: 二甲双胍对合并用药全身暴露量的影响 合并用药 合并用药剂量 * 二甲双胍剂 量 * 几何平均比 ( 有 / 无二甲双胍时的比例 )

29 无影响 = 1.00 AUC Cmax 下列药物无需剂量调整 : 格列本脲 5mg 850mg 格列本脲 呋塞米 40mg 850mg 呋塞米 硝苯地平 10mg 850mg 硝苯地平 普奈洛尔 40mg 850mg 普奈洛尔 布洛芬 400mg 850mg 布洛芬 西咪替丁 400mg 850mg 西咪替丁 * 所有二甲双胍和合并用药都是单剂给药 AUC = AUC(INF), 除非另作说明算术平均数比, 差异性 p- 值 <0.05 报告的 AUC(0-24 小时 ) 算术平均数比 贮藏 密封,30 以下保存 包装 铝 / 铝泡罩包装,7 片 / 盒,10 片 / 盒,14 片 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅰ): 进口药品注册标准 JX 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅱ): 进口药品注册标准 JX 沙格列汀二甲双胍缓释片 (Ⅲ): 进口药品注册标准 JX 批准文号 进口药品大包装注册证号 : 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I):H 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II):H 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III):H 进口药品小包装注册证号 : 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I):H , H 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II):H , H

30 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III):H , H 分包装批准文号 : 沙格列汀二甲双胍缓释片 (I): 国药准字 J 沙格列汀二甲双胍缓释片 (II): 国药准字 J 沙格列汀二甲双胍缓释片 (III): 国药准字 J 生产企业 生产企业 :AstraZeneca Pharmaceuticals LP 生产地址 :4601 Hwy 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, 美国分包装企业 : 阿斯利康制药有限公司分包装地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 产品信息免费咨询电话 : , 传真 : 网址 :