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1 疾病名 妊娠高血压综合征 英文名 pregnancy-induced hypertension syndrome 缩写 别名 edema-hypertension-proteinuria syndrome;hypertension syndrome of pregnancy; 妊高征 ; 妊娠高血压综合症 ; 水肿 - 高血压 - 蛋白尿综合征 ICD 号 O14 概述 妊娠高血压综合征 (pregnancy-induced hypertension syndrome,pih, 简称妊高征 ) 是妊娠期特有的疾病 本病多发生在妊娠 20 周以后, 临床表现为高血压 蛋白尿 水肿, 严重者有头痛 头晕 眼花等自觉症状, 甚至出现抽搐 昏迷 目前妊高征仍然是孕 产妇和胎 婴儿死亡的主要原因之一 妊高征的名称至今世界上尚未统一 此综合征过去命名为妊娠中毒症 (toxemia), 是认为此症是妊娠毒素引起的, 但由于迄今为止未能发现引起本症的毒素, 所以自 20 世纪 70 年代以来多采用临床表现及病理生理变化来命名, 如 : 妊娠诱发高血压 (pregnancy-induced hypertension); 妊娠期急性高血压 (acute hypertension pregnancy); 水肿 蛋白尿 高血压综合征 (edemaproteinuria-hypertension syndrome,eph-syndrome); 子痫前期子痫综合征 (preeclampsia eclampsia syndrome); 免疫妊娠病 (immuno gestosis) 等 我国于 1983 年由全国妊娠高血压综合征防治科研协作组建议更名为妊娠高血压综合征, 并对其分类加以调整 近年来国外有用 妊娠高血压病 命名, 其疾病状态包括 :1 妊娠高血压 ;2 先兆子痫 ;3 子痫 ;4 慢性高血压合并先兆子痫 这种命名是否对妊高征所属范畴以及特有的病因给予肯定, 尚有待商榷 目前国际上对 PIH 的临床表现与妊娠结局的关系做了大量分析, 发现其间不合理之处, 故美国国家高血压教育大纲 (NHBPEP) 根据循证医学与专家一致意见, 推荐新的妊娠高血压疾病的命名 分类和诊治方案 : 美国妇产科医生协会 (ACOG)2002 年接受此方案, 并在全美推广 ; 现在加拿大 美国 英国 澳大利亚 欧洲等国家基本接受了该命名及分类方法 其命名 分类不断获得更新 流行病学

2 1. 妊高征的家系研究流行病学资料提示 : 妊高征有家族遗传倾向, 但该病确切的遗传基础还不清楚 因为患者体血内有自身及胎儿两套基因组, 所以致病基因可能来自母亲, 也可能来自胎儿, 或由双方基因相互作用而致病 目前认为妊高征的遗传模式有 : 单基因遗传模式, 多基因遗传模式及线粒体遗传模式 (1) 单基因遗传模式 : 1 常染色体隐性遗传 (autosomal recessive inheritance,ar): 遗传物质所起作用的大小叫做遗传度 (heritability) 通过家系分析, 当其值 >70% 时即为单基因遗传 Cooper,Sutherland 等研究指出妊高征符合 AR 规律, 认为该病致病基因来自母亲, 但胎儿基因也有致病作用 Liston 综合分析提出 6 种 Model 遗传模式 :A. 母亲隐性基因致病 ;B. 胎儿隐性基因致病 ;C. 母 胎共同隐性基因致病 ;D. 母亲显性基因致病 ;E. 胎儿显性基因致病 ;F. 母 胎共同显性基因致病, 并对这 6 种可能遗传模式进行检测, 认为只有母 胎共同表达隐性致病基因才可发生妊高征 2 常染色体显性遗传 (autosomal dominant inheritance,ad): Amgrimsson 认为某些符合 AD 模式疾病存在基因表型外显率 (penetrance) 的特点,AD 中有一种不完全外显的情况, 即携带致病基因的个体中, 只有部分患者, 这种情况下遗传模式与 AR 相比难以区别 他统计了冰岛人群资料发现该人群符合 AR, 但同时也符合不完全外显的 AD (2) 多基因遗传模式 :1990 年 Thrton 等总结发现许多单卵双胎的姐妹并不都患妊高征, 其中一个妇女患病, 另一个分娩正常 他们认为如果该病是单基因隐性遗传则无法解释, 故不能除外可能存在的多基因遗传模式, 也可能是致病基因与 X 染色体连锁或胚胎发育中的基因突变而致 (3) 线粒体遗传模式 :Folgero 研究指出一些家系妊高征发病情况不能用 model 遗传规律 ~AR 或不完全外显的 AD 来解释 超微结构的研究指出, 妊高征可能是一种与线粒体有关的代谢紊乱 线粒体是胞质内唯一含有遗传物质脱氧核糖核酸 (DNA) 的细胞器 人类的每一个细胞中含有成百上千个线粒体 DNA 分子 (mtdna), 它构成线粒体的基因组 人类 mtdna 为 bp 的闭环双链 DNA 分子, 其全部的核苷酸顺序已测定 mtdna 的两条链因含碱基成分的不同, 一条叫重链 (heavy strand,h) 一条叫轻

3 链 (light strand,l) 每个 mtdna 分子含有 37 个基因, 包括 12S 和 16S 核糖体 RNA(rRNA) 的基因,22 种不同运转 RNA(tRNA) 的基因, 细胞色素 c 氧化酶 亚基的基因,ATP 酶第 6 亚基的基因, 细胞色素 B 的基因, 以及 8 种编码其他蛋白质的基因 人类线粒体基因属核外遗传物质, 编码氧化磷酸化反应所需的酶复合物的 13 个亚单位和 22 个转运核糖核酸及 2 个核糖体核糖核酸, 它们都是线粒体蛋白合成所必需的 它是产生机体所需能量三磷腺苷 (ATP) 的直接来源场所, 也是脂肪有氧代谢的场所 线粒体基因较核内基因容易突变, 并难以修复, 基因组中任何突变都可影响其编码功能, 引起线粒体功能障碍 Folgero 报道 2 个妊高征高发病家族的线粒体基因突变, 一个是 rrna 基因 3243 位点核苷酸 A G 有杂质性突变 ( 突变型与正常型同时存在 ), 另一个是 trnalen 位核苷酸有纯质性 A G 突变 这些突变都发生在编码亮氨酸的转运 RNA 区域, 影响了 trna 功能, 使 ATP 产生减少 因为胎盘滋养层侵入是一个耗能的过程,ATP 的供应不足可能导致滋养细胞浸润子宫螺旋动脉内皮, 肌层不足或失败, 引起胎盘着床过浅, 导致植入障碍 缺血缺氧的胎盘可能释放出血浆细胞因子, 引起全身血管内皮细胞的改变, 导致各相应器官功能障碍, 如中枢神经系统 肝 肾 心脏都是依赖于线粒体供能的器官, 线粒体 ATP 生成不足, 影响它们的功能, 表现出妊高征一系列的病理改变 但张广兰 肖兵等研究结果表明, 线粒体 trna 基因 3243 位点 A G 突变可能不是引起妊高征的常见原因 Furui 和张广兰等对妊高征患者体细胞及胎盘组织线粒体进行研究发现, 线粒体内细胞色素氧化酶及其亚单位 1 的 mrna 含量下降, 引起细胞内 ATP 合成与产生不足, 导致妊高征的发生 提示, 线粒体能量代谢障碍可能与妊高征发病有关 2. 妊高征易感基因 (1) 与内皮细胞功能相关的基因 : 一氧化氮 (NO) 主要由血管内皮细胞内一氧化氮合酶基因 (endothelial nitric oxide sythase gene,enos) 作用下分泌出来的, 具有维持正常妊娠血管张力和血流速度的作用, 被认为是调节血管扩张最强的舒张因子 妊高征患者外周血和胎盘 NO 水平显著降低,Grunewald 等将硝酸甘油 ( 外源性 NO 供体 ) 用于治疗重度妊高征患者, 能显著增加子宫动脉血流 1998 年周容等证实妊高征患者胎盘中 enos-mrna 转录强度显著下降, 说明妊高征患者胎盘中 enos 含量减少, 使以 enos-mrna 为模板的 enos 的蛋白质翻

4 译减少,eNOS 合成下降, 造成了由 enos 所催化的内源性 NO 合成减少, 进而导致 NO 的第二信使环磷酸鸟苷 (cgmp) 的合成减少, 引起平滑肌收缩, 血管张力增加, 出现妊高征的临床表现, 提示产生 NO 的 enos 基因是妊高征的易感基因 Amgrimsson 等发现 D7S505 探针位于 enos 基因 13 内含子内, 并与妊高征发病紧密连锁, 提出 enos 是妊高征的易感基因 但也有学者用同样检测方法未发现 enos 与妊高征发病有关 (2) 形成血栓的易感基因 : 目前已知主要的妊高征血栓形成的易感基因如下 : 1 凝血因子 V 基因 1691 位, 核苷酸鸟嘌呤变为腺嘌呤 (1691G A), 导致编码蛋白质 506 位置上, 精氨酸变为谷氨酸 (506Arginine Glutamine) 突变分子抗激活蛋白 C 的蛋白溶解失活作用, 保持潜在的促凝血作用, 使机体处于高凝状态 这种突变是家族遗传倾向血栓疾病最常见的基因异常 Kahn 等报道该基因突变与妊高征发病相关 2 凝血酶原基因多态性 : 凝血酶原是凝血因子 Ⅱ 的前体, 参与血栓形成的必需因子, 该基因 位核苷酸位置发生 G A 转换后, 与血栓形成的易感性有关 Kuferminc 证实该基因突变与妊高征发病相关 3 凝血酶原调节蛋白 (thrombomodulin,tm): 主要是由血管内皮细胞产生, 并广泛存在于血管内皮表面的一种糖蛋白, 与 TM 受体凝血酶形成 1 1 复合物 这种复合物没有促凝活性, 但是它激活蛋白 C 的能力较凝血酶单独激活蛋白 C 的能力强 1000 倍 激活的蛋白 C 是维生素 K 依赖的丝氨酸蛋白酶, 能够灭活凝血因子 Ⅴa 和 Ⅷa, 中和组织型纤溶酶原激活物抑制因子 蛋白 C 活化后具有抗凝作用, 减弱了凝血酶的促酶作用 TM 与受体结合后, 参与调节凝血酶催化的蛋白 C 的活化过程,TM 是抗凝系统的一个辅助因子 TM 仅在涉及血管内皮细胞损伤的疾病中明显升高 1999 年马水清等检测妊高征患者血浆中 TM 水平明显高于正常妊娠妇女, 并随着妊高征病情加重,TM 水平逐渐升高, 也进一步反映了妊高征患者内皮细胞损伤的程度 Nakabayashi 等进一步分析了妊高征患者 TM 基因多态性,TM 分子于 455 位氨基酸有丙氨酸 (Ala) 和缬氨酸 (Val) 两种类型, 故有两种等位基因, 但未发现任何一种等位基因与妊高征有相关性

5 4 亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase, MTJFR): 基因许多文献报道, 重度妊高征患者血中同型半胱氨酸 (homocysteine,hcy) 增高 导致血中 Hcy 水平升高的原因有饮食及遗传 2 个方面 饮食的原因主要是由于叶酸或维生素 B 缺乏造成 ; 遗传的因素包括脱硫醚 β 合成酶缺乏或 MTHFR 活性降低 Hcy 是一种含硫的氨基酸, 由蛋氨酸通过蛋氨酸循环产生 产生后有两条去路, 一条为在脱硫醚 β 合成酶的作用下, 退出蛋氨酸循环, 如果前者缺乏, 将造成 Hcy 堆积, 但研究认为这种情况不多见 另一条是在甲基转移酶和维生素 B 的作用下, 由 5- 甲基四氢叶酸提供甲基, 重新生成蛋氨酸 5- 甲基四氢叶酸是在 MTHFR 作用下由 5,10- 亚甲基四氢叶酸生成 如果 MTHFR 缺乏或活性降低将会造成 Hcy 在血中堆积导致血管内皮损伤 1999 年 Gogette 等首次发现克隆 MTHFR 基因并发现此基因的一个常见的多态 C677/T677 基因频率及 T677 等位基因频率均显著高于对照组 认为 MTHFR 基因 C677T 多态是妊高征发病的遗传危险因素之一 (3) 与线粒体有关的易感基因 : 线粒体是重要的参与能量代谢的细胞器 线粒体基因组由环状排列的 bp 的 DNA 构成, 编码 2 种 rrna,22 种 trna 和 13 种多肽, 所有这些多肽都参与能量代谢 妊高征患者线粒体特别是胎盘组织内的线粒体功能低下 胎盘供氧和营养物质给胎儿, 而自身细胞则依赖于线粒体的能量供应 由于编码呼吸键的基因突变, 或高表达, 导致线粒体产生 ATP 不足 ; 进一步加重胎盘缺氧, 引发妊高征 目前发现两种酶的缺失与妊高征发生有关, 即细胞色素 C 氧化酶和长链 3- 羟乙酰 - 辅酶 A 脱氢酶 (long chain 3- hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase,lchad) 线粒体 DNA 存在 3 种最常见的突变,3243A G 8344A G 及 5kb 和 7.4kb 片段的缺失 2001 年姚元庆等应用改良消减杂交技术从妊高征患者的胎盘中克隆出包括还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide,nadh) 脱氢酶基因在内的 14 个可能与妊高征发病的基因片段 2002 年杨丽媛等用斑点印迹杂交方法进一步核实该基因在妊高征患者胎盘组织中的表达 NADH 脱氢酶基因由线粒体重链区的 ND1~5 编码, 位于线粒体内膜, 是电子传递链中最重要的黄素蛋白, 也是参与三羧循环的重要酶 NADH 脱氢酶基因表达过高, 导致线粒体功能受损, 造成脂质过氧化 胎盘或滋养细胞缺氧, 影响线粒体对细胞凋亡的调节等, 从多个方面参与妊高征的病理生理过程

6 (4) 与脂类代谢相关的易感基因 : 重度妊高征患者往往脂类代谢异常 血脂异常表现是高三酰甘油血症, 游离脂肪酸及脂质过氧化物升高 低密度脂蛋白 (LDL) 升高, 高密度脂蛋白 (HDL) 降低 研究证明脂蛋白 (a) 为动脉粥样硬化的独立危险因素, 脂蛋白 (a) 位点基因是一类具有妊高征遗传倾向的基因 Meekins 等已经证实, 妊高征患者及正常妊娠妇女胎盘螺旋动脉均存在动脉粥样硬化, 但前者动脉粥样硬化更广泛, 且其动脉壁脂蛋白量明显高于正常妊娠妇女 目前已发现脂蛋白脂肪酶基因 3 个突变和载脂蛋白 E 基因多态性与妊高征密切相关 1 脂蛋白脂肪酶基因 (lipoprotein lipase gene,lpl):lpl 主要功能是降低血内三酰甘油, 升高高密度脂蛋白, 维持体内脂类的正常代谢 研究发现 LPL 基因突变位点多, 但绝大多数发生率低, 伴有明显的家族遗传倾向 Hubel 等研究了 LPL 基因 3 处最常见的突变, 发现都与妊高征相关 这些位点导致 LPL 酶分子的改变, 影响其代谢能力, 最终表现为脂类代谢异常 2 载脂蛋白 E 基因 (apolipoprotein E,apo E) 多态性 :apo E 功能主要与胆固醇的转运和代谢有关, 同时还有利于 HDL 的形成 Nagy 等发现在 apo E 3 个最常见的等位基因中 epsilon Ⅰ 型在妊高征患者中的表达频率显著增高, 提出 apo E 可能也参与了妊高征病理发生过程 (5) 印迹基因 (imprinted gene): 按照孟德尔遗传定律, 来自父方与来自母方的 2 等位基因对等表达, 大部分基因表达符合这个定律 但是, 研究发现哺乳类动物的有些基因不是对等表达, 而是选择性的表达父或母一方基因, 即依靠单亲遗传某种遗传性状的遗传规律 因此, 这个基因根据母亲或父亲的来源, 被作为印迹来控制其基因的表达, 这个现象称为基因组印迹 (genomic imprinting), 所涉及的基因称印迹基因 (imprinted gene) 印迹基因是人类基因组中的一种特殊类型的基因 印迹基因的功能一般处于失活状态, 称为印迹失活, 而于另外染色体上得到等位基因表达 来自父亲和来自母亲的印迹基因存在不同的表达 来自母亲的基因不表达而父方来源的等位基因得到表达称为母系印迹 ; 来自父亲的基因不表达而母方来源的等位基因得到表达称为父系印迹 印迹的机制和印迹本身的分子特性可能是 DNA 的修饰如甲基化和染色质结构的改变 印迹发生在配子形成过程中, 部分成人组织的印迹基因状态消失 当印迹基因传递给异性后代时, 甲基化方式可完全逆转 在某些病理情况下,

7 处于印迹状态的基因也可重新表达, 引起一系列的病理生理改变, 称为印迹丢失或印迹松弛 (loss of imprinting and relaxation of imprinting) 印迹基因最主要的功能是促进胎盘滋养叶和胚胎的生长, 父方表达的印迹基因主要调控滋养细胞的生长, 而母方来源的印迹基因调控胚胎的生长, 这一点在滋养叶细胞肿瘤上已得到证实, 如发现完全性葡萄胎, 仅为父方基因组, 缺少母亲基因组, 其滋养细胞表现了高度的增殖 浸润能力 鉴于妊高征胎盘滋养细胞发育不良, 成熟障碍, 故妊高征可能是一种滋养细胞的原发性疾病, 印迹基因可能参与了妊高征的发生, 发展 目前研究最多的印迹基因是 H19( 一种非可读框架 RNA) 和类胰岛素生长因子 2(insulin like growth factor 2, IGF2) 2001 年胡春秀等检测了正常妊娠及妊高征患者胎盘中 IGF2 的印迹及表达, 显示正常足月胎盘中 IGF2 呈印迹状态 妊高征组杂合子病例均显示 IGF2 单等位基因表达, 无一例表达双等位基因 作为父系表达且在孕卵着床及胎盘生长发育中起着关键作用的 IGF2 可能与妊高征的发病相关 因此, 有可能父方来源印迹基因突变, 而母方来源的印迹基因调控滋养细胞生长, 导致滋养细胞发育不全, 引发胎盘缺氧, 最后表现为妊高征的各种病理生理表现 也有作者提出 一体化学说, 试图探索一种致病因素来诠释妊高征复杂的病生理变化 病因 妊高征的确切病因至今尚未完全明了, 因而现在仍缺乏有效地预防措施, 探讨其病因始终是产科领域重要课题 基础医学的发展推动了这方面研究的不断深入 并取得了可喜的进展 多年来国内 外许多学者进行了多方面的观察 研究和探索, 提出了各种学说, 如免疫学说, 子宫 - 胎盘缺血学说, 遗传学说, 血管活性物质失衡, 凝血系统与纤溶系统失调学说, 缺钙及其他等, 但仅能说明部分机制, 故有人认为妊高征是多因素综合作用的结果 1. 免疫学说妊娠是一个复杂的生理过程, 从免疫学角度上看类似于器官移植, 带有父方异体抗原成分的胚胎, 对母体来说是一个移植物, 母体免疫系统对此进行识别并产生免疫应答 但就其结局而言又与器官移植不同, 母体对胎儿产生保护性免疫应答, 直至胎儿娩出 可以设想一旦母胎之间的平衡失调, 那么异体的胚胎抗原将被排斥, 并造成临床上的病理性妊娠, 如流产 不

8 孕 妊高征 早产 低体重儿等 据目前研究, 引起免疫平衡失调的因素以以下几个方面最为主要 (1) 妊高征与人类白细胞抗原的相关性 : 1 随着对移植免疫机制认识的深入, 人们发现细胞膜上的人类白细胞抗原 (human leucocyte antigen,hla) 对组织移植 排斥反应的发生起决定性作用 HLA 是位于人第 6 号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群 它所编码的主要组织相容性抗原, 在特异性免疫中处于中心地位 现已表明 HLA 不仅控制着同种排斥反应, 而且与机体免疫应答 免疫调节及某些病理状态的产生密切相关 此抗原又分为 2 类,Ⅰ 类有 ABC 抗原,Ⅱ 类有 DR 抗原 近年对滋养叶细胞抗原研究发现, 绒毛滋养叶细胞对 HLA-Ⅰ 类和 Ⅱ 类抗原不表达, 但对非绒毛滋养细胞 ( 即浸润至子宫蜕膜层甚至达子宫浅肌层以及螺旋动脉内皮层, 与母血及子宫组织有直接接触的滋养细胞层 ) 高度表达 此种 HLA-Ⅰ 抗原为 HLA-G 抗原, 与母体接触中可能引起遗传信息传递作用, 使母体及早识别胚胎异体抗原 Goldman-Wohl 等应用抗原杂交方法检测正常妊娠妇女及妊高征患者胎盘组织中的 HLA-G 表达, 发现在固定绒毛外滋养细胞 HLA-G 大量表达, 并随着侵袭性的增强而表达量增加, 妊高征组中 10 例有 9 例 HLA-G 表达缺乏或较正常组减少 推测妊高征胎盘滋养细胞由于缺乏表达具有保护作用的 HLA-G 而易受母体免疫系统 [ 主要是蜕膜自然杀伤细胞 (NK) 和一些细胞毒性细胞因子 ] 的攻击, 不能有效侵入母体螺旋动脉造成绒毛着床过浅, 血管发育欠佳导致血管重铸受阻, 不能形成血流灌注丰富的胎盘 2 现代免疫学认为, 在器官移植中, 供 受双方的 HLA 相容性越大, 移植成功率越高 而在母胎界面上, 母胎 HLA 相容性越大, 那么母体就越不能识别胚胎抗原, 就不能产生封闭抗体, 胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥, 即产生病理性妊娠, 如流产 不孕 妊高征 早产等 胡兴 吴乾瑜 刘国成等研究人类白细胞抗原与妊高征相关性时发现, 妊高征组 HLA-DR 抗原频率 母胎 HLA-DR 抗原共享率和等位基因 0405 的基因频率较对照组显著增高 他们考虑等位基因 0405 为妊高征的易感基因, 可能与妊高征致病基因链锁不平衡导致免疫系统紊乱或直接作为免疫应答基因通过基因产物如抗原影响巨噬细胞呈递抗原, 或与其他细胞间相互作用, 引起母体血管内皮细胞受损而导致妊高征的发生 母胎间的 HLA-DR 共享率增加, 相容性增大, 使母体对胎儿抗原的识别能力

9 弱, 同时由于缺少 HLA-DR 抗原对母体免疫系统的刺激, 使母体不能产生维持妊娠所必需的封闭抗体 结果一方面不能封闭进入母体内的胎盘抗原成分, 形成免疫复合物沉积在组织内造成损害, 另一方面由于不能与胎盘滋养层细胞的表面抗原结合封闭其抗原, 使其不能再与母体细胞毒性抗原结合, 而激活免疫吞噬系统 T 淋巴细胞, 从而引起细胞毒性损害, 故母胎间 HLA 抗原相容性越大, 越容易发生妊高征 但也有相反的观点,Wihon 等认为妊高征与 HLA 无关 (2) 免疫营养 / 免疫损伤平衡失调 : 免疫系统对异体抗原的反应主要通过辅助 T 细胞 (Th) 及其细胞因子调节, 过去发现, 正常妊娠妇女 Th 抑制性 T 细胞 (Ts) 比率下降 而妊高征患者 Th/Ts 比率上升 目前研究发现, 正常母 - 胎免疫平衡关键在于 Th1/Th2 之间的免疫平衡 Th 按其分泌的细胞因子不同分为 3 种亚型 :Th1 细胞分泌白细胞介素 2 12(IL-2,IL-12), 干扰素 -γ(ifn-γ), 肿瘤坏死因子 α β(tnf-α,β), 促进细胞免疫 ;Th2 细胞分泌白细胞介素 4,5,10,13(IL-4,IL-5,IL-10, IL-13) 促进体液免疫 ;Th0 细胞分泌以上各种因子 这些细胞免疫因子以自分泌和 ( 或 ) 旁分泌的形式形成免疫调节网络, 调节和控制胎盘血管床的生成和血流, 以及各种相关免疫因子的生成 在免疫系统对异体抗原的反应中,Th1 型免疫反应表现为免疫杀伤,Th2 型免疫反应则表现为免疫防护或免疫营养 Saito 等发现正常妊娠妇女中 Th1 Th2 的比值在妊娠中 晚期较正常非妊娠妇女低, 而妊高征患者外周血中 Th1 细胞百分含量及 Th1 Th2 显著高于正常妊娠妇女 体外培养的重度妊高征患者外周血单核细胞 (PBMCs) 中 IL-12, 的表达显著高于正常妊娠妇女, 且 Th1/Th2 比值与 IL-12 表达呈正相关 TNF-α,IL-2,IFN-γ 的分泌量较后者高,TNF-α/IL-4 IL-2/IL-4 IFN-γ/IL-4 3 者之比前者也高于后者, 且平均动脉压与 Th1 型细胞因子 IL-2 IFN-γ TNF-α 的表达具有相关性 妊高征患者体内具有保护作用的 Th2 型细胞因子分泌减少, 而具有免疫杀伤作用的 Th1 型细胞因子表达增加使 Th1/Th2 的比例失衡, 导致妊高征病理生理的发生 发展 (3) 免疫复合物的影响 : 免疫复合物 (immune complex,ic) 为抗原抗体的结合产物, 在清除和破坏多种抗原中起着不可缺少的作用 正常妊娠时每天约有

10 10 万个滋养叶细胞, 大约相当于 1g 的组织进入母体循环, 可与母体抗体形成免疫复合物, 被母体的单核巨噬细胞系统吞噬 妊高征患者进入母血中的滋养层细胞增多, 比正常妊娠妇女高 20 倍, 所形成的免疫复合物明显增多 IC 沉积在肾小球基底膜后, 通过相应的免疫反应发生肾小球肾炎样改变, 使基底膜通透性增加, 大量蛋白涌出 IC 沉积在子宫胎盘的蜕膜血管壁时, 激活补体系统, 通过游离的活性物质引起炎性反应, 致血管内皮损伤, 胎盘血流障碍, 胎儿缺血缺氧 1999 年上官毕文等通过检测妊高征患者血浆中末端补体复合物 (SC5b-9) 探讨妊高征的发生和发展 结果 SC5b-9 含量在妊高征及有妊高征高危因素者中显著增高 SC5b-9 是补体活化的末端产物 C5b-9 在血浆中与 S 蛋白结合的复合物 它可通过与血小板 中性粒细胞 上皮细胞 红细胞等细胞膜上的 S 蛋白受体结合, 从而导致细胞溶解, 提示 IC 可能参与了补体激活 SCSb-9 复合物增加, 对全身血管内皮细胞产生毒性作用, 使血管内皮受损及多脏器多系统损伤, 最终导致妊高征 2. 胎盘或滋养细胞缺血学说 (1) 滋养细胞黏附分子表达与妊高征 : 胎儿 - 胎盘的生长发育主要取决于细胞滋养细胞 (cytotrophoblast,ctb) 分化和子宫胎盘血管网络的构建 CTB 可以形成合体滋养细胞和间质滋养细胞 ( 即绒毛外滋养细胞 ) 早孕时 CTB 分化形成游离绒毛和固定绒毛 前者直接浸泡在绒毛间隙中, 与母血进行营养物质及气体交换, 后者增生并突破子宫内膜的基底层, 成为间质滋养细胞浸润蜕膜 肌层和血管 早孕时血管浸润仅达蜕膜层, 中期妊娠时浸润达浅肌层 1/3, 晚孕期间质滋养细胞分散在局部蜕膜 肌层及血管区 间质滋养细胞沿螺旋小动脉逆行浸润逐步取代血管内皮细胞, 深入血管壁, 降解血管平滑肌及弹力纤维, 使血管腔扩大, 血流阻力下降, 血流量增大 这一过程称为血管重铸 而 CTIS 与蜕膜表面粘连 附着, 沿着血管内皮逆行转移和向蜕膜间质浸润的这种生物学行为与其表面黏附分子 (cell adhesion molecule,cam) 表型有关 (CAM 是一类广泛分布于细胞表面和细胞外基质的糖蛋白 它分为 4 大家族 : 整合素家族 钙调素家族 选择素家族和免疫球蛋白超家族 ) 例如, 浸润型细胞表面表达整合素 α1 α5 和 β1, 而粘连型的整合素表型则为 α6 和 β4 在整个胚胎着床及胎盘形成过程中, 滋养细胞黏附分子表型随之发生相应的转换 一旦表型转换障碍, 则可导致滋养细胞浸润能力受损和浅着床 妊高征患者胎盘

11 的 CTB 黏附表型转换模式存在明显障碍 整合素 α6β4,α6vβ6 和 E- 钙调素表达水平高 ; 但缺乏 αvβ3 α1β1 VE- 钙调素, 血管黏附分子及血小板黏附分子等表达 ; 从而不能完成黏附表型的转变, 不能由上皮表型拟合形成血管内皮表型并获得浸润表型, 导致 CTB 分化浸润受阻, 不能浸润蜕膜 肌层及螺旋小动脉, 使胎盘血管网络生长发育不良, 造成胎盘浅着床和胎盘缺血 缺氧的病理性改变 目前对 CTB 调节表达 CAM 的确切机制还不完全清楚 体外培养 CTB 的浸润实验模型提示 : 低氧张力可以通过调节 CTB 黏附表型, 抑制 CTB 体外浸润能力 Pijnenbong 等发现妊高征患者 CTB 存在自身内在的缺陷, 使之不能表达以玻璃黏蛋白和纤维结合素为配体的整合素分子 Irving 等认为调节 CTB 表达 CAM 主要是受 CTB 自分泌和旁分泌过程中的一些细胞生长因子影响 如表皮生长因子, 胰岛素样生长因子, 转化生长因子等 另外,TNF-α,IL-1α,IL- 1β 等一些炎性细胞因子也可影响 CTB 表达 CAM (2) 血管内皮生长因子与妊高征 : 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 是一种分泌性糖基化多肽因子, 具有强烈的促血管生长及增加微血管通透性作用, 是一种特异性的内皮细胞有丝分裂原, 是人体生理性新生血管网形成的重要因子 胎盘是一个充满血管网络的器官, 在胎盘血管发育过程中,VEGF 发挥重要作用 实验表明,VEGF 在妊娠各个时期均发挥作用 早孕时,VEGF 与胎盘新血管形成及滋养细胞分化 浸润有关 中 晚孕时, 可能有降低血流阻力 提高局部血管通透性 加强物质交换的作用 人类胎盘的 VEGF 主要分布于细胞滋养细胞 合体滋养层细胞 血管内皮细胞和绒毛间质细胞 VEGF 在胎盘主要由合体滋养细胞分泌, 能影响胎盘血管网形成及滋养细胞本身分化, 浸润 张曦 刘霞等证实 : 妊高征时, 胎盘绒毛滋养细胞 VEGF 分泌量及胎盘血管密度显著减少, 且与病情严重程度密切相关 VEGF 的主要作用是促进血管生成, 改善血液供应 在血管生成的过程中, 往往有多重血管生成因子的协同作用, 但只有 VEGF 是特异性地作用于内皮细胞 胎盘是一个充满血管网络的器官, 在胎盘血管发育及胎儿生长过程中,VEGF 发挥着重要作用 VEGF 表达下调, 可能会引起胎盘血管构建的改变, 胎盘血管面积下降, 影响胎盘的血液供应 VEGF 水平下

12 降表明它影响了滋养细胞的分化和增殖, 造成滋养细胞侵入功能障碍, 从而影响螺旋小动脉的生理性变化, 导致妊高征的发生 (3) 胎盘生长因子与妊高征 : 胎盘生长因子 (placental growth factor, PLGF) 是 VEGF 家族成员之一 它主要在胎盘组织中表达, 目前发现有 PLGF-1, PLGF-2,PLGF-3 3 种同种异构体 其基因位于人类第 14 号染色体 q24~q31 区, 可与细胞表面的酪氨酸激酶受体 (FLT-1) 特异性结合发挥生物学作用 PLGF 不仅具有诱导血管内皮增生迁移和激活作用, 而且对滋养细胞的增殖等起调节作用 体外培养发现, 滋养叶细胞能表达 PLGF 受体 PLGF 在胎盘局部可通过自分泌和旁分泌方式调节内皮细胞和滋养细胞的功能 缺氧可抑制滋养细胞 PLGF 的分泌 刘伟等研究表明, 妊高征患者外周血及胎盘局部 PLGF 表达水平显著低于正常的妊娠妇女, 并随着妊高征病情加重,PLGF 表达下降 ; 胎盘和蜕膜滋养细胞 PLGF mrna 表达量明显减少, 说明 PLGF mrna 的转录减少, 导致 PLGF 蛋白分泌减少, 影响其生物学作用的发挥, 提示妊高征滋养细胞 PLGF 的合成减少发生于基因转录水平 滋养细胞本身 PLGF 的合成能力减弱可使绒毛外滋养细胞的增殖和浸润能力减弱, 血管重铸过程受阻, 造成胎盘缺血 缺氧, 导致妊高征 缺氧抑制合体滋养细胞和间质滋养细胞 PLGF 分泌, 内皮细胞受损后, 修复能力减弱, 促进胎盘缺血 缺氧的发展 随着对妊高征机制研究的深入, 人们已经发现全身血管内皮细胞广泛损伤, 胎盘 蜕膜部位血管发育不良是妊高征的基本病理改变, 而免疫介导的滋养细胞浸润不足可能是一个关键因素 由于滋养细胞对子宫螺旋动脉浸润不足, 影响妊娠生理性胎盘血管的重铸, 造成胎儿胎盘单位缺血 缺氧, 产生和释放大量的毒性因子, 进而引起广泛的血管内皮细胞损伤 鉴于 PLGF 的生理和病理作用, 推测 PLGF 表达异常可能参与妊高征的发病机制 3. 肾素 - 血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,ras) (1) 肾素基因与妊高征 : 肾素是 RAS 中的限速酶, 其功能是将血管紧张素原 (angiotensinogen,agt) 转化为血管紧张素 Ⅰ(angiotensin Ⅰ,AngⅠ) 动物实验发现 : 肾素基因限制性片段长度多态性 (restriction fragment length polymorphisms,rflp) 与高血压有关 但 Arngrimsson 等进行家系分析显示, 妊高征患者及其配偶间 RFPL 无统计学差异, 推测肾素基因 RFLP 与妊高征的发生无相关性

13 (2) 肾素 - 血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,ras):ras 是一种激素内分泌系统, 在心血管功能调节 水盐平衡调节中起重要作用 血管紧张素 Ⅱ 受体 (angiotensin receptor,atr) 是 RAS 的效应器, 介导血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 的生理学效应, 是 RAS 作用的关键环节, 在调节血压 体液平衡和血管重铸方面发挥重要作用 而 AGT 是 AngⅡ 的前体 AGT 分子在 235 位置上有 2 种氨基酸类型 : 蛋氨酸 (Met235) 和苏氨酸 (Thr235), 其中 Thr235 类型 AGT 与原发性高血压发生密切相关 目前发现与妊高征相关的 AGT 基因突变共有 4 种类型 :11993 年 Ward 等发现妊高征患者 T235 型 AGT 基因频率显著增大, 并伴有外周血 AGT 水平增高 高加索人群中纯合型 T235 妇女中有 20% 会发展成妊高征, 而纯合型 :M235 妇女只有不到 1% 的人会发展成为妊高征 提示 M235 可能是妊高征发生的保护基因 2Arngrimsson 等通过家系分析, 发现妊高征患者的易感性与 AGT 分子附近高度多态性的二核苷酸重复顺序多态性相关 年 Inous 等发现 AGT 启动因子 A(-6)G 突变与 T235 基因存在极强的连锁不平衡, 绝大多数 T235 都与启动子 A(-6)G 突变连锁, 只有 1%~3% 的 T235 不与启动子 A(-6)G 突变连锁, 提示 AGT 启动子区域突变可能是引起妊高征发生的更深层次的病因 这种突变使 T235 表达增加 年 Houe 等发现妊高征患者 AGR 基因 28 位核苷酸存在 C T 碱基突变, 导致其分子第 10 位氨基酸发生亮氨酸 苯丙氨酸 (leucine phenylalanine,liop) 改变, 这一位置正好位于肾素分子裂沟结合部位, 使肾素催化 AGT 转化为 AngⅡ 的反应速度加快, 导致 AngⅡ 正常量增加, 妊高征患者子宫螺旋动脉重铸障碍, 并有血管平滑肌增生和动脉粥样硬化改变, 而 AngⅡ 是刺激血管平滑肌细胞增生的有丝分裂原, 局部增高的 AngⅡ 对血管粥样硬化的病变有促进和发展作用 Morgan 等研究认为妊高征患者子宫蜕膜内局部只有子宫螺旋动脉平滑肌产生,T235 类型 AGT 基因表达增大, 且 T235 型 AGT 水平增加, 结果导致局部的 AngⅡ 增加, 加速子宫螺旋动脉的粥样的病理改变 LIop 突变能产生相应的编码蛋白质进入血液, 说明 LIop 突变的 AGT 是有功能的 进一步研究发现,LIop 突变明显提高了肾素和血管紧张素转换酶 (angiotensin converting enzyme,ace) 的催化反应效能,LIop 与妊高征的发生有直接关系 (3) 血管紧张素转换酶基因接入 / 缺失多态性与妊高征 : 在 RAS 中,ACE 是将 AngⅠ 转换成具有生理活性的 AngⅡ 的关键酶, 也有使血管舒张剂 缓激肽

14 失活的作用, 在血管生理调节过程中起重要作用 ACE 浓度与其基因多态性呈明显的相关性 该基因第 16 内含因子的一段 ALu 序列的插入 / 缺失 (insertion/deletion,i/d) 多态性影响其转录速率 当存在该 ALu 重复序列 ( 插入型,Ⅱ 型 ) 时,ACE 基因转录速率下降, 从而使合成减少 ACE 基因的 3 种基因型中 (Ⅱ,DD,I/D), 以 DD 型 ACE 平均水平最高, 其次是 I/D 型,Ⅱ 型最低 周宁, 朱铭伟, 吴延一, 尚涛等检测了妊高征患者和正常妊娠妇女的 ACE 基因型出现频率及其浓度, 发现 DD>I/D>Ⅱ, 说明 DD 型或 D 型等位基因在妊高征孕妇中占绝对优势, 提示 ACE 基因的缺失多态性与妊高征的发生有关,D 等位基因为妊高征的易感基因, 可能是由于该基因控制血浆和细胞内 ACE 表达所致 DD 型者血浆浓度高,AngⅡ 生成增加, 同时缓激肽降解使依前列醇 ( 前列环素 ) 和前列腺素 E (PGE ) 合成障碍, 但血栓素 A (TXA ) 的合成并未减少, 致 PGI /TXA 比值减少, 外周血管阻力增加, 凝血异常, 胎儿 - 胎盘间血流减少, 促使妊高征发生 黄艳仪等研究结果则相反, 妊高征患者中 ACE 基因以 Ⅱ 型为主, 这可能与不同类型的妊高征有关, 不同类型 不同临床表现的妊高征亦可能有不同类型的基因表达 (4) 血管紧张素 Ⅰ Ⅱ 型受体与妊高征 : 妊高征时血管对 AngⅡ 的敏感性增加, 其机制可能与扩血管活性物质的产生减少和外周血管 ATR 种类 数目和亲和力的改变有关 ATR 分为 2 型, 目前在人和高等哺乳动物只发现 1 种 ATR(angiotensin Ⅰ receptor,at-1) 由于 AT-1 介导 AngⅡ 的主要生物学作用,ATR 基因的研究主要着重于 AT-1 基因多态性研究 Bnnardeaux 等运用 PCR 扩增了 60 例具有家族易感性高血压患者的 AT-1 基因全部编码区和 3 非翻译区, 并结合单链构象多态, 检测到了 5 个多态位点 (T C A G A C G T 和 A G), 只有 3 区 1166 多态位点的 C 等位基因频率在高血压家族史的患者中明显升高, 从而提示 AT-1 基因 A 多态位点的等位基因的频率与原发性高血压呈显著相关 胡玉红 尚涛等研究发现 AT-1 基因第 A 位点核苷酸的变异与妊高征显著相关 妊高征患者 AT-1 基因 A 位点的多态变异等位基因 C 频率明显增加, 基因型 AC CC 频率明显高于正常妊娠组, 提示 AT-1 基因 A 位点的多态性与妊高征发病有关 有人发现妊高征患者与正常妊娠及胎儿 AT-1 3 种等位基因多态性 (573C T,1062A G,A116 C) 和 AT-1 基因 3 的双核苷酸重复序列 (CA)n 多态性变异频率无明显差别, 然而妊高征患者双核苷酸重复

15 序列等位基因中的 A4 和 573T 等位基因母胎传递频率比正常妊娠明显增高, 且 A4 和 573T 存在部分连锁不平衡, 认为 A4 和 573T 等位基因的变异可能减少 AT-1 的表达, 而影响胎盘形成 胎盘 PGI 分泌和胎盘的血流动力学 (5) 前列腺素与妊高征 : 前列腺素类与产科关系较密切的主要有 2 组, PGE /PGF 和 PGI /TXA, 后者比前者作用强 4~8 倍 PGE 和 PGI 有抗 AngⅡ 的缩血管作用, 使血管扩张,PGF 和 TXA 有缩血管作用, 二者形成平衡 TXA 还有活化血小板作用, 使血小板集聚, 血栓形成 二者不协调即可引起病理损害 实验发现妊高征患者胎盘中及尿内 PGE 和 PGI 的含量低, 而 PGF 和 TXB (TXA 的代谢产物 ) 含量明显升高,PGE /PGF 和 PGI /TXA 的比值明显低于正常孕妇 发病机制 1. 基本病理变化全身小动脉痉挛是基本病变 由于小动脉痉挛, 造成管腔狭窄, 周围阻力增大, 血流减慢, 血管内皮细胞损伤, 通透性增加, 体液和蛋白质渗漏, 微循环灌注不足, 导致各脏器缺血 缺氧及功能障碍 2. 主要脏器病理生理变化 (1) 脑 : 正常人脑的重量仅占体重的 2.2%, 而脑血流量占心排出量的 15%, 脑耗氧量占总耗氧量的 23% 脑部小动脉痉挛引起脑组织缺血 缺氧 乳酸 腺苷等代谢产物增加, 血管扩张, 通透性增高, 发生脑水肿 子痫死亡病人都表现有脑水肿 近来大量 CT 检查发现脑水肿是子痫前期病人的主要病理生理现象 缺氧 血管痉挛 渗出 水肿可引起神经功能紊乱, 出现头痛, 头晕, 恶心, 呕吐, 意识障碍及抽搐等现象 严重病例脑血管自身调节功能丧失, 引起点状或局限性斑状出血 脑癌等 脑电图可有癫痫样放电表现, 脑血流图测定重症患者血压越高, 则可出现左侧波幅越低 (2) 心脏 : 冠状动脉痉挛, 引起心肌供血不足, 间质水肿, 严重者出现点状出血及坏死 妊高征患者水钠潴留, 血液浓缩及血黏稠度增高, 引起心脏前负荷及心排血量降低和左心室后负荷升高, 导致左心衰竭和肺水肿 超声心动图显示妊高征患者的右心室舒张时内径明显扩大, 左心室舒张末期压力升高, 心室收缩功能下降, 左心室射血分数下降 因为重度妊高征患者有不同程度的贫血, 低蛋白血症, 血浆胶体渗透压降低, 造成心包少量或中等量积液 重度妊

16 高征患者的心内膜活检可见心脏细胞肥大, 脑浆颗粒样变, 心肌间质有局限性纤维变化, 和点状出血和局限性坏死 (3) 肺 : 肺水肿和弥漫性支气管出血是子痫死亡患者最常见的病理改变, 小面积纤维沉着也属常见 (4) 肝脏 : 妊高征患者的肝脏小动脉痉挛引起肝细胞缺血, 但肝脏的大体病损仅在子痫死亡病人中见到, 约 1/3 为显微镜下异常 一般自肝窦开始, 以后可扩展至邻近的静脉血管, 严重者因血管破裂, 肝实质出血及肝包膜下血肿, 出现上腹痛不适, 甚至血肿破裂至腹腔大出血死亡 肝小动脉痉挛时, 肝细胞缺血 肿胀, 细胞膜通透性增高, 肝细胞线粒体内的丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 释放, 患者 ALT, 门冬氨酸氨基转移酶 (AST), 碱性磷酸酶 (AKP), 胆红素均可升高, 出现轻度黄疸 脂代谢也有明显改变, 血中极低密度脂蛋白可能是造成内皮损伤的原因之一 正常情况下血浆白蛋白可与非脂化游离脂肪酸结合, 减少三酰甘油在血管内堆积, 血浆白蛋白与极低密度脂蛋白比值下降时, 三酰甘油可在血管内堆积, 损伤血管 (5) 肾脏 : 正常妊娠时, 肾脏体积增大, 肾血浆流量及肾小球滤过率均增加, 代谢产物排泄增多 妊高征时肾小动脉痉挛 光学显微镜下见肾小球轻度变小, 肾小管毛细血管腔的直径缩小, 电子显微镜下可见肾小球毛细血管增粗, 内皮细胞增大, 毛细血管腔变小甚至闭塞, 导致血流减少 肾小球病灶内可有大量或成堆的葡萄状脂质, 可能为胆固醇或胆固醇脂 正常妊娠时肾小球大分子蛋白不能滤过, 小分子蛋白可以滤过, 但又可被肾小管重吸收 妊高征患者肾血流量减少, 肾小球滤过率随之下降 肾小球亦可有梗死, 内皮下有纤维样物质, 可使肾小球前小动脉极度狭窄, 引起肾小球损伤, 使其渗透性增高, 选择性下降, 大分子蛋白也能通过, 出现蛋白尿 (6) 胎盘 : 正常妊娠时为保证胎儿血液供应, 胎盘位置血管被滋养细胞侵蚀而扩张, 子宫螺旋动脉的直径明显增大, 内皮被滋养层取代, 血管中层平滑肌和内弹力层被滋养层和含有纤维的无定形基质代替 随着妊娠的进展, 这些改变由螺旋动脉的蜕膜段逐渐扩展到肌层, 甚至累及子宫动脉远端 但妊高征患者的妇女胎盘位置血管缺乏这种生理改变, 或仅限于蜕膜部分的血管, 螺旋动脉的肌层段仍保留非妊娠期的血管平滑肌和蜕膜组成 由于胎盘螺旋动脉内皮细胞受损, 绒毛间血液回流减少引起胎盘血流灌注低下 其子宫胎盘血管有急

17 性动脉粥样硬化, 受累血管可发生坏死, 血管壁成分常被无定形物质和泡沫细胞替代, 并可能进展到血管消失 这些病损最常见于基底动脉, 因这些动脉不发生滋养层反应, 血管消失现象与胎盘梗死区符合 镜下观察 : 胎盘中合体细胞层有细胞坏死及退化, 存活细胞的微绒毛密度下降, 内质网胞饮作用和分泌活性降低 细胞滋养层细胞数量增大, 有较高的有丝分裂活性 滋养层基底膜不规则增厚 临床表现 妊高征临床表现主要有高血压, 蛋白尿, 水肿等临床 3 大症状 1. 高血压血管痉挛性收缩导致血压升高 妊娠 20 周前, 血压一般同孕前水平或略低于孕前水平, 妊娠 20 周以后, 如果血压持续升高至 140/190mmHg 或较基础血压升高 30/15mmHg 为血压异常 据资料统计, 正常人在 1 天 24h 内血压是有规律性变化的, 故有人主张用平均动脉压 (mean arterial blood pressure,map)>( 收缩压 + 舒张压 2) 3 或舒张压 +1/3 脉压 ) 区分其严重程度 MAP103~114mmHg 为轻度妊高征,115~126mmHg 为中度妊高征,>127mmHg 为重度妊高征 2. 水肿正常孕妇体重增加平均以每周 0.5kg 为宜, 肥胖孕妇比消瘦孕妇的增重应减低, 孕期由于胀大的子宫压迫下腔静脉回流受阻, 引起液体潴留 最初表现为体重增长过快 ( 隐性水肿 ) 若 1 周内体重增加 1kg, 可能已存在隐性水肿, 超过 2kg 为隐性水肿的警告值, 应密切注意其他体征, 若体液积存过多, 表现为显性水肿, 可出现临床可见的凹陷性水肿 水肿多由踝部开始, 向上延伸 足及小腿有明显的凹陷性水肿, 经休息 6h 以上, 不消退, 用 (+) 表示, 延及大腿部为 (++, 一般才有临床意义 ); 水肿延及腹部及外阴者为 (++ +); 全身水肿以 (++++) 表示, 可伴有腹腔积液 3. 蛋白尿一般出现晚于水肿及血压升高, 单纯蛋白尿持续存在应考虑肾病变 出现蛋白尿预示肾小球的通透性增加 可采用随意清洁尿或 24h 尿蛋白定量测定, 如经常有 (+) 尿蛋白或尿蛋白 >500mg/24h, 则为病理现象 4. 眼底改变眼底变化是反应妊高征严重程度的一项重度参考指标, 因为全身唯一能见到反映体内器官小动脉情况的是视网膜小动脉 妊娠高血压综合征的眼底变化可分为 3 期 : 第 1 期, 血管痉挛期 : 可见动脉管径粗细不均, 管壁反光增强, 继而进展至缩窄, 动静脉比例由正常的 2 3 或 3 5 变为 1 2 或

18 1 3; 第 2 期, 血管硬化期 : 出现水肿, 渗出 ; 第 3 期, 视网膜病变期 : 水肿明显, 有时有棉絮状渗出, 甚至可见火焰状出血 水肿 渗出严重时可引起视网膜剥脱 患者可有视力模糊, 甚至突然失明 这些病变多于产后可逐渐恢复, 视力也可逐渐好转 5. 其他症状妊高征患者可有头痛 头晕 眼前冒金花 盲点 上腹痛 恶心 呕吐 意识障碍 抽搐, 严重者可合并胸腔积液 腹腔积液 肺水肿 心包积液 心力衰竭 胎盘早剥等 并发症 1. 脑血管疾病 (cerebral vascular disease) 是各种病因使脑血管发生病变引起脑部疾病的总称 临床上分为急性和慢性两种, 急性最多见, 又可称为脑血管意外 卒中或中风, 包括出血性的脑出血及蛛网膜下腔出血 ; 缺血性的脑血栓形成 脑栓塞及短暂性脑缺血发作等 妊高征引起的脑血管意外在临床上并不多见, 但很危重, 死亡率甚高, 重度妊高征是围生期死亡的重要原因之一 慢性脑血管病发病隐袭, 与妊高征关系不大 孕期由于血容量及心排血量增加, 周围循环 内分泌及代谢的改变, 使脑实质及脑表面毛细血管增多及扩张, 毛细血管床扩大, 通透性显著升高, 液体通过量较非孕期增高, 孕妇脑血管病变较非孕妇明显升高 但是脑血流的灌注量通过自主调节, 使颅内血压维持在一定水平 妊高征时全身小动脉痉挛, 使血管内皮损伤, 血小板凝聚, 使脑部血流受阻, 血管壁的营养与循环受到不同程度的影响, 组织缺氧, 使血管壁扩张, 通透性增加 首先发生脑水肿, 颅内压升高, 血管舒缩功能异常加剧, 血管自身调节功能失常, 最后导致脑出血 脑血管病包括脑动脉系统和脑静脉系统疾病, 但以脑动脉系统疾病为主 由于脑动脉供血特点与其他部位不同, 脑底部动脉环与前后 左右部位的动脉互相沟通, 使进入脑内血流比较稳定, 但脑表面动脉吻合支多, 深部动脉的吻合支少, 脑出血多发生在深部 脑部静脉分为深浅 2 组, 浅组有大脑上 中静脉及下静脉, 这些静脉汇集大脑半球的静脉血液流入上矢状窦 妊高征患者的血液处于高凝状态, 血流淤滞, 易形成脑血栓, 最常见的为上矢状窦栓塞 (1) 高血压脑病 : 是指血压骤然急剧升高到引起全面性脑功能障碍 常以剧烈头痛 烦躁不安起病, 随之出现恶心呕吐 眼花 黑矇, 症状与血压升高并

19 行加重, 可能有某些肢体无力表现, 但无偏瘫 腰穿可有颅内压升高, 但无出血现象 CT 检查, 可见脑水肿, 脑室变小, 但脑部结构及位置正常 子痫抽搐 : 脑缺血缺氧加重时, 可以发生全身肌肉痉挛 先为面部肌肉出现小的收缩, 然后头扭向一侧, 眼球固定, 头向后仰, 牙关紧闭, 手紧握, 双臂屈伸, 全身肌肉痉挛, 呼吸暂停, 面色青紫, 抽搐持续 1min 左右, 强度逐渐减弱, 全身松弛, 呼吸深而带鼾声, 患者呈昏迷状态 轻抽搐者可很快苏醒, 严重抽搐或频繁发作者, 往往陷入深度昏迷 子痫多发生于妊娠晚期或临产前, 称为产前子痫, 有人将产前子痫又分为 2 类, 在妊娠 28 周前发生称为早期子痫, 预后差 ; 临产前发生的称为产前子痫, 预后较好 产时子痫指发生在临产发动后, 或分娩过程中 因子痫抽搐可能诱发宫缩导致临产, 所以产前子痫与产时子痫有时重叠存在 胎盘娩出后 24h 内发生的抽搐, 称为产后子痫 (2) 脑出血 : 当血压突然升高, 收缩压 >180mmHg 时, 脑血流量升高, 血压自动调节丧失, 有其舒张压持续升高, 则可发生脑出血 脑实质出血, 根据累及部位及出血量不同而有不同症状及体征, 常在发病前数小时或数天头痛 眩晕或昏厥, 运动或感觉障碍等, 当血压明显波动或突然升高时, 迅速进入昏迷状态, 并伴有呕吐, 大 小便失禁, 呼吸深沉, 鼾声大, 瞳孔缩小或不等大, 四肢瘫痪或偏瘫 2. 妊高征性心脏病是在妊高征基础上发生的以心脏损害为特征的急性左心衰竭的综合征 妊高征时, 全身小动脉痉挛, 周围阻力增高, 左心负荷明显增大, 冠状动脉痉挛使心肌缺血, 心肌间质水肿, 心肌收缩力减弱 妊高征患者的血容量降低, 并伴有心脏前负荷及心搏出量降低和左心室后负荷升高, 形成低排高阻型的血流动力学改变, 而发生心力衰竭 此外, 医源性扩容不当尤其是输入多量的胶体 晶体溶液时可引起急性心力衰竭 3. 肺水肿 (pulmonary edema) 是肺血管内的液体渗出到肺间质 肺泡腔和细支气管内, 使肺血管外的液体量增加的一种病理状态 当血管内外静水压或胶体蛋白渗透压差发生明显变化, 血管内皮通透性明显增高, 血浆胶体渗透压下降或淋巴引流受到损伤时, 均有可能发生肺水肿 妊高征时外周血管阻力增加, 左心排血量下降, 影响肺循环, 造成肺淤血 ; 妊高征常伴有贫血及低蛋白

20 血症, 使血浆胶体渗透压降低, 诱发肺水肿, 不适当的扩容也可造成肺水肿 表现为呼吸困难 发绀 胸闷 不能平卧, 咳白色 4. 血小板减少综合征 (hemolysis elevated liver-enzymes low platelets,hellp) 即为溶血 肝酶升高 此综合征在妊高征中发生率为 10% 左右, 孕产妇死亡率约为 4.5%, 围生儿死亡率为 9.4%~60% 关于此病症是妊高征的一种表现或是一种并发症, 还是妊高征的另一种类型, 文献报道不一 Goedlin 认为 HELLP 是妊高征的一种类型, 将水肿 蛋白尿 高血压定为 Ⅰ 型,HELLP 综合征为 Ⅱ 型, 肾病综合征为 Ⅲ 型 其他文献则认为 HELLP 综合征是妊高征并发症之一 5. 急性肾功能衰竭妊高征并发急性肾功能衰竭在临床上并不多见 我国 1993 年报告妊娠期急性肾功能衰竭约为 0.04%, 而先兆子痫及子痫患者急性肾功能衰竭发病率分别为 0.91% 和 11.3%, 重度妊高征并发胎盘早剥, 产后出血是导致急性肾功能衰竭的重要原因 6. 视力障碍子痫前期患者中视网膜损害致暂时性视力丧失者为 1%~3%, 子痫抽搐后,40% 患者有视网膜血栓形成, 多有视力障碍, 如视物模糊 盲点, 少数发生全盲, 视网膜脱离发生率 1%~5% 实验室检查 1. 血常规可有贫血, 血液浓缩, 血小板减少等情况 (1)Hb<110g/L,RBC< /L 为贫血 (2) 血细胞比容 (HCT)>35% 可能有血浓缩情况 结合尿比重 >1.02, 血液流变学中全血黏度 >3.6, 血浆黏度 >1.6, 考虑为血液浓缩 (3) 血小板计数 : 动态观察血小板计数情况, 一般以 < /L 为血小板减少 (4) 凝血功能检查 : 纤维蛋白原减少 (<1.6g/L, 为凝血因子消耗 ); 凝血酶原时间较正常延长 ; 抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ) 下降 [ 正常值为 (37.74±9.35)mg/dl]; 纤维蛋白降解产物 (FDP) 升高 2. 肝功能检查肝细胞缺血 缺氧, 使得肝细胞的通透性增强, 线粒体释放出转氨酶 (ALT), 使血液中转氨酶呈轻 中度升高 胆红素多在正常范围内, 有微血管内溶血时胆红素可升高 血浆蛋白降低, 白蛋白与球蛋白倒置 3. 肾功能检查

21 (1) 血尿酸水平 : 肝脏破坏尿酸及肾脏排泄尿酸的功能下降, 使血液中尿酸水平升高, 其增高程度与病情呈正相关, 是一个极为敏感的指标 (2) 尿素氮及肌酐 : 重度妊高征时尿素氮与肌酐水平均增高 (3)β - 微球蛋白 (β -microglobulin,β -MG):β -MG 是一种小分子的蛋白质, 其分子量仅为 11800, 存在于有核细胞的表面, 可随时产生与剥脱, 是细胞膜上完整组织相容性抗原的一部分, 除成熟的红细胞和胎盘滋养层细胞外, 其他细胞均含有 β -MG, 主要由淋巴细胞产生, 当细胞处于最旺盛的生理状态时, 产生 β -MG 最快 在人体内 β -MG 的浓度相当恒定, 容易通过肾小球滤过膜, 约 99.9% 由近曲小管吸收, 几乎全部在肾脏进行分解 代谢, 不会以原形重吸收入血 如肾小管损伤重吸收障碍,β -MG 从尿中排出明显升高 随着妊高征病情加剧, 血清 β -MG 升高明显, 故测定血清中 β -MG 可早期发现肾功能受损, 血清值 >2.5mg/L 时, 表示肾小球滤过障碍 4. 脂代谢检查妊高征常伴有脂代谢紊乱, 三酰甘油 (T) 升高, 胆固醇 (C)/T 比值 <1, 高密度脂蛋白 (HDL) 较正常孕妇低, 而低密度脂蛋白 (LDL) 升高 5. 电解质检查重度妊高征患者, 常伴有电解质紊乱, 有酸中毒存在时, 可以出现高血钾 6. 尿液检查定性与定量测定尿蛋白均可以反映病情 一般取清洁的中段尿检查, 注意尿比重 尿蛋白及镜检情况, 如果镜检出现较多红细胞管型, 则预示肾脏功能可能受损 24h 尿蛋白定量 0.5g 提示病情严重, 应及时处理 其他辅助检查 1. 心电图检查了解心脏受损情况, 是否存在高血钾或低血钾现象 重度妊高征患者可有心肌缺血表现 2. 超声心动图了解心脏功能情况 重度妊高征患者超声心动图可显示心脏扩大, 心肌肥厚, 心包积液, 有时可有左心室射血分数下降 3.CT 或磁共振检查孕妇一般不做 CT 检查, 有报告在子痫前期患者中 20% 有脑缺血和水肿表现 子痫患者有 50% 脑缺血 水肿或脑梗死情况 一般认为 CT 的放射量对晚期妊娠胎儿无影响 磁共振的成像更为清晰, 对母 胎影响较小, 但价格较贵

22 4. 胎儿 胎盘功能检查重度妊高征患者胎盘缺血 缺氧, 导致胎儿宫内生长受限, 严重者甚至胎死宫内, 因此应及时了解胎儿 胎盘功能及胎儿成熟度, 以便正确处理 可以通过检测血液 24h 尿雌三醇 (E ) 水平 胎盘生乳素 (HPL) 妊娠特异性 β- 糖蛋白 (SP1) 胎儿成熟度测定( 如 : 羊水中的卵磷脂 / 鞘磷脂比值,L/S) 磷脂酰甘油(PG) 板层小体 NST OGT/CST 胎儿生物物理评分 (BPS) 以及孕妇的自我监测胎动 胎心, 了解胎儿生长发育情况, 确定终止妊娠的时机 诊断 根据病史 临床表现及辅助检查可以做出诊断 鉴别诊断 1. 原发性高血压或慢性高血压多有家族史, 主要表现血压升高, 发生在孕 20 周以前一般无水肿及蛋白尿, 常无自觉症状, 尿常规镜检一般无红细胞及管型 妊娠早期肾功能检查正常, 尤其是尿酸水平不升高 眼底表现为动脉变细, 有动静脉交叉压迫现象, 呈小动脉硬化的高血压病变, 产后血压虽然可以降低, 但只能恢复至孕前水平 而妊高征患者在妊娠 20 周之前血压正常, 妊娠 20 周之后才会出现血压升高并常伴有不同程度水肿 头痛头晕 胸闷不适及蛋白尿, 严重时尿中可出现管型及血尿酸升高, 眼底检查为小动脉痉挛, 严重者可出现出血渗出或视网膜剥脱, 这些病变多于产后逐步恢复 原发性高血压患者伴有妊高征时, 须根据病史 血压升高的时间及程度确定 有原发性高血压患者, 易并发妊高征, 且发生妊高征的时间较一般孕妇为早 2. 慢性肾炎妊娠前已经存在急 慢性肾炎史, 且孕前有不同程度的水肿及蛋白尿和高血压 妊娠期这些症状可以加重, 多出现在妊娠 20 周前, 重症者可发现管型及肾功能损害, 有持续性血压升高, 眼底检查可有肾炎性视网膜病变 隐匿性肾炎较难鉴别, 须仔细询问病史, 必要时应进一步进行肾小球及肾小管功能检查 而妊高征患者在妊娠 20 周以后发病, 蛋白尿量不定, 伴有不同程度水肿 病情严重时尿中可能有管型, 血尿酸增高 慢性肾炎患者并发妊高征的发生率增加, 且发生时间早, 症状重, 围生儿及孕产妇的死亡率高 3. 子痫的鉴别诊断

23 (1) 癫痫 : 癫痫是一组以反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常为特征的慢性疾病 它是一种短暂性的大脑功能失调, 因此, 在妊娠前也有类似的发作史 大发作时表现为全身肌肉呈持续性收缩, 抽搐持续数秒钟后意识丧失, 脑电图提示癫痫样放电波 如果患者未合并妊高征时, 一般不伴有血压升高 水肿及蛋白尿表现 癫痫可以发生在妊娠的任何时候, 而子痫多发生在妊娠 20 周以后, 发作前多有重度妊高征的临床表现, 抽搐的时间较持久 (2) 癔症 : 癔症性抽搐常有一定的情绪刺激因素, 有别人在场时才发病, 神志清楚, 抽搐无一定规律, 大多无大 小便失禁 事后仍能回忆发作的经过, 神经系统及脑电图检查正常 (3) 蛛网膜下腔出血 : 可以发生在妊娠任何时期, 头痛剧烈, 伴有恶心呕吐等, 颅压增高症状明显,CT 及脑脊液检查可发现蛛网膜下腔出血, 但未伴有妊高征者, 无高血压 水肿及蛋白尿 治疗 妊高征的发病机制复杂, 其病因尚未完全阐明, 因此给治疗带来了很多困难 直到今天各种治疗方案目的都是如何保证母亲安全与延长孕龄, 尽可能降低胎儿和新生儿的发病率和死亡率 总的治疗原则是解痉, 镇静, 降压, 合理扩容, 疏通微循环, 必要时利尿, 适时终止妊娠 1. 一般性治疗妊高征的病理改变发生在临床体征出现之前, 所以早期预防 治疗 阻止病情进展是处理关键 酌情增加产前检查次数, 密切注意病情变化, 对孕妇进行早期的教育指导 (1) 休息 : 注意休息, 适当减轻工作负担, 保证充足的睡眠 (2) 吸氧 :2 次 /d, 每次 30min (3) 左侧卧位, 其好处在于 : 1 可以纠正子宫右旋状态, 解除子宫对腹主动脉 髂动脉的压迫, 有利于改善胎盘的血液循环, 利于胎儿生长 2 减少子宫对下腔静脉的压迫, 使回心血量增加, 尿量增多 3 回心血量增多, 脑血流改善, 减少脑水肿, 减少抽搐发生

24 (4) 饮食 : 注意摄入足够的蛋白质 维生素 钙质和铁剂 一般不需限制食盐 长期限盐, 可以引起食欲下降, 电解质紊乱, 尤其可引起低钠血症, 造成肾素分泌增加, 从而使 AngⅡ 增多, 最终导致血压升高 (5) 严密观察, 记出入量 : 注意体重变化, 记录每天液体出入量 注意血压 脉搏 呼吸变化, 监测胎儿宫内情况, 定期测量宫高 腹围 胎动 胎位 胎心, 了解胎盘功能, 必要时, 行生物物理评分, 了解胎儿宫内安危 2. 解痉扩容治疗轻度妊高征, 经上述处理, 病情多可缓解, 但中 重度妊高征需用药物解除血管痉挛, 减少血管内皮损害, 改善微循环, 增加胎盘灌注量 (1) 解痉药物 : 全身小动脉痉挛, 血压升高, 微循环灌注不足导致各脏器功能损害是妊高征的主要病理变化 解痉的目的是扩张痉挛的小动脉, 减少血管内皮损伤, 增加主要脏器如 : 心 脑 肝 肾及胎盘等血液供应, 改善微循环, 预防子痫的发生 目前, 国内外解痉药物应用较多的有硫酸镁, 抗胆碱药及苯妥英 ( 苯妥英钠 ) 1 硫酸镁 : 硫酸镁治疗妊高征的作用机制 : 镁离子 (Mg ) 是除钾离子 (K ) 外细胞含量最多的阳离子, 且分布广, 在细胞外液及骨中有很高的含量 (45% 在细胞内,5% 在细胞外液,50% 在骨骼内 ), 调解体内多种生理功能 ;Mg 是体内多种代谢反应, 特别是三磷腺苷 (ATP) 参与的线粒体反应的辅助因子 ; 它影响细胞膜, 从而调节离子通道 ( 细胞膜上的 Na,K -ATPase 和 Mg -ATPase 是调节 Na K Mg Ca 的主要促进剂 Mg 2/3 呈游离状态,1/3 与蛋白结合 Mg 可以从肾小球自由滤过, 但大部由肾近曲小管重吸收 正常肾功能时,4h 可能排出一半, 肾尿排泄量为肾小球滤过量的 3%~5% 正常血清 Mg 浓度为 0.75~1mmol/L, 故妊娠期间肾小球滤过率增加 Mg 尿清除率增加 血 Mg 浓度逐渐下降, 至足月妊娠时为 0.71±0.07mmol/L 1906 年 Horn 在德国首次将硫酸镁用于鞘内注射控制子痫时的抽搐, 取得了满意的效果 Fischer 首次用硫酸镁静脉滴注使子痫的死亡率下降, 其机制可能与下列因素有关 A.Mg 能减慢或阻断神经肌肉间的信号传递 : 应用硫酸镁治疗妊高征, 使血镁浓度升高, 抑制甲状旁腺激素释放, 增加 Ca 的肾脏排泄, 从而降低血钙浓

25 度, 抑制神经肌肉接头处终板乙酰胆碱释放, 阻断神经肌肉间的传导, 从而使骨骼肌松弛, 但也有一些学者认为, 扩张血管 ( 尤其是脑血管 ) 神经细胞钙通道阻滞等综合因素可能是硫酸镁治疗妊高征的作用机制 B.Mg 能减慢或阻断心传导系统的信号传递 : 硫酸镁可使妊高征患者全身血管外周阻力迅速持续降低及心排血指数增加 心脏传导时间减慢 房室结不应期延长和窦房结传导时间延长, 但对早产患者未产生类似影响 C. 抑制中枢神经系统的应激性, 对中枢神经细胞有麻醉作用, 此作用对防止抽搐有明显关系 a.borges 认为 Mg 的作用似在脑皮质, 较一般中枢神经系统的抑制作用特殊, 随着血镁浓度增加, 抑制运动神经的乙酰胆碱释放, 减少运动神经末梢对乙酰胆碱的敏感性和其势能 ;b.mg 可阻止钙向细胞内流动, 使神经细胞兴奋性降低, 并使镁依赖的 ATPase 恢复功能, 有利于钠泵转运, 消除脑水肿 c. 另外, 硫酸镁还可以作为 N- 甲基右旋天冬氨酸盐 (NMDA) 受体阻断剂而发挥抗惊厥作用 NMDA 受体是一种兴奋性氨基酸受体, 与许多神经系统疾病, 如癫痫发作等有关 这种受体复合物中存在阳离子通道, 阻止 Ca 通过而抑制 NMDA 受体活性, 从而减少 Ca 依赖性突触前神经递质释放, 发挥中枢性抗惊厥作用, 并减少神经组织受伤 D. 使血管释放 PGI, 并使其活性增强,TXA 受抑制, 使血管扩张 E. 抑制平滑肌收缩, 与 Ca 相互竞争, 使 Ca 浓度下降, 肌球蛋白的轻链激酶不能活化, 从而抑制肌肉收缩 F.Mg 可以降低机体对血管紧张素 Ⅱ(Ang Ⅱ) 的敏感性 Mg 可以通过依前列醇 ( 前列环素 ) 和硫前列酮 ( 前列腺素 E) 的增加而刺激肾素释放, 并通过细胞内 Ca 的流动而抑制醛固酮的合成, 硫酸镁还可以使妊高征患者肾素活性持续降低 G.Mg 可以提高孕妇及胎儿的血红蛋白对氧的亲和力, 改善氧代谢, 增加子宫 - 胎盘的血流量, 改善胎儿 - 胎盘功能 实验表明硫酸镁可使子宫动脉扩张, 明显地增加子宫胎盘的血流量, 也可以有效地扩张脐血管, 有利于胎盘血液灌注 2 硫酸镁的用法及用量 : 硫酸镁在胃肠道内几乎不吸收, 并有轻泻作用, 因此只能肌内或静脉注射, 静脉方法血浓度升高快, 下降也快, 肌内注射浓度

26 上升慢, 但维持时间长, 一般采用二者结合的方法 因肌内注射部位疼痛, 病人接受较难, 故也有完全用静脉注射者 观察用硫酸镁注射后血浓度变化, 用药前血镁浓度 0.75mmol/L,5g 硫酸镁肌内注射后血镁浓度 2h 达峰值 1.85mmol/L, 以后逐渐下降,6h 接近用药前水平 ;5g 硫酸镁以 1g/h 静脉输入, 在输液期间, 血镁浓度每小时递增 5%~10%, 输液停止迅速降低, 因此常用的剂量是首次量 10g, 以后每隔 6 小时 5g, 总量为 20~30g/24h 总剂量的多少要根据患者身高 体重及肾功能决定, 以下是部分常用计量方案 : A. 妇产科学教科书 ( 第五版 ) 首次负荷剂量 25% 硫酸镁 20ml+25% 葡萄糖液 20ml 中, 缓慢静脉滴入 ( 不少于 10min), 继以 25% 硫酸镁 60ml+10% 葡萄糖液 1000ml 静脉滴入, 滴速以 1g/h 为宜, 最快不超过 2g 每天用量 15~20g B. 上海医科大学妇产科医院应用硫酸镁治疗先兆子痫或子痫, 首次剂量为 25% 硫酸镁 10ml+50% 葡萄糖液 20ml 静脉缓注, 或用 25% 硫酸镁 20ml+5% 葡萄糖 100~200ml 于 1h 内静脉滴入, 而后将 25% 硫酸镁 60ml+ 右旋糖酐 -40 和 5% 葡萄糖液 1000ml, 以每小时 1.5~2g 的速度静脉滴注, 于夜间可再加用 2.5~ 5g 肌内注射, 第 1 个 24h 硫酸镁的总量为 20~22.5g 必要时, 在第 1 个 24h 可在监护血清镁值情况下, 可用 30g 第 2 天开始, 酌情决定适当减少剂量, 用 15g/24h 即可 C. 天津医科大学总医院的经验是首次剂量为 25% 硫酸镁 20ml+5% 葡萄糖 100~200ml 于 1h 内静脉滴入, 而后将 25% 硫酸镁 60ml+ 丹参注射液 16ml+ 右旋糖酐 ml+5% 葡萄糖液或加平衡液 500ml, 共 1000ml 以每小时 1.5~2g 的速度静脉滴注, 于夜间可再加用 2.5~5g 肌内注射, 第 1 个 24h 硫酸镁的总量为 20~25g, 以后可用 10~15g/24h+ 丹参 16ml 维持量即可 D. 联合治疗子痫小组推荐硫酸镁的用法为 : 静脉用药首次负荷剂量 4~ 5g, 在 10min 左右静脉注射, 继之以 1~2g/h 维持 硫酸镁的剂量应按病情因人而异, 为安全起见, 第一个 24h 总量最好不超过 30g, 以后按病情酌减 国内一般用量在 20~25g/24h, 国外报道用量较大, 甚至高达 32~36g/24h, 无不良反应 3 硫酸镁的不良反应及毒性作用, 用药注意事项 A. 由于用药后血管舒张 血管阻力下降, 周围血管供血增加, 故静脉推注时, 患者可出现头面部灼热感, 或出现恶心 呕吐, 一般数分钟后消失

27 B. 当硫酸镁与 β 受体兴奋剂联合应用时, 硫酸镁可加重 β 受体兴奋剂所致的高血糖 高胰岛素血症 低血钾和低血钙 ; 而当硫酸镁与神经肌肉阻滞剂或钙拮抗剂联合应用时, 则有可能加重神经肌肉阻滞作用, 这些副作用应引起临床医师的重视 C. 正常孕妇血清中 Mg 浓度为 0.75mmol/L, 治疗剂量血镁浓度为 2~ 3mmol/L, 超过 3mmol/L 时, 将出现中毒现象,5mmol/L 时, 深肌腱反射消失, 7.5mmol/L 时呼吸肌麻痹,>12.5mmol/L 时可出现心跳停止 所以应用硫酸镁时既要注意使血镁达到有效浓度, 又要防止由于过量而导致镁中毒 应用硫酸镁前必须检查 : a. 膝腱反射必需存在, 否则应立即停药 b. 呼吸 >16 次 / 分 c. 尿量 >25ml/h,24h 尿量 >400ml, 尿少提示肾功能不全 d. 硫酸镁过量时, 尤其是呼吸抑制时, 立即用 10% 葡萄糖酸钙 10ml, 在 3min 内静脉注入, 钙离子可能与 Mg 争夺神经细胞上的同一受体, 阻止镁离子的继续结合, 从而防止中毒现象进一步加剧 e. 硫酸镁可使胎心率的变异性降低, 应用时应监测胎心率变化 f. 镁作为钙的拮抗剂, 影响纤维蛋白原的稳定性及血小板的稳定性, 促进纤维蛋白溶解 体外试验镁可降低凝血酶原活力及 Ⅱ Ⅴ 因子 镁又可抑制平滑肌收缩, 因此可抑制宫缩, 产时应用应注意防止产后出血 g. 心肌劳损, 心脏传导阻滞者禁用硫酸镁, 以防引起严重的心脏抑制 剂量及方法的选择须根据患者病情 体重 肾功能而定, 体重 <60kg, 一般计量不超过 20g/24h 静脉注射时硫酸镁的浓度为 5%~8%,1 次注入量 5g, 缓慢注射, 维持输液时输入速度 2g/h 大剂量疗程一般为 3~5 天 按照国外推荐妊高征的新命名, 分类和诊疗方案, 硫酸镁对先兆子痫与子痫的主要作用是防止抽搐, 主要适用于 : 控制子痫抽搐及再抽搐 ; 防止先兆子痫进展成子痫 ; 防止先兆子痫临产后抽搐 硫酸镁治疗先兆子痫与子痫的益处是肯定的, 但对轻度先兆子痫预防性应用的益处尚待研究证实 (2) 抗胆碱药物 : 为自主神经解痉药可阻断肾上腺素能 α- 受体, 但不能阻断 β- 受体 它可抑制乙酰胆碱的释放, 解除血管痉挛, 并可兴奋呼吸循环中枢, 有镇静 抑制大脑皮质作用, 改善脑部微循环而停止抽搐 对于频繁抽

28 搐 呼吸功能衰竭者, 效果好, 所需药物剂量小, 安全性高, 副作用少, 但可出现口干 面色潮红和心率增快等, 舒张血管作用广泛而缓和是莨菪碱类药物的特点 解除微动脉痉挛 改善微循环, 有利于组织间液回吸收, 起到内输液的作用, 故用药后尿量增加, 水肿逐渐消退, 蛋白尿减轻或消失, 疗效较单纯用利尿剂者好, 由于莨菪碱类药物具有内输液的作用, 所以一般可在解痉治疗同时, 合并扩容治疗 常用的药物如下 : 1 氢溴酸东莨菪碱 (scopolamine hydrobromide): 具有中枢和外周抗胆碱作用, 对大脑皮质, 尤其是运动中枢有明显抑制作用, 可兴奋呼吸中枢 0.02~0.08mg/kg+5% 葡萄糖溶液 100ml 静脉滴注,10min 滴完, 必要时可每 6 小时重复一次 每次 0.2~0.6mg,3 次 /d 口服 2 氢溴酸山莨菪碱 (anisodamine hydrobromide,654-2): 为 M- 受体阻断剂, 可松弛平滑肌, 解除血管痉挛, 尤其是微血管痉挛 5~10mg,3 次 /d 口服, 或 10mg 2 次 /d 肌内注射或稀释后静脉点滴 3 沙丁胺醇 (salbutamol sulfate): 为选择性 β - 受体激动剂 通过减少儿茶酚胺的释放, 减低交感神经的兴奋性, 减少肾素分泌, 扩张血管, 并可降低血小板聚集, 改善微循环 但 β - 受体兴奋可激活肝和肌肉中磷酸化酶促进糖原分解, 使血压升高, 糖尿病患者禁用 因药物中可能含有 β - 受体兴奋作用, 对伴有严重心血管功能不全 甲状腺功能亢进 青光眼者禁用 口服, 每次 2.4~4.8mg,3 次 /d 4 心房钠多肽 (atrial natriuretic polypepide,anp, 又称心钠素 ) 近年来国内外均有报道应用心钠素治疗妊高征效果良好 它由心房分泌的激素, 具有强大的利钠 利尿 扩张血管和降压作用, 并能抑制肾素和醛固酮分泌 在先兆子痫患者的静脉中给予 ANP[10ng/(kg min)] 可以降低平均动脉压 增加子宫和胎盘血流量 心钠素对肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的作用是 :A. 减少肾素分泌 ;B. 阻断醛固酮分泌 ;C. 拮抗血管紧张素 Ⅱ 的缩血管反应 ;D. 拮抗醛固酮引起的钠潴留, 从而起到降压利尿的作用 张利朝等对心钠素结构中的第 5 位和第 23 位氨基酸进行置换, 制备 haanp, 他们用高活性心钠素 Ⅲ(haANFⅢ) 治疗妊高征, 其剂量 haanp Ⅲ 100~300μg+5% 葡萄糖溶液 250ml 静脉滴注, 5~10μg/min,30min 滴完 1 次 /d, 连续应用 1~3 天

29 (3) 扩容治疗 : 妊高征的主要病理变化之一是低血容量 血浆容量减少, 血液浓缩, 各脏器灌注量不足可影响肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统, 使全身小动脉进一步收缩, 病情加重 不少学者证实, 扩容治疗后心排血量增加, 减少全身血管的阻力, 平均动脉压下降, 血细胞比容下降, 尿量增加, 胎盘灌注量增加 1931 年 Dieckmann 首先使用扩容剂治疗先兆子痫取得了较好的效果, 但也有持相反意见者, 认为先兆子痫血容量减少是一种代偿性反应, 因小动脉痉挛使血管床容积减少, 妊娠期的血容量生理性增加已超过开放血管床所需的量, 血容量降低, 可减轻心脏负荷 扩容治疗可使心脏负荷增加, 导致心力衰竭 我国自 20 世纪 70 年代起应用扩容治疗, 在解除血管痉挛的基础上扩容, 使脏器的灌注量增加, 改善了胎盘功能 但扩容治疗要在解痉的基础上进行, 必需有指征, 否则会引起心力衰竭 1 扩容指征 : 血细胞比容 35%, 黏度增高, 全血黏度 >3.6, 血浆黏度 > 1.6, 尿比重 1.020, 中心静脉压 <5mmHg(0.68kPa) 或 <7mmHg(0.93kPa) 2 扩容原则 :A. 在解痉基础上扩容, 使血管床容积扩大, 有利于疏通微循环, 尤其是改善脑循环及缺氧状态, 预防子痫及 DIC 的发生 ;B. 以提高胶体渗透压为主, 可吸收组织间液入血循环以减轻全身水肿 ;C. 扩容剂量应充分, 人体隐性腹水每天 1000ml 左右, 一般扩容量为 1000ml, 但需要根据呼吸 脉搏 血压 尿量及肺部情况决定 ;D. 全身水肿严重或尿量不足时, 可在扩容基础上脱水, 亦可将扩容剂与利尿剂同时应用, 观察尿量最后的决定处理, 防止血容量过高引起心力衰竭 3 扩容禁忌证 :A. 心功能不全, 心率快, 休息时心率 >100 次 /min;b. 肺水肿或肺底可闻湿啰音 ;C. 肾功能不全, 尿量 <25ml/min 4 扩容药物的选择 : A. 胶体溶液 : a. 人体白蛋白 : 血浆中维持胶体渗透压的主要物质是白蛋白 重度妊高征患者总蛋白降低, 尤其是白蛋白降低明显, 使白 球蛋白的比例倒置, 胶体渗透压下降, 水肿严重 输入人体白蛋白既能扩充血容量, 又可补充能量 1g 白蛋白能吸收水分 12ml,25~30g 可以吸收水 300~600ml 常用 5%~10% 的溶液静脉点滴,2~3ml/min 速度滴入, 每天剂量可达 20g 副作用可能有发热, 荨麻疹等

30 b. 全血 : 适用于贫血, 血细胞比容 <0.35 者以补充凝血因子, 防止出血倾向 间质性水肿者, 每天用量 200~400ml c. 新鲜冷冻血浆 : 新鲜血浆含有各种凝血因子及蛋白质, 扩容效果较好, 适用于血小板减少和 HELLP 综合征溶血性贫血 d. 右旋糖酐 -40( 低分子右旋糖酐 ): 为许多脱水葡萄糖分子的聚合物, 聚合葡萄糖的分子数不同可有不同分子量的右旋糖酐, 中分子 ( 分子量 75000)6% 溶液吸水为 15ml/g, 作用仅维持 4h,8h 后排出一半 低分子 ( 分子量 2000)6% 溶液吸水为 15ml/g, 使血容量增加,90min 后 75% 从肾脏排除, 且不易在肾小管重吸收而有渗透利尿作用 右旋糖酐可阻止红细胞及血小板凝集, 降低血液黏滞性, 加速血液流动, 改善微循环, 预防 DIC 但其作用时间较短, 仅为 2h, 故需加 5% 葡萄糖溶液 500ml, 共 1000ml 以延长扩容时间, 算作 1 个扩容单位 适用于重度妊高征扩容, 与硫酸镁配合组成解痉扩容治疗方案 因右旋糖酐 -40 溶液中可能含有少量大分子右旋糖酐, 在体内积蓄和阻塞肾小管或引起凝血障碍 另外, 右旋糖酐分子可以吸附在红细胞和血小板上, 可能影响血型鉴定, 故应注意 有过敏反应的报道, 故输液时应注意 用药剂量 500ml/d e. 羟乙基淀粉 (706 代血浆 ): 为一种半合成的多聚体, 常用 6% 溶液 效果不如右旋糖酐, 但在血循环内保留时间较长 (11h), 常用剂量 500ml/d f. 多种氨基酸注射液 : 含多种人体必需的氨基酸, 含量为 5g/L, 常用量 250~500ml/d B. 晶体溶液 : 主要用于补充细胞外液, 根据缺水量 电解质及酸碱平衡情况决定用药种类 a. 平衡液 : 为含钠的晶体溶液, 适用于低钠血症, 尿比重 <1.008 时则细胞间隙及细胞内的钠含量过高, 可交换的钠离子下降, 当输入含钠溶液后, 促进排钠利尿, 尿量增加 可给 500~1000ml/d b. 林格乳酸钠液 : 林格溶液 473ml+11.2% 乳酸钠液体, 纠正酸中毒同时, 能回吸收水分 c. 复方乳酸钠葡萄糖 ( 或山梨醇 ) 溶液 : 成分中含钠 130mmol/L, 钾 4mmol/L, 钙 3mmol/L, 氯 109mmol/L, 乳酸根 28mmol/L, 后者成分中含有 5% 葡萄糖或山梨醇, 与细胞外液的电解质组成相似, 可为人体补充适当的水分和电解质, 适用于血浓缩, 电解质紊乱的患者 山梨醇在脱氢酶及果糖激酶作用下

31 进行糖酵解, 通过细胞膜时不依赖于胰岛素, 因此可以用于手术时及糖利用障碍的病人 d.5% 碳酸氢钠溶液 : 用于纠正酸中毒, 尤其是子痫抽搐者 1.5% 浓度为等渗液, 作用快, 离解完全, 离子化部分不断与氢结合为碳酸, 并分解为二氧化碳经肺排出, 使体内钠离子增多, 氢离子下降, 回吸收 4 倍组织液, 可快速扩容, 一般应用 5% 碳酸氢钠 100~200ml/d, 提高中心静脉压, 增加有效血循环量 e.5% 或 10% 葡萄糖溶液 : 可补充水分及葡萄糖,5% 葡萄糖溶液与血清等渗, 增加血容量的作用短 10% 的糖溶液为高渗溶液, 有利尿作用 f.5% 葡萄糖乳酸钠溶液 :5% 葡萄糖液 +11.2% 乳酸钠液体 g. 混合扩溶液 : 在晶体液中加入丹参注射液 12~15g 和 ( 或 ) 肝素 12.5~ 25mg, 常用于妊高征伴有血小板下降, 胆固醇升高, 或 FDP 升高疑有慢性 DIC 存在时, 以预防 DIC 的进展 5 扩容效果 : 患者尿量增多, 水肿减轻, 血压稳定并下降, 血细胞比容, 全血黏度和血浆黏度可作为有无好转的指标 6 扩容时注意事项 :A. 注意有无扩容禁忌证 ;B. 脉搏 100 次 /min, 说明心脏负荷过重, 不宜扩容 ;C. 密切注意心 肺功能变化, 如有心力衰竭或肺水肿, 应立即停止扩容并治疗并发症 ;D. 扩容的原则是在解痉的基础上扩容, 在扩容的基础上利尿 3. 降压治疗 (1) 对降压的认识 : 过去人们认为治疗妊高征主要是解痉, 降压药物治疗不能列为常规, 因为降压药物虽然可以使血压下降, 但也同时会降低重要脏器的灌注量, 尤其是胎盘的血流量, 将会导致医源性胎儿窘迫, 或胎儿宫内生长受限 目前随着降压药的研究进展, 人们对降压药的使用有了新的看法 1995 年 Beefort 及 1996 年 Kook 等对硝苯地平 (nifedipine,nif) 的研究, 证明 NIF 可以改善子宫胎盘及脐动脉的血流灌注, 对妊高征母儿的围生结局有积极的治疗作用, 而且血压过高可使血管内皮损伤加剧, 且脑出血的发生率将会增加 一般认为当舒张压 110mmHg 时, 血管的自我调节能力消失, 动脉平滑肌不能维持这种保护化的收缩, 使血管无控性扩张, 血流量增大, 容易出现颅内出血 因此, 当舒张压 100~110mmHg, 收缩压 160mmHg 时需用降压药物 天津医科

32 大学总医院产科的经验是血压达到重度妊高征标准时, 必须配合降压药物治疗 有些病人舒张压 100mmHg 就有明显的神经系统症状, 因此降压药物的应用以舒张压接近或超过 100mmHg 时为标准较为安全, 而且许多降压药物的作用机制就是解除血管痉挛, 扩张小动脉, 本身就是解痉药物 近来研究认为, 对轻 中度妊高征患者适当应用降压药物治疗也是必要的, 这样可以减少重度妊高征及胎儿窘迫的发生率, 有利于降低剖宫产率及孕产妇的死亡率, 且对新生儿体重及 Apgar 评分均无明显影响 (2) 药物选择 : 1 血管扩张剂 : A. 酚妥拉明 (phentolamine): 为 α α 受体阻断剂, 直接作用于血管平滑肌, 有血管舒张作用, 使心脏后负荷下降, 心脏收缩力增强, 使心排出量增加, 改善心肌及子宫血流量 此药对嗜铬细胞瘤分泌的大量儿茶酚胺引起的血管痉挛性收缩 高血压有特效 本药可能有 β- 受体兴奋作用, 使心率加快, 并可能出现拟胆碱样作用, 使皮肤潮红 高血压危象时, 常用剂量为 5mg 静脉用药, 在 2~4min 内注入时血压下降, 故对低血容量患者应注意液体量的补充, 否则可发生心动过速及心绞痛 一般降压用 10~40mg 酚妥拉明 +5% 葡萄糖液 500ml 中静脉点滴, 密切观察血压变化, 根据血压调整滴数 B. 哌唑嗪 (prazosin hydrochloride): 为选择性突触后 α 受体阻断剂, 能松弛血管平滑肌, 产生降压效应 它不影响 α 受体, 不会引起明显的反射性心动过速, 也不增加肾素的分泌, 口服吸收良好, 半小时起效,1~2h 血浓度达高峰, 半衰期 2~3h, 作用可持续 6~10h 适用于轻 中度妊高征 常与 β 受体阻断剂或利尿剂合用, 降压效果更好 由于此药既能扩张容量血管, 降低前负荷, 又能扩张阻力血管, 降低后负荷, 可用于治疗中 重度慢性充血性心力衰竭 有些病人服药后可出现轻度鼻塞 口干 头痛 嗜睡 恶心 眩晕 直立性低血压 皮痛等现象, 但一般剂量少见 开始剂量 0.5~1mg,3 次 /d, 可逐渐加量至每次 12mg C. 甲基多巴 (methyldopa)( 中枢性降压药 ): 为中枢性降压药, 兴奋血管运动中枢的 α 受体, 从而抑制外周交感神经, 产生降压效果, 但不降低肾血流量和肾小球滤过率 多用于中 重度妊高征的治疗 口服 250mg,3 次 /d, 服药后 2~3h 达高峰, 半衰期 2h 静脉注射后 3~5h 达高峰 常见副作用为乏力 嗜

33 睡 眩晕 口干 鼻塞 直立性低血压 药疹 关节痛 精神抑郁, 常见于开始用药初 2~3 天, 继续用药后可缓解, 副作用加重时应停药, 长期大量用药可发生肝功能异常及溶血, 因此有活动性肝病者禁用 甲基多巴可以通过胎盘, 故中期妊娠连续用药可影响胎儿, 有报告新生儿头径偏小, 可能影响脑的发育 D. 硝酸甘油 (nitroglycerin): 为速效动脉扩张剂,30~40g/min 即可使血管扩张, 直接松弛血管平滑肌, 特别是小血管平滑肌, 使周围血管扩张, 外周阻力下降, 回心血量减少, 心肌耗氧量减少 心排血量降低 心脏负荷减轻 此药起效快,2~5min 即发挥作用, 维持约 30min 药物的半衰期很短 用药后有时出现头胀, 心跳加快 因降压时间短暂, 且动物实验有氰化物中毒反应, 故临床应用慎重, 常用剂量为硝酸甘油 10~15mg+5% 葡萄糖溶液 500ml, 起始时 6~7 滴 /min, 以后根据血压情况调整滴数 E. 硝普钠 (sodium nitroprusside): 属一氧化氮供体, 重度妊高征时, 由于血管内皮的损伤, 一氧化氮的产生受到影响, 而一氧化氮可以扩张血管, 阻滞血小板的聚集 硝普钠为速效血管扩张剂, 直接作用于血管平滑肌, 能扩张阻力血管 ( 小动脉 ) 和容量血管 ( 小静脉 ), 减轻心脏前后负荷 硝普钠降压明显, 显效快, 给药后 5min 立即显效, 但维持时间短, 停药后作用维持 2~ 15min, 影响子宫胎盘血流灌注, 且因硝普钠与红细胞和 ( 或 ) 组织细胞内硫基结合后可释放氰化物, 后者能与细胞色素 C 结合, 并抑制细胞的有氧代谢, 动物实验表明, 硝普钠可通过胎盘影响胎儿, 故慎用 多用于治疗高血压危象伴充血性心力衰竭患者, 常用剂量 50~100mg+5% 葡萄糖溶液 500ml, 按 0.5~ 8μg/(kg min) 静脉滴注, 开始每分钟 6 滴, 以后根据血压调整滴数, 直到出现满意的血压为止 可出现恶心 呕吐 精神不安, 头痛 畏食 皮痒 出冷汗 发热 肌肉痉挛 ; 可出现低血压 滴注速度故应缓慢, 且严密监测血压变化 肝肾功能不全者慎用 24h 内最大剂量不可超过 100mg, 且必须避光, 可用锡纸遮盖, 产前应用不可超过 24h, 以避免胎儿中毒 F. 地巴唑 (dibazolum): 对血管平滑肌有直接松弛作用, 使外周阻力降低, 血压下降 其作用较温和, 适用于轻 中度妊高征患者 副作用偶有出汗 头痛及热感 常用剂量每次 10~20mg,3 次 /d

34 G. 冬眠合剂 : 常用冬眠合剂 1 号 (M1) 包括氯丙嗪 ( 冬眠灵 )50mg 异丙嗪 50mg 哌替啶 100mg 混合成 6ml 液体,1 次用量 2~3ml, 肌内或静脉注射, 也可溶于 5% 葡萄糖液内, 静脉点滴 其主要作用是能解除血管痉挛, 改善微循环 ; 降压作用迅速, 而且可降低机体新陈代谢的速度, 提高组织对缺氧的耐受力, 并能使大脑皮质和自主神经系统有广泛的抑制作用, 从而减轻机体对不良刺激反应, 有利于控制子痫抽搐 但哌替定对呼吸中枢有抑制作用, 且其代谢产物的毒性较高, 半衰期较长, 因此产前用药, 药物经过胎盘快, 对新生儿发生呼吸抑制 ; 氯丙嗪又可抑制 ATP 酶系统, 影响细胞的钠汞功能, 有时可导致低血钾 H. 拉贝洛尔 ( 柳胺苄心定 ): 为水杨酸氨衍生物, 是 α 和 β- 肾上腺素受体阻断剂, 可选择性的阻断 α 受体, 对 β 受体阻断剂没有选择性 低剂量时 β 受体阻断占优势, 大剂量时 α- 受体阻断出现降压效果 对高血压的治疗效果优于单用 β 受体阻断剂且无反射性心动过速及心肌耗氧量增加的缺陷, 可减轻尿蛋白的发生率, 减少胎儿和新生儿并发症 静脉给药后 1~2min 开始有作用,10min 可达最大值, 持续 6~16h, 高血压危象时每次可给 20~50mg,3~ 6h 后可继续用药, 静脉注射时应在 5min 内缓慢推注, 亦可静脉点滴, 按 1~ 2mg/kg+5% 葡萄糖液 200~500ml, 以 2mg/min 滴入, 密切注意血压变化 静脉给药可致新生儿低血压, 心动过速, 低血糖等 故在荷兰禁用静脉给药, 德国已不再使用 I. 肼屈嗪 ( 肼苯达嗪 ): 为 α- 受体阻断剂, 具有中等强度的降压作用, 直接作用于动脉血管的平滑肌, 其特点是舒张压下降较显著, 扩张外周血管使周围阻力下降, 心排出量增加, 增加肾及子宫胎盘血灌注量 多用于舒张压较高的病人 不良反应为偶有心率加快 头痛 恶心 呕吐 血压骤降 因此出现副作用时会影响子宫胎盘的血灌注量, 导致胎儿窘迫, 此外, 肼屈嗪显效较慢, 峰值不稳定等 自 1998 年后, 许多国家都不再使用 常用 25~40mg 加 5% 葡萄糖液 500ml 静脉滴注 2 钙通道阻断剂 (calcium antagonist): 是一类能选择性的减少慢通道的 Ca 内流, 因而干扰了细胞内 Ca 的浓度而影响细胞功能的药物 细胞内的 Ca 对细胞有极重要的生理功能, 它是重要的细胞内第二信使, 调节许多细胞反应和活动, 参与神经递质释放 肌肉收缩 腺体分泌 血小板

35 激活等, 特别是对心血管系统的功能起到重要作用 钙拮抗剂可以阻滞 Ca 进入细胞内, 降低细胞内 Ca 浓度, 从而抑制了 Ca 调节细胞的功能, 故主要可使心血管方面产生影响, 其中较重要的为对心脏的负性肌力和对血管平滑肌的舒张作用 A. 硝苯地平 ( 心痛定 ): 抑制 Ca 内流, 松弛血管平滑肌, 扩张冠状动脉, 增加冠脉血流量, 提高心肌对缺血的耐受性 通过调节细胞内钙水平, 扩张周围小动脉, 降低外围血管阻力, 从而使血压下降, 尤其对脑动脉的扩张更为明显 口服吸收快, 半衰期 1.5~2h, 舌下含服 5min 内 口服于 20min 内开始降压, 降压作用维持数小时 该药在扩张小动脉的同时还有排钠利尿作用, 肾血流量和肾小球滤过率增加, 不良反应较轻, 可有面部潮红, 窦性心动过速, 个别有口干 头痛等 常用剂量每次 20~40mg, 3 次 /d, 最大剂量为每天 240mg 硝苯地平单独使用较为安全, 如果和硫酸镁联合用药, 则因两者都作用于钙离子通道, 而容易导致较为严重的低血压, 重者可致孕妇死亡, 如果和 β 受体阻断剂合用则容易出现心力衰竭 B. 氨氯地平 ( 络活喜 ): 作用与硝苯地平相似, 主要阻断心肌和血管平滑肌细胞外钙离子进入细胞内, 使心肌与血管平滑肌细胞内缺钙不能收缩, 对血管平滑肌的选择性更强, 可舒张冠状血管和全身血管, 增加冠状动脉血流量, 扩张小动脉, 降低心脏后负荷, 产生作用缓慢, 但持续时间较长 口服后, 吸收快 服药后 6~12h 达高峰, 半衰期为 35~50h, 生物利用度高 (52%~88%) 大部分经肝脏代谢 动物实验未发现对妊娠动物有任何有关生殖方面的毒性作用 常用量开始时 5mg,1 次 /d, 以后根据病情增加剂量, 最大剂量为 10mg/d 3 血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂卡托普利 (captopril, 开搏通 ): 抑制血管紧张素转换酶活性, 阻滞血管紧张素 Ⅰ 转换成血管紧张素 Ⅱ, 使血管紧张素 Ⅱ 水平降低, 舒张小动脉, 减少醛固酮的生成, 减轻水 钠潴留, 降低血压并减轻心脏前负荷和后负荷 口服起效迅速, 经 1h 达最高血浓度, 半衰期约 4h, 作用维持 6~8h 增加剂量可延长作用时间, 但不增加降压效应 副作用有皮疹 瘙痒, 个别有蛋白尿或中性粒细胞减少, 停药后可消失 肾功能不全者慎用 由于该药可通过胎盘, 可以引起胎儿低血压而导致肾血流减少, 肾功能受损致尿少, 羊水过少, 甚至胎儿畸形, 故使用时应特别谨慎, 或孕期不

36 用 常用剂量口服 1 次 25~50mg,1 天 75~150mg, 开始时可 1 次 12.5mg, 以 后根据病情渐增至 50mg 4. 镇静治疗妊高征, 除了解痉 扩容 降压之外, 还需要配合使用适当 的镇静剂, 则对控制病情有良好的效果 临床常用镇静剂有以下几种 : (1) 地西泮 ( 安定 苯二氮卓 ): 具有抗焦虑 镇静 催眠 抗惊厥和肌肉松 弛等作用 因此常用于控制子痫抽搐 小剂量时有明显的抗焦虑作用, 镇静效 果好 口服时吸收迅速,30~90min 血浓度达峰值 ; 肌内注射效果差, 静脉注 射发挥作用快, 常用剂量为 10mg, 在缓慢的注射过程中即可发挥作用 也可用 地西泮 10~15mg+5% 葡萄糖液 20~30ml, 静脉推注能迅速控制抽搐 中度妊高 征可用地西泮口服 2.5~5mg,3 次 /d 地西泮可经胎盘进入到胎儿体内, 引起 新生儿张力低, 体温低和吸收抑制, 新生儿吸吮能力变弱, 或出现呼吸暂停, 此作用可持续数天, 故新生儿禁用此药 (2) 吗啡 (morphine): 为阿片受体激动剂, 具有强大的镇痛及镇静作用 子 痫抽搐时皮下注射 10~15mg 可以控制抽搐 此药对呼吸有抑制作用, 连续应用 有成瘾性 (3) 哌替啶 ( 杜冷丁 ): 为阿片受体激动剂, 具有镇痛及镇静作用 镇痛作用 相当于吗啡的 1/10~1/8, 一般常用剂量每次 50~100mg, 皮下或肌内注射, 成 瘾性较吗啡轻, 有时出现恶心 呕吐 头晕等 5. 利尿血容量减少是妊高征患者的主要病理变化之一, 因此不能常规应 用利尿药物治疗妊高征, 一般出现下列情况时需用利尿剂 (1) 应用利尿剂的适应证 : 1 血容量过高, 心脏负荷过重, 或已发生心力衰竭 2 肺水肿 脑水肿或全身水肿 3 在扩容治疗过程中可能出现的输入液体过多 (2) 常用利尿剂 : 1 呋塞米 (furosemide, 速尿 ): 主要作用于髓襻升支髓质部对 Cl 和 Na 的 重吸收, 使髓质渗透压降低, 管腔内渗透压增大, 远曲小管尿钠增多, 促进钾 - 钠离子交换, 排钾而利尿, 因此应用此药时须同时补钾, 对脑水肿 无尿或少 尿的病人疗效显著, 与洋地黄类药物并用, 对于控制妊高征引起的心力衰竭有 很好的疗效 口服 30~60min 发挥作用,1~2h 达高峰, 维持 4~6h 静脉注射

37 5min 起效, 维持 2~3h, 常用剂量口服 20~40mg,3 次 /d, 肌内或静脉注射每次 20~40mg 副作用少, 偶见恶心 呕吐和皮疹等 2 甘露醇 (mannitol): 为渗透性利尿剂, 经肾小球滤过, 几乎不被肾小管再吸收, 在肾小管保持足够的水分以维持其渗透压, 导致水和电解质经肾脏排出体外, 产生脱水及利尿作用 静脉给药后血浆渗透压升高, 可使组织脱水, 降低颅内压, 主要用于脑水肿, 不用于肺水肿 但脑出血, 充血性心力衰竭, 进行性肾功能衰竭者禁用 常用剂量 20% 甘露醇 250ml 静脉滴注, 滴速 10ml/min,30min 内滴完, 否则利尿效果差, 其副作用除可能有一过性头痛 眩晕和视蒙, 注射时药物外渗可引起组织坏死之外, 尚有快速滴入造成的医源性心力衰竭 3 利尿合剂数种药物配伍应用, 常用的有 2 种 : A. 普鲁卡因 1g+ 氨茶碱注射液 0.25~0.5g+ 咖啡因 0.25g+ 维生素 C 1~ 3g+10%~25% 葡萄糖液 250~500ml 静脉点滴 B. 呋噻米 60~100mg+ 酚妥拉明 5~10mg+ 多巴胺 10~20mg+10% 葡萄糖液 250~500ml, 静脉慢滴, 多用于急性肺水肿 6. 并发症的处理 (1) 子痫治疗 : 子痫是妊高征的最严重阶段, 治疗原则应以控制抽搐 镇静 解痉 降压 利尿 降低颅内压 消除脑水肿 纠正酸中毒及血液浓缩 一般给予以下处理 1 控制抽搐 : 地西泮 10~20mg, 静脉缓慢注射 2 解除痉挛 :25% 硫酸镁 4~5g+5% 葡萄糖 20ml 静脉缓注, 继之以 1~2g/h 的速度静脉滴注, 维持血药浓度 3 控制血压 : 硝酸甘油 10~15mg+5% 葡萄糖 500ml 静脉滴注, 以 6~8 滴, 分根据血压适当调整滴数, 直到血压控制到满意为止 4 保持呼吸道通常, 持续吸氧, 避免损伤 5 病室应避光, 减少噪声, 安静, 并有专人护理 6 应用广谱抗生素, 以预防感染, 特别是肺感染 7 如出现心力衰竭, 可以静脉注射利尿剂 + 强心药, 如呋塞米 40mg+ 毛花苷 C( 西地兰 )0.2~0.4mg+5% 葡萄糖液 20ml

38 8 产前子痫发生抽搐后常诱发宫缩, 可能有些产前子痫实际上就是产时子痫, 既先有宫缩刺激, 而后发生抽搐 若患者已临产, 且宫缩规律, 无产科合并症, 而抽搐后很快清醒, 血压容易控制病情较轻的子痫, 产程进展顺利, 可等待阴道分娩, 宫口开全后行低位产钳助娩 ; 有的子痫患者孕龄较小, 抽搐后终止妊娠, 早产儿不能成活, 而子痫病情又较轻, 无其他重要脏器并发症且妊高征的症状很快得到控制, 可在严密观察下等待胎儿成熟, 或促进胎儿肺成熟后结束妊娠 ; 对病情较重, 可能合并有中枢神经系统并发症, 应在积极控制抽搐后及早终止妊娠 过去主张病情稳定后 6~24h 引产或剖宫产, 近年来的临床经验发现在等待病情稳定过程中可能再次抽搐, 因此认为控制抽搐 2h 后可立即行剖宫产结束分娩 ; 子痫持续状态时, 可在止抽的同时行剖宫产 (2) 脑血管病的处理 : 1 脱水, 减轻脑水肿常用 20% 甘露醇 250ml,30min 快速静脉点滴, 根据病情必要时 4~8h1 次, 可以酌情给予呋塞米 地塞米松 脱水利尿过程中应密切注意电解质平衡 2 保持呼吸道通畅, 抗感染, 保护脑细胞 可用能量合剂或给予头部置冰帽, 降低脑细胞代谢 3 控制抽搐 : 可以给地西泮 10mg 静脉注入或水合氯醛 30ml 肛内给药 4 降血压 : 降压药物可以选用酚妥拉明, 甲基多巴, 拉贝洛尔等静脉滴入, 以免血压过高或波动过大, 容易继续出血 降压时, 血压下降幅度不宜太大 5 止血 : 并发脑出血时, 可选用酚磺乙胺 ( 止血敏 ) 立止血等药物止血 6 手术治疗 : 根据病情与脑系科医师共同商讨, 是否手术治疗, 以及手术时间等 7 产科处理 : 脑部并发症多为急性发作, 病情危重, 故妊高征并发脑血管意外, 无论是脑梗死或脑出血, 一经确诊, 应在紧急处理后迅速剖宫产终止妊娠, 麻醉方法以连续硬膜外麻醉为首选, 可减轻母体血流动力学变化 (3) 妊高征性的心脏病的处理 : 妊高征性心脏病的处理原则是在早期诊断的基础上, 扩血管降压 强心 利尿 镇静及适时终止妊娠 1 扩张血管 : 主要是扩张小动脉, 减轻心脏负荷, 纠正低排高阻, 提高血氧分压, 同时避免子宫胎盘血流的降低 首选酚妥拉明 5mg+5% 葡萄糖液 40ml

39 缓慢静脉推入, 继以酚妥拉明 20~60mg+5% 葡萄糖液 500ml, 以 0.04~ 0.1mg/min 速度输入 根据血压情况调整输液滴数 硝酸甘油 硝普钠都有较好的扩张血管作用, 可用舌下含服或静脉滴注法 2 控制心力衰竭 : 应用血管扩张剂的同时需用强心药物 一般首选快速作用的洋地黄制剂, 迅速洋地黄化, 以改善心肌状况 可用毛花苷 C( 西地兰 )0.4mg+50% 葡萄糖液 20ml 静脉缓推,2~4h 后可再重复使用 0.2~0.4mg, 总量达 1mg/24h 的时候, 病情多可控制 3 利尿 : 强心的同时, 给予利尿剂, 以求快速利尿, 减轻心脏负担, 有利于控制心力衰竭 常用利尿剂为呋塞米 ( 速尿 )40mg+5% 葡萄糖液 20ml 静脉推入, 必要时, 可加大剂量重复使用 应用时注意尿量, 并防止水电解质平衡紊乱 4 镇静 : 保证充分的休息, 减轻心肌耗氧 必要时可给吗啡 10mg 皮下注射或肌内注射 吗啡可扩张周围血管, 减轻心脏负担, 有利于消除肺水肿, 且可消除患者恐惧不安 可给面罩吸氧 5 终止妊娠 : 重度妊高征并发心脏病心力衰竭最有效的治疗方法是终止妊娠 胎儿接近成熟或已到预产期, 一般在心力衰竭控制 24~48h 后结束妊娠 如果孕龄较小, 心力衰竭控制较快, 一般情况较好, 可在严密观察下等待胎儿成熟, 但严防再次发生心力衰竭 分娩方式以剖宫产为宜, 手术以硬膜外麻醉为妥, 有利于减轻心脏前后负荷及控制心力衰竭 麻醉不宜太深, 必要时可加用局麻, 胎儿娩出后立即给予镇静 镇痛药 手术应轻巧 快捷 输液速度不宜过快 过多, 根据肺部情况及尿量决定输液量 一般限制在 1000ml 之内, 手术后应用广谱抗生素以预防感染 (4) 妊高征肺水肿的处理以解痉 控制心力衰竭为主 常用酚妥拉明扩张血管, 也可用硝酸甘油舌下含服 1~2min 起效,5min 达高峰, 作用维持 30min 或硝酸甘油 10~15mg+5% 葡萄糖液 500ml 静脉滴入, 根据病情调整滴数 控制心力衰竭同上述妊娠合并心脏病 (5)HELLP 综合征的处理 : 及时诊断与治疗 HELLP 综合征直接关系到母儿的结局 治疗方案应根据孕周及母儿情况决定 1 积极治疗妊高征

40 2 抗血小板凝集, 可用小剂量阿司匹林 50~100mg/d, 双嘧达莫 ( 潘生丁 )50~100mg/d 3 皮质激素 : 可以促进血小板生成, 增加毛细血管抵抗力, 降低血管壁通透性, 减少出血及渗出, 并可抵抗自身免疫抗体作用, 减少沉积物, 疏通微循环, 此外还可以促胎肺成熟 常用剂量地塞米松 10mg 静脉注射, 1~2 次 /d, 连续 2~3 天 4 血浆置换 : 移去血液内已损害的凝血因子及非特异性因子 炎性介质 淋巴因子等, 补充血浆因子, 有利于血浆凝集功能恢复, 改善病情 7. 产科处理轻度妊高征患者在密切监护下, 一般均能安全度过妊娠期, 致足月分娩, 但重度妊高征者, 多在妊娠 32 周左右病情加重, 若持续妊娠, 对母婴均有较高的危险, 而一旦胎儿 胎盘娩出, 病情将会迅速好转 因此, 应在适当时机, 采用适宜的方式终止妊娠 有研究观察 32 周的重度先兆子痫患者, 新生儿体重明显大于早期干涉组, 且新生儿发病少, 死亡率低, 需 MICU 监护时间短, 对婴儿有利, 但孕妇发病率明显增多 ; 而病情加重时, 早期及时干涉, 产妇病情得到及时控制, 但婴儿不成熟, 并发症增多, 死亡率较高, 故应在计划终止妊娠前应用肾上腺皮质激素治疗,48h 后娩出, 有利于胎儿肺成熟 临床经验了解妊高征的胎儿肺成熟相对较早,<34 周的胎肺多已成熟, 可能与妊高征患者促使胎儿应激反应较多, 刺激胎儿肾上腺皮质激素分泌增加有关 (1) 终止妊娠指征 : 1 重度妊高征伴有重要脏器损伤, 或在慢性心血管性疾病的基础上合并重度妊高征者, 经积极治疗 48~72h 不见明显好转者, 不论孕周大小均应及时终止妊娠 2 妊娠足月的中 重度妊高征者 3 妊娠 >34 孕周, 重度妊高征病情恶化, 或经紧急处理好转 ; 或虽然病情已稳定, 但血压升高时间较长, 或尿蛋白增多, 胎盘功能减退者 4 子痫抽搐控制 2h 后 5 子痫虽经积极治疗, 但仍不能控制抽搐者 (2) 终止妊娠方式 : 根据病情 孕周 宫颈成熟情况及产科其他指征决定分娩方式

41 1 引产 : 无产科手术指征, 病情稳定, 胎位正常 头盆关系相称, 宫颈成熟, 胎盘功能良好, 可以从阴道试产 宫颈条件较差,Bishop 评分 <6 分引产成功机会小, 若胎龄小或胎儿发育不良不能成活者, 可用水囊引产 Bishop 评分 6 分者, 可给予缩宫素静脉点滴或人工破膜引产 但在引产过程中, 病情可能恶化或出现其他指征时, 应随时改变分娩方式 2 剖宫产或剖宫取胎 : 病情危重或胎儿窘迫, 或引产失败, 均应立即剖宫产结束分娩 3 麻醉问题 : 妊高征患者手术麻醉既要考虑产妇安全, 又要照顾到胎儿的安全, 目前大多数学者认为以硬膜外麻醉最为理想 麻醉可使血压下降, 防止和控制抽搐 手术区域镇痛及肌肉松弛效果均佳 减少因手术刺激引起的儿茶酚胺分泌, 增加胎盘绒毛间的血流量, 不影响子宫收缩, 因此不影响婴儿呼吸 术后合并症比腰麻少 其缺点是技术操作较复杂, 血压易下降, 应注意严防穿刺针误入蛛网膜下腔, 否则药量增大而引起死亡 麻醉后应将患者体位向左侧倾斜 15o, 防止血流动力学的改变 胎儿娩出后应立即给予镇静药物, 以防发生产生子痫 注意产时 产后出血, 及时给予缩宫素 预后 妊娠期高血压疾病患者的预后, 就其死亡率而言, 根据周冰华 (1993) 资料指出上海市 1981~1990 年 10 年, 共分娩 次, 孕产妇死亡 456 例, 其中因妊娠期高血压疾病死亡者 42 例, 居上海市孕产妇死亡原因的第 4 位, 妊娠期高血压疾病死亡专率为 2.37/10 万, 其死亡的主要原因是脑血管病和心力衰竭, 两者共占 42 例中的 66.67% 但根据全国孕产妇死亡监测资料分析(1989) 结果提示妊娠期高血压疾病死亡率为 7.5/10 万, 居孕产妇死亡原因顺位的第 2 位 死于脑血管病者, 其 MAP 为 17.0kPa(127.5mmHg), 而和国外提出的 MAP 18.7kPa(140mmHg) 相差较多 所以认为在我国孕产妇特别是妊娠期高血压疾病者, 如 MAP 17.0kPa, 即应警惕脑血管病发生的可能 另外, 在死亡孕产妇中, 普遍存在硫酸镁用药剂量不足和未及时终止妊娠 也有个别孕产妇使硫酸镁用药时间过长 ( 长达 44 天 ) 滴速过快导致死亡 所以, 合理用药 适时终止妊娠及提高产科门诊质量, 做到早诊断 早治疗, 提高孕产妇自我保健能力等都对孕产妇患有妊娠期高血压疾病的预后有很大帮助 另在产科工作中切记

42 三性 一戒 即掌握主动性 原则性 灵活性, 戒盲目性, 对减少妊娠期高血压疾病并发症的发生, 降低孕产妇及围生儿死亡有积极作用 关于妊娠期高血压疾病是否致产后血压持续不能恢复或肾脏持久性损害, 至今尚无统一意见 绝大多数患者均在产后不久血压恢复至正常, 如超过 12 周不恢复, 即为慢性高血压 有人认为妊娠期高血压疾病可引起机体不可逆的病理过程, 可导致高血压 蛋白尿等 另有人认为妊娠期高血压疾病患者在产后仍存在高血压与原有隐性高血压或家族性高血压史有关, 先兆子痫与子痫所造成的损害是可逆的 美国高血压研究工作组的资料显示先兆子痫的患者在再次妊娠时有血压升高的倾向 Chesley 对 150 名子痫患者进行 40 年的随访,1/3 在再次妊娠时血压升高, 这部分患者易致慢性高血压, 而 2/3 的妇女再次妊娠时血压正常, 并且患高血压病的几率降低 预防 1. 妊高征的监测由于妊高征的病因尚未完全明确, 故不能完全预测其发病, 对有高危因素的孕妇, 给予适当的处理, 密切追踪随访, 以便早诊断 早治疗 减少中 重度妊高征的发生, 对保障母婴健康有重要的意义 (1) 临床观察 ( 物理学方法 ): 1 平均动脉压 (mean arterial blood pressure,map): 平均动脉压 (MAP) = 舒张压 +1/3 脉压 中期妊娠的 MAP(MAP-2) 水平由于血液稀释及胎盘循环形成, 血流阻力下降, 使血压降低, 尤其舒张压下降较明显, 使脉压加大, 妊娠 22~26 周 MAP 最低 而有妊高征倾向者, 由于血管对 AngⅡ 敏感性增强, 血管痉挛 血压升高.MAP-2 85mmHg, 将来发生妊高征的几率高, 但假阳性率也高, 故有人提出以 MAP-2 90mmHg, 可提高敏感性 2 翻身试验 (roll over test,rot): 测定方法 : 一般在妊娠 26~30 周进行 孕妇左侧卧位时测血压, 翻身仰卧 5min 再测血压 若仰卧位舒张压较左侧卧位 20mmHg 为阳性, 提示孕妇有发生妊高征的可能性 因仰卧位时妊娠子宫压迫腹主动脉, 可使血管紧张素 Ⅱ 敏感性增强, 使血压升高 血管紧张素敏感性高的孕妇后期可能发生妊高征 3 体重指数 (body mass index,bmi): 测定方法 :BMI= 体重 / 身高 100, 孕中期 BMI 0.24 者, 妊高征的发生率可高达 20.8%, 而 <0.24 者, 妊高征的发生率仅为 4.4% 体型矮胖者有发生妊高征的倾向

43 4 等量握拳运动实验 (isometric handgrip exercise test,iet): 增加全身血管阻力而使血压升高, 用舒张压对此试验的反应可以显示孕妇血管的反应性, 预测妊高征 测定方法 : 孕妇左侧卧位休息 10min, 测左臂血压, 嘱孕妇用左手以最大力量压缩另一预先已经充气的血压计充气带 30s, 确定最大压力后以 50% 的最大压力握 3min, 再测左臂血压, 上升 20mmHg 为阳性 (2) 实验室检查 : 1 纤维结合蛋白 (fibronactin,fn): 是一种大分子的糖蛋白, 血浆中 FN 主要来自肝脏和血管内皮细胞, 它主要存在于血管内皮的基底膜上, 血管内皮受损时,FN 过度释放到血中 研究表明, 妊高征患者早孕时,FN 即可升高, 中期妊娠后则显著升高, 且在高血压及蛋白尿出现之前 4 周即可升高 各实验室的正常值不一致, 有报告 >255mg/L 或 >539mg/L 为异常 Cazarchick 报道血浆 FN 400μg/ml 时, 阳性预测值为 94% 有人建议动态监测血浆中 FN 值, 其预测值更高 2 尿钙测定 : 有学者发现妊高征孕妇在中期妊娠时肾小球滤过率下降, 尿钙排出量显著低于正常孕妇 孕 10~24 周间尿钙排出量低者, 以后发生妊高征的可能性增高, 以 <195mg/24h 作为先兆子痫的预测值,95% 可信限为 87%;> 195mg/24h,95% 可信度为 2%, 有显著差别 3 尿微量白蛋白 / 肌酐比值 (Pr/Cr): 肾小球基底膜在正常情况下, 可能通过分子量 <4 万的血浆蛋白, 但肾小管可以吸收 当肾小球发生轻度病变时, 其通透性增加, 尿中白蛋白上升, 可以通过对不同分子量蛋白的测定早期发现肾小球的损害 有报告, 妊娠 20~30 周时, 空腹尿的 Pr/C 比值 >16 时可预告妊高征 2. 妊高征的预防措施 (1) 建立健全的三级妇幼保健网, 加强对育龄妇女的健康教育, 使其了解妊高征对母婴的危害, 以使基层妇幼保健组织对其早期进行产前检查 (2) 提高产前检查的质量, 对孕妇进行系统管理, 对高危人群加强监护 (3) 指导孕妇在妊娠期间的食品卫生与营养 食用低热量高蛋白及新鲜蔬菜的食物 (4) 补钙有孕期调查低钙饮食人群的报告显示, 妊高征的发生率远远高于高钙饮食的人群 钙可降低血管平滑肌对血管紧张素 Ⅱ 的敏感性, 稳定细胞膜,

44 维持钠钙平衡 丛克家建议补钙时间始于孕 20~24 周或孕 28~32 周, 每天补钙 2g 较好 (5) 口服小剂量阿司匹林 : 妊高征时前列腺素与血栓素功能失衡 小剂量阿司匹林可以防止血小板集聚, 增加 AngⅢ 性, 防止微血栓形成和内皮细胞损伤 一些学者报告 50~100mg/d 的阿司匹林作为妊高征的预防药 但也有人不主张常规应用阿司匹林预防妊高征, 因可能增加产前 产时及产后大出血和新生儿自然出血症 (6) 维生素 E 预防妊高征 : 维生素 E 是一种抗氧化剂, 而妊高征患者中脂质过氧化作用加强, 有人指出利用维生素 E 来预防妊高征