内容提纲肺动脉高压概况免疫反应参与 PAH 的证据免疫反应参与 PAH 机制免疫异常的诱发因素免疫抑制治疗

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饮华
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1 肺动脉高压与免疫博士生 : 郑亚国导师 : 何建国教授阜外医院肺血管病中心心血管疾病国家重点实验室

2 内容提纲肺动脉高压概况免疫反应参与 PAH 的证据免疫反应参与 PAH 机制免疫异常的诱发因素免疫抑制治疗

3 一血流动力学定义 mpap (mmhg) ± 3

4 肺动脉高压的分类 (Dana Point, 2008) 1. 肺动脉高压 (PAH) 特发性肺动脉高压遗传性肺动脉高压 BMPR2 II ALK1, endoglin 不明基因药物或毒物诱导的肺动脉高压相关性肺动脉高压结缔组织病 HIV 感染门脉高压体循环 - 肺循环分流血吸虫病慢性溶血性贫血新生儿持续性肺动脉高压 1 肺静脉闭塞病和 / 或肺毛细血管瘤 2. 左心疾病引起的肺动脉高压收缩功能不全舒张功能不全瓣膜病 3. 肺部疾病和 / 或缺氧相关性肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病间质性肺病其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气慢性高原暴露发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 5. 不明原因或者多重机制引起的肺动脉高压血液性疾病骨髓增殖性疾病, 脾切除系统性疾病结节病, 肺郎氏细胞增多症, 淋巴管肌瘤病, 神经纤维瘤, 血管炎代谢性疾病糖元累积症, 高雪氏病, 甲状腺病其他 : 肿瘤阻塞, 纤维素性纵膈炎, 血液透析的慢性肾衰

5 流行病学特点和临床特点西方 PAH 患者中国 PAH 患者患病率 15-50/ 百万未知平均诊断年龄 >50 岁 36 岁女性比例 64%-78% 70% 疾病分类 IPAH 比例最高 CTD-PAH 中系统性硬化是主要病因 CHD-PAH 比例最高 CTD-PAH 中系统性红斑狼疮是主要病因 WHOⅢ/Ⅳ 级所占比例 56%-75% 54% 平均肺动脉压 51-55mmHg 65mmHg 治疗更多应用前列环素类药物更多联合治疗更多使用 PDE-5 抑制剂更多入选随机对照试验

6 流行病学资料和临床特点

7 A B C D

8 REVEAL Registry prognosis Chest Aug;142(2):

9 肺动脉高压发病机制遗传学说离子通道异常学说血管活性物质失衡学说能量代谢异常学说免疫反应失调学说

10 二免疫反应参与 PAH 的证据 PAH 肺动脉周围炎症细胞浸润自身免疫疾病和 HIV 感染导致 PAH IPAH 患者免疫细胞功能异常免疫抑制治疗有效

11 PA 炎症细胞浸润

12 中华风湿病杂志 2006 年 2 月 10 卷 2 期免疫异常伴发 PAH 最常见的 CTD-PAH 为 SSC SLE HIV-PAH 发生率 0.5%

13 IPAH- 自身抗体检出自身抗体检出 AECA AFA IPAH (N=35) Scleroderma (N=10) AFA(+) 14(40%) 3(30%) AFA(-) 21 7 Eur Respir J Oct;28(4):

14 IPAH- 树突状细胞异常 mdcs/pdcs IPAH 患者 mdcs 数量减少 CD1a 表达增加, 共刺激分子 CD86 表达下降刺激 T 细胞活化能力下降 DCs 免疫缺陷可能与 IPAH 有关 Journal of clinical immunology 2009; 29(6):

15 IPAH-NK 细胞异常功能缺陷 CD56-/CD16+NK 细胞表达增加活化受体 NKp46/ 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DL1/S1 and 3DL1 表达下降细胞溶解功能下降动物模型中也发现存在 NK 细胞数量和细胞毒作用的降低 Circulation 2012; 126(9):

16 三免疫反应参与 PAH 机制免疫细胞 T 淋巴细胞 B 淋巴细胞肥大细胞细胞因子 IL-1 IL-6 Fractalkine RANTES MCP-1 SDF-1 生长因子 PDGF VEGF 补体

17 调节性 T 细胞 (Treg) CD4+CD25+FOXP3+ T 细胞具有免疫调节功能的 T 细胞, 参与机体免疫抑制和免疫耐受分泌 TGF-β IL-10 直接与效应 T 细胞或 APC 接触自身免疫疾病肿瘤中起着重要作用

18 实验一实验二 SU5416 低氧低氧 SU5416 Treg PAH PAH Circ Res.2011 Sep 30;109(8): Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp

19 Treg cells/immune regulation

20 肥大细胞 Am J Respir Crit Care Med Nov 1;186(9):

21 Mast Cells Mast Cell Tryptase PAR-2 ERK1/2 PAMSC Proliferation Fibronectin MMP-2 Vascular Remodeling PAH Chest Mar;141(3): Circ Res Apr 27;110(9):

22 IL-6: a key cytokine Int J Rheumatol. 2010;2010:

23 IL-6 和肺动脉高压

24 IL-6 和肺动脉高压

25 SDF-1/CXCR4 属于 CXC 类趋化因子介导多种祖细胞归巢和募集丛状病变中 SDF-1/CXCR4 表达增加 C-kit 阳性骨髓来源前体细胞浸润抑制 SDF-1/CXCR4 轴缓解 PAH Circ Res Jun 5;104(11): Eur Respir J Jun;37(6):

26 SDF-1 和肺动脉高压

27 PDGF Future Cardiol Jan;6(1):19-35.

28 Ⅱ 期临床试验 -Imatinib Imatinib N=28 Placbo n=31 6MWD(m) PVR(dynes s cm ⁵) CO(L/min) Adverse events 11(39%) 7(23%) Death 3(11%) 3(9.7%) Am J Respir Crit Care Med Nov 1;182(9):

29 四免疫异常的诱发因素感染 HHV-8 HBV HIV 血吸虫结缔组织病 BMPR2 病变

30 HHV-8 和肺动脉高压 IPAH SPAH (N=16) (N=14) HHV-8(+) 14 0 HHV-8(-) 2 14 N Engl J Med Sep 18;349(12):

31 病毒感染和肺动脉高压直接激活内皮细胞 HIV Tat IL-6 HHV-8 VEGF HBV inos/tgf-β/vegf 攻击免疫细胞, 导致免疫失衡导致内皮细胞增殖增加, 凋亡减弱

32 血吸虫和肺动脉高压 Chest Jun;137(6 Suppl):20S-29S.

33 结缔组织病调节性 T 细胞活性降低自身抗体沉积 : 抗内皮细胞抗体抗成纤维细胞抗体及抗 U1-RNP 抗体等循环中自身抗体所触发的炎症损伤机制, 可能是 CTD 患者发生 PAH 的重要因素

34 Eur Respir J 2005; 26:

35 BMPR2 突变 BMPs 信号可以调节淋巴细胞的发育和凋亡 BMP2/4 作用于胸腺细胞表面 BMPs 受体, 抑制 T 细胞分化和成熟阻断 BMPR2 信号促进白细胞外渗和炎症 BMPR2 基因突变除了通过 smad 信号促进平滑肌细胞增殖外, 还可能通过影响免疫系统的功能参与 PAH 形成 Blood Jan 6;117(1):

36 二次打击学说内皮细胞修复能力受损 ( 如 BMPR 突变免疫异常 ) 内皮细胞损伤 ( 如病毒感染剪切力炎症等 )

37 五免疫抑制治疗糖皮质激素雷帕霉素雷公藤白藜芦醇

38 地塞米松 Eur Respir J 2011; 37:

39 模型问题这些治疗几乎都是采用 MCT 模型 MCT 模型本身就是一个炎症致内皮细胞损伤的轻度 PAH 模型几乎目前所有的药物对这个模型都具有治疗效果

40 临床试验 - 回顾性研究环磷酰胺 + 糖皮质激素, 无靶向治疗 WHOⅠ 或 Ⅱ 级, 血流动力学改善 Total(n=28) Responsive(n=8) SLE(n=13) 5/13 MCTD(n=8) 3/8 SSC(n=6) 0/6 RA(n=1) 0/1 Chest Jul;130(1):182-9.

41 临床试验环磷酰胺 + 糖皮质激素联合或不联合靶向治疗 Total(n=23) Responsive(n=12) Immunosuppressive therapy alone(n=16) With pulmonary vasodilators(n=7) 8/16(n=50%) 4/7(n=57.1%) Arthritis Rheum Feb;58(2):

42 病情较轻的免疫抑制剂治疗效果较好, 病情较重的应该尽早地接受肺血管扩张药物治疗晚期患者肺血管病变不可逆糖皮质激素的水钠潴留效应影响心功能环磷酰胺的心肌毒性加重心衰 Lupus Oct;20(10):

Treatments Ca ++ -Channel blockers (Vasoreactivity responders) MEDIA SMC Hyperplasia K + ch dysfunction and related [Ca ++ ] BMPRs Angiopoietin Pathobiology Vasoconstriction; Proliferation/migration;

43 Treatments Ca ++ -Channel blockers (Vasoreactivity responders) MEDIA SMC Hyperplasia K + ch dysfunction and related [Ca ++ ] BMPRs Angiopoietin Pathobiology Vasoconstriction; Proliferation/migration; Inflammation; Thrombosis Anti-remodeling Treatment ADVENTITIA Inflammatory Cells Fibrosis Cyto/Chemokines MMP and tenascin B-FGF ENDOTELIUM Endothelin Prostacyclin Nitric Oxide/cGMP TxA 2 VEGF BMPRs INTIMA MFB Hyperplasia Fibrosis PDGF receptors Cyto/Chemokines Endothelin Receptor Antagonists PDE-5 inhibitors Prostanoids BLOOD Hypercoagulability Platelets Dysfunction Serotonin PDGF VIP Anticoagulants N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010

44 问题与展望缺乏能反映其病理过程的 PAH 模型缺乏基因组学方面的研究很难进行大规模的临床试验

45 Thank you!

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untitled 1 2 3 4 5 A 800 700 600 500 400 300 200 100 0-100 10000 9500 9000 8500 8000 7500 7000 6500 6000 2006.1-2007.5 A 1986.1-1991.12 6 7 6 27 WIND A 52.67 2007 44 8 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 2001-05 2002-02

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