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召睛苏
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1 第 23 卷第 3 期 2014 年 06 月 265 系统性红斑狼疮相关肺动脉高压肾脏病临床 [ 作者单位 ] 南京军区南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所 ( 南京,210016) 宋捷综述章海涛审校摘要肺动脉高压 (PAH) 是一种极其复杂的严重疾病, 可由多种原因导致结缔组织疾病是导致原发性 PAH 的主要病因, 其中以系统性硬化症 (SS) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 多见最近,SLE 相关的 PAH 越来越引起人们的重视同样,PAH 也是造成 SLE 远期预后差的重要因素由于 SLE 相关 PAH 临床表现隐匿, 发病机制不明确, 检测手段复杂, 故极易被临床医师忽略本文就 SLE 相关 PAH 的临床表现诊断及治疗做一综述关键词系统性红斑狼疮肺动脉高压 Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus SONG Jie,ZHANG Haitao National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine, Nanjing ,China ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension ( PAH) is a kind of extremely complex and serious illness, which can be caused by a variety of causes. Connective tissue disease is one of the major causes that lead to idiopathic PAH and often occurred in systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus ( SLE). Recently, SLE associated with PAH has drawn people s more attention. Meanwhile, PAH is also an important reason that may cause poor prognosis of SLE. As PAH s clinical manifestation is not so obvious, pathogenesis is unclear and examination means is difficult to accsess, it may be easily ignored by clinicians. This paper has reviewed the study of clinical manifestations, diagnosis and treatment of SLE associated with PAH and summarized the present achievement. Key words systemic lupus erythematosus pulmonary arterial hypertension 系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种累及全身各器官系统的自身免疫性疾病, 呼吸系统是常见的受累器官之一, 国内外已广为报道的合并呼吸系统疾病有胸膜炎间质性肺炎狼疮肺炎等近年来, 有关 SLE 合并肺动脉高压 (PAH) 的报道越来越多 [1] PAH 的定义为 : 在海平面状态下静息时右心导管检查平均肺动脉压 (mpap) 25 mmhg, 肺毛细血管楔压或左室流出道阻力 15 mmhg, 且有肺血管阻力增加 [2] 2008 年 WHO 将 PAH 分为五型 ( 表 1) [3], SLE 相关 PAH 的类型被列为肺循环高压的第一大类 [2,4] SLE 相关 PAH 的流行病学研究既往研究报道 SLE 患者中 PAH 的发病率为 0 5% ~ 43% [5,6] ; 而新近的研究发现仅 0 5% ~ 17 5% [7,8] 这些研究中 SLE 相关 PAH 的发病率差异很大, 主要由于研究人群不同缺乏统一的 PAH 定义及诊断方法不同 ( 如超声心动图和右心导管检查 ) 等多种因素 [5,6] 英国一项大型 SLE 队列研究中 (n = 288), 采用超声心动图观察到 SLE 相关 PAH 的发病率为 4 2% [5] 黄子扬等 [9] 报道 30 例初发 SLE 患者采用超声心动图诊断的 PAH 发生率高达 27% 超声诊断往往受收缩期肺动脉压的影响, 与右心导管检查结果相比相差甚远 [5] PAH 早期及长期管理登记 ( REVEAL) 收集了美国 54 个中心的 PAH 患者资料, 是最大的由右心导管检查确诊的 PAH 患者的队列研究 ( n = 2 967), 其中有 641 例结缔组织病相关的 PAH 患者, 包括 110 例 SLE 相关 PAH [10] 除 REVEAL 外, 其他队列研究也统计了 SLE 相关 PAH 的流行病学 : 以育龄期女性为主, 年龄 18 ~ 40 岁 ; 男女比例为 1 10 [6,11] REVEAL 队列中, 系统性

2 266 J Nephrol Dialy Transplant Vol.23 No.3 Jun.2014 表 1 [3] 2008 年 Dana Point 会议肺循环高压临床诊断分类 1 肺动脉高压 (PAH) 特发性 PAH(IPAH) 遗传性 PAH 骨形成蛋白受体 Ⅱ 基因 (BMPR2) 突变活化素受体样激酶 Ⅰ( ALK 1), 转化生长因子 β 受体 Ⅲ(endoglin)( 伴或不伴遗传性出血性毛细血管增多症 ) 基因突变未知基因突变药物和毒物诱导相关因素所致结缔组织病 HIV 感染门脉高压先天性心脏病血吸虫病慢性溶血性贫血新生儿持续性肺高压 1 肺静脉闭塞病 ( PVOD) 和 ( 或 ) 肺毛细血管瘤样增生症 (PCH) 2 左心疾病相关性 PH 收缩功能障碍舒张功能障碍心脏瓣膜疾病 3 与呼吸系统疾病或缺氧相关的 PH 慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征慢性高原病肺泡毛细血管发育不良 4 慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH) 5 机制不明或多种因素所致肺高压 5 1 血液系统疾病 : 骨髓增生性疾病, 脾切除 5 2 全身性疾病 : 结节病, 肺朗格汉斯组织细胞增多症, 淋巴管肌瘤病, 多发性神经纤维瘤, 血管炎衰竭代谢性疾病 : 糖原累积病, 戈谢病, 甲状腺疾病其他 : 肿瘤性阻塞, 纤维性纵隔炎, 长期透析的慢性肾硬化相关 PAH 的患者多为白种人 ( 83%), 而 SLE 相关 PAH 患者中白种人仅占 37% 接近 1 / 3 的系统性硬化及混合性结缔组织病相关 PAH 的患者报道有雷诺现象, 相比之下,SLE 相关 PAH 的患者有雷诺现象的仅 14%(P< ) 尽管其他的研究估计系统性硬化与 SLE 相关 PAH 患者的雷诺现象比例高达 90% 和 45%,REVEAL 队列统计的发病率却比较低 [12-15] SLE 相关 PAH 的发病机制 SLE 导致 PAH 的病理生理学机制尚未完全阐明 PAH 的病理生理学涉及多个方面, 包括血管炎原位血栓形成间质性肺纤维化等, 这些因素都增加了肺血管的阻力, 导致右心衰竭免疫及炎症机制在结缔组织病患者的 PAH 的发病及病情进展中起到了重要的作用, 这也为抗炎及免疫抑制疗法奠定了基础 PAH 的进展是由于上皮细胞增生外膜和平滑肌功能失调导致肺血管床减少基因环境及其他因素 ( 包括血管扩张素及血管收缩素水平失衡炎症及未控制的自身免疫反应增生与凋亡的失衡 [16,17] ), 导致血流受限, 这都可使肺血管阻力增加隐匿的及未治疗的 PAH 可逐步发展为右心功能不全, 最终导致死亡 SLE 相关 PAH 患者的血管病理特点与特发性 PAH 相似, 包括丛样病变肌肥大和内膜增生 [15] 由于 SLE 与肺高压的因果关系还未被证实, 但仍有很多研究证明 SLE 的许多因素, 如血管炎原位血栓形成和肺间质纤维化等, 可导致肺血管内皮机平滑肌增生, 从而引起肺高压 [13-15,19] SLE 相关 PAH 患者中肺血管阻力增加可由多种机制引起, 包括缺氧, 右心衰竭导致肺静脉高压, 抗磷脂抗体阳性导致的原位血栓形成或急 / 慢性血栓栓塞, 非肝硬化门脉高压所致的高输出状态, 肺静脉闭塞病 ( PVOD) 或肺毛细血管瘤 (PCH) [20-26] 另外, 有研究发现 SLE 相关 PAH 的患者中存在着血管收缩素与血管扩张素含量的失衡, 上皮细胞产生过量的内皮素 1 血栓素 A2 前列环素抑制剂 SLE 引起肺高压的另一个重要的机制是免疫球蛋白与补体沉积于血管壁 [27,28] 图 1 [29] 和表 2 [30] 总结了 SLE 引起 PAH 的病理生理学及主要发病机制 SLE 相关 PAH 的临床特征所有 PAH 临床表现均相似,SLE 合并 PAH, 除了 PAH 常见的临床表现外, 还有 SLE 临床特点 PAH 可以是 SLE 的首发症状, 也可以在诊断 SLE 多年后出现 PAH 最常见的临床症状为运动后呼吸困难 ( 占 95%), 其他症状有慢性咳嗽胸痛咯血水肿及腹水等, 心绞痛是心排量严重受限的表现体检可见颈静脉压升高 ; 心脏听诊可有 S2 固定分裂音, 三尖瓣或肺动脉瓣关闭不全杂音 ; 右心功能不全导致的肝肿大腹水下肢水肿等 [31] Lian 等通过单变量及多变量回归分析发现, SLE 相关 PAH 的预测因子, 主要包括雷诺现象抗

3 第２３卷第３期２６７２０１４年０６月图１肾移植杂志ＳＬＥ相关ＰＡＨ的病理生理学系统性红斑狼疮相关肺动脉高压ＰＡＨ的关键发病机制与特发性ＰＡＨ相似的机制透表２析ＳＬＥ系统性红斑狼疮ＰＡＨ肺动脉高压ＰＤＧＦ血小板衍生因子ＦＧＦ成纤维细胞生长因子ＤＡＮＰＨ还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸１转录因子的过度激活缺氧诱导因子１α 及活化Ｔ淋巴细胞的核转录因子３抗凋亡蛋白的重新表达炎症机制及自身免疫性机制与２特定电压的钾离子通道的表达减少病１病毒感染及自身免疫性疾病引起的慢性病毒性感染导致淋巴细胞中性粒细胞及肥大细胞及树突状细胞迁移至损伤的肺动脉２侵犯血管弹力层刺激趋化因子细胞因子及生长因子释放脏３血管重建胶原沉积及上皮细胞的过度增生免疫紊乱机制１ＣＤ４ＣＤ２５Ｔ细胞比例下降对调节性Ｔ细胞Ｂ细胞的调控减少产生Ｂ细胞的刺激信号自身抗体涉及的病理肾１抗内皮细胞抗体增强内皮素１的释放增加白细胞介素１与肿瘤坏死因子 α 的释放２抗磷脂抗体激活上皮细胞单核细胞及血小板导致血栓前状态Ｕ１核糖核蛋白抗体抗心磷脂抗体阳性及浆膜炎性硬化患者中发生率仅７３０认为存在这些因素的ＳＬＥ患者应该进行肺动脉压诊只有单变量的回归模型有显著统计学差异作者测定及右心功能评估雷诺现象作为ＳＬＥ相关ＰＡＨ患者预测因子的其发生率为７５在所有ＳＬＥ患者中发生率为１０４５６１４１５另外ＳＬＥ相关ＰＡＨ的患者抗磷脂抗体综合征的发生率相当高大约８３在无ＰＡＨ的ＳＬＥ患者中发病率为３０５０而在系统断ＳＬＥ相关ＰＡＨ的诊断应符合１９８２年美国风湿病学会制定的ＳＬＥ诊断标准同时符合ＰＡＨ的诊断标准临床上常通过心脏超声检查评估ＰＡＨ但是确诊ＰＡＨ必须依靠右心导管检查虽然胸片和心电图肺功能检查可以评估ＰＡＨ但不能作为诊断标准对于怀疑ＰＡＨ的ＳＬＥ患者首选多普勒超

4 268 J Nephrol Dialy Transplant Vol.23 No.3 Jun.2014 声估测肺动脉压, 再行右心导管检查进一步确诊, 同时需要排除左心功能不全导致的 PAH 目前已停止使用运动时 mpap>30 mmhg 作为 PAH 的诊断标准, 主要原因是健康志愿者运动时 mpap 也可超过 30 mmhg [32] 右心漂浮导管检查不仅可以确诊肺高压病, 并能对肺高压的严重程度进行评估以指导治疗, 同时, 还可行急性肺血管扩张试验大多数 SLE 相关 PAH 的患者的急性肺血管扩张试验阴性, 此类患者对钙离子拮抗剂治疗无效 6 min 步行距离试验 (6MWT) 是评价 PAH 患者运动耐量最重要的检查方法, 首次住院的 6MWT 与预后有明显的相关性, 也是评价治疗是否有效的关键方法 PAH 的诊断流程见图 2 [32] 图 2 PAH 的诊断流程 PAH: 肺动脉高压 ;HRCT: 高分辨率 CT;CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压 ;PVOD: 脉静脉闭塞病 ;PCH: 肺毛细血管瘤 ;mpap: 平均肺动脉压 ; PCWP: 肺毛细血管楔压 ;HIV: 人类免疫缺陷病毒治疗 SLE 相关 PAH 起病隐匿, 进展快, 早期诊断困难一旦出现症状, 肺血管病变多不可逆, 因而早期诊断早期治疗是改善预后的关键原则上首先治疗原发病, 其次对 PAH 进行治疗部分患者在控制 SLE 后,PAH 明显改善 [33] 针对 PAH 的一般治疗包括血管扩张剂钙离子拮抗剂氧疗抗凝治疗及中医中药治疗等血管扩张剂主要包括 : 内皮素受体拮抗剂 ( ETRAs) 磷酸二酯酶 5 抑制剂 ( PDE 5 I) 及前列腺素 [2], 各药物的作用机制见图 3 SUPER 研究组 ( SUPER 1) Badesch 等通过 posthoc 分析研究了西地那非对于结缔组织病相关 PAH 患者 ( n = 278) 的有效性, 其中

5 第 23 卷第 3 期 2014 年 06 月 % 患者为 SLE 相关 PAH 这个双盲试验证明, 西地那非 20 mg / d 服用 12 周, 对于改善肺血流动力学运动耐量及心功能有显著意义 [34] 正如病理部分所讨论的,SLE 相关 PAH 的形成是由于肺血管持续收缩导致肺中小动脉闭塞, 最终导致丛状病变的形成和原位血栓形成另外, 炎症及免疫补体紊乱在 SLE 相关 PAH 的病理中也起了重要作用, 因此使用糖皮质激素抗炎及免疫抑制疗法也成为了治疗 SLE 相关 PAH 的方案, 相关研究也在进行中 [33,35-38] expert consensus document on pulmonary hypertension:a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association:developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association.Circulation,2009,119(16): Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol,2009,54 (1 Suppl):S43 S54. 4 Hassoun PM.Pulmonary arterial hypertension complicating connective tissue diseases.semin Respir Crit Care Med,2009,30(4): Prabu A, Patel K, Yee CS, et al. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in patients with lupus. Rheumatology 图 3 治疗 PAH 药物的作用机制 ( Oxford),2009,48(12): CGMP: 环磷酸鸟苷 ;CAMP: 环磷酸腺苷 ;PAH: 肺动脉高压 6 Winslow TM,Ossipov MA,Fazio GP,et al. Five year follow up study of the prevalence and progression of pulmonary hypertension in 预后 PAH 患者的 1 年 3 年 5 年生存率分别为 68% 48% 34%, 且与心功能分级相关 [39] 使用钙离子拮抗剂治疗的 5 年生存率上升至 95% [40], 而使用依前列醇治疗的 5 年生存率也升至 55% [41] SLE 相关 PAH 患者 1 年和 3 年生存率分别为 78% 和 74% [4,42] 系统性硬化相关 PAH 患者的 1 年生存率与 SLE 相关 PAH 的相似, 然而 3 年生存率仅有 47% [30] 在 REVEAL 队列中,SLE 相关 PAH 患者的 1 年生存率为 94% [8] 对于早期的 SLE 相关 PAH 患者, 积极的免疫抑制疗法可提高患者生存率然而, 如果患者除了 PAH 还存在其他的肺部疾病, 其生存率会与系统性硬化相关 PAH 患者相似小结 :SLE 相关 PAH 发病率各地报道不一, 由于诊断方法的完善及预后等因素, 此病越来越受到人们的重视 SLE 患者中 PAH 的主要预测因子是雷诺氏现象抗 U1 RNP 抗体和抗磷脂抗体阳性 SLE 合并 PAH 患者首要的诊断手段是多普勒超声心动图, 但确诊检查为右心导管检查一旦确诊, SLE 合并 PAH 的患者需要进行使用血管扩张药抗凝剂及氧疗等 SLE 相关 PAH 患者既往预后较差, 近期的生存率有了很大的提高, 一部分是由于治疗方案的进步, 虽然这些治疗仍在研究中参考文献 1 王丽伟, 胡大伟. 系统性红斑狼疮相关肺动脉高压 26 例临床分析. 中日友好医院学报,2012,(02): McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF / AHA 2009 systemic lupus erythematosus.am Heart J,1995,129(3): Haas C. Pulmonary hypertension associated with systemic lupus erythematosus.bull Acad Natl Med,2004,188(6): Arnaud L,Agard C,Haroche J,et al. Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus. Rev Med Interne, 2011, 32 ( 11): 黄子扬, 沈学东. 三尖瓣狭窄的彩色多普勒超声心动图评价. 中国超声医学杂志,1995,9: Farber HW, Foreman AJ, Miller DP, et al. REVEAL Registry: correlation of right heart catheterization and echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. Congest Heart Fail, 2011,17(2): Asherson RA, Higenbottam TW, Dinh XAT, et al. Pulmonary hypertension in a lupus clinic:experience with twenty four patients. J Rheumatol,1990,17(10): Chung L,Liu J,Parsons L,et al. Characterization of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis as a unique phenotype.chest,2010,138 (6): Asherson RA, Mackworth Young CG, Boey ML, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Br Med J ( Clin Res

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分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66