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1 Methotrexate -- (non-selected of outpatients) 1

2 Methotrexate -- (non-selected of outpatients) Objective: Methotrexate Methotrexate non-selected of outpatients Methods and Material: β-hcg(human chorionic gonadotropin) (critical condition) Multiple-doses systemic Methotrexate protocol mg Methotrexate mg Leucovorin 8 β-hcg 2

3 CBC GOT β-hcg Main Outcome Measure: Methotrexate Results: 33 β-hcg % β-hcg 128 miu/ml 75,667 miu/ml 15,000 miu/ml (Cervical pregnancy) 1 (Cornual pregnancy) 2 4 Methotrexate 87.88% Discussion: Systemic Methotrexate (selected patients) β-hcg Methotrexate 3

4 Methotrexate treatment in ectopic pregnancy, a descriptive study in non-selected of outpatients 4

5 Methotrexate treatment in ectopic pregnancy, a descriptive study in non-selected of outpatients Objective: Evaluation of the effectiveness of systemic methotrexate in non-selected outpatients with ectopic pregnancy. Methods and Material: Descriptive study. Between 1 January 1999 and 31 December 2000, patients visited to the Depart. Of OBS/GYN, Chung Shan Medical and Dental College Hospital. Patients were diagnosed ectopic pregnancies by their past history, present illness, gestational age, transvaginal sonography finding and serum β-hcg (human chorionic gonadotropin) concentration. The gestational age, size of the gestational mass, fetal cardiac activity, fluid (internal bleeding) in the peritoneal cavity was record for prognostic evaluation. All patients included when ectopic pregnancy was diagnosed, and received methotrexate treatment with a multiple-doses systemic protocol. Regular follow transvaginal sonography and serum β-hcg concentration change, closely monitored the vital sign, BP and CBC, serum GOT. Review the successful rate. Main outcome measure: Resolution of the ectopic pregnancy without surgical intervention. 5

6 Results: Thirty-three patients with different gestation age, symptom / sign, serum β-hcg concentration, internal bleeding volume and gestational mass size. Mean age of patients was 29 years old; sixty percent of patients were nulliparas. The serum β-hcg concentration range was between 128 miu/ml to 75,667 miu/ml; five patients had the level above 15,000 miu/ml. Two patients were cervical pregnancies and one was cornual pregnancy. Two gestational masses had fetal cardiac activity. Success rate of multiple-dose systemic methotrexate treatment was 87.88% (29/33), four patients received operation after methotrexate treatment caused of severe symptom / sign and non-response serum β-hcg concentration change. Four patients of success methotrexate treatment had normal pregnant and delivery at our department in 6 months follows up period. Discussion: Systemic methotrexate therapy for ectopic pregnancy is effective. In non-selected outpatients, successful rate of methotrexate treatment is consistent with previous studies in selected patients. High serum β-hcg concentration is still a most important factor associated with treatment failure. Methotrexate treatment could be used as the primary treatment in ectopic pregnancy under close monitor. 6

7 Methotrexate -- (non-selected of outpatients) 7

8 Methotrexate -- (non-selected of outpatients) Introduction: (Ectopic pregnancy) (conceptus) 95 % (Pelvic inflammatory disease) (Endometriosis) (IUD) (1) (2) 2.72 (3) 9 % (2) (4) (Laparotomy) (Laparoscopy) 8

9 (Laparoscopic salpingostomy) 1982 Tanaka T. Systemic Methotrexate (5) Methotrexate Potassium chloride Hyperosmolar glucose Dactinomycin Prostaglandins Mifepristone (6-10) Methotrexate Methotrexate cell cycle S phase (Figure.1) Dihydrofolic acid reductase Purine Thymidine (Figure.2) DNA (11) Methotrexate Methotrexate 3.0 β-hcg ( Human chorionic gonadotropin) 15,000 miu/ml 9

10 (12,13) β-hcg 15,000 miu/ml Methotrexate (14)? β-hcg Methotrexate? 10

11 Method and Materials (LMP) β-hcg CBC(complete blood count) β-hcg (inclusion criteria) β-hcg 11

12 (exclusion criteria) (critical condition) Methotrexate treatment Methotrexate Nonselected patients Treatment protocol Multiple-dose protocol Methotrexate 1mg / kg Leucovorin 0.1mg / kg β-hcg CBC Serum Glutamic-oxaloacetic transaminase (S-GOT) 12

13 8 Leucovorin β-hcg 50mIU/mL Methotrexate 13

14 Results: 33 β-hcg Multiple-doses intramuscular systemic Methotrexate 29 18~40 β-hcg 128 miu/ml 75,667 miu/ml 15,000 miu/ml (Cervical pregnancy) 1 (Cournal pregnancy) ( Blood urea nitrogen, Creatinine) (GOT) 1 2 Methotrexate GOT 161 U/L 4 Methotrexate

15 2 (8 )Methotrexate treatment regimen β-hcg 2 Multiple-dose protocol 4 Methotrexate 1 β-hcg 75,667 miu/ml 4 Methotrexate β-hcg 61,178 miu/ml Wedge corunal resection 3 Methotrexate Salpingectomy β-hcg 13,415 miu/ml 6,313 miu/ml 48,847 miu/ml 22 CBC Outcome measure 29 ( 8 ) β-hcg Systemic Methotrexate 87.88% 4 15

16 Discussion: Laparoscopy Laparoscopy (15) Surgical treatment Methotrexate treatment (selected) Methotrexate (16,17) (selection criteria) <1> 3.0 <2> <3> <4> β-hcg 15,000 miu/ml <5> (Hemodynamic stability) (16) 1995 review Early diagnosis is the key to effective nonsurgical treatment. (18) (19) Methotrexate 85% (Table.3) Methotrexate Methotrexate Trophoblast cell Spread 16

17 Differentiation Invasion (20) Methotrexate Dihydrofolate reductase Folic acid 1000 Methotrexate Antimetabolites Trophoblast cell DNA (21) Methotrexate Antifolate Methotrexate Folic acid Leucovorin Methotrexate (Systemic ) (Local injection) Methotexate Laparoscopic intratubal injection Transvaginal intraamniotic injection 1999 Tzafettas Single high-dose Methotrexate β-hcg Transvaginal Laparoscopic injection (23) Systemic Methotrexate Methotrexate 50mg/m 2 ( 4~7 β-hcg 15%) Methotrexate 1.0mg/kg 4 17

18 doses 0.1mg/kg Folic acid Protocol Single-dose Multiple-doses Methotrexate Selected patients The New England Journal of Medicine Nonsurgical treatment of ectpoic pregnancy In selected women, surgery can be replaced with medical management (24) β-hcg Cardiac activity Relative contraindication Methotrexate 80% (25) β-hcg 1999 Elito 3.5cm Methotrexate 75% (26) Lipscomb cm 4.0cm Methotrexate 90% (27) β-hcg 18

19 Methotrexate (28) 15,000 miu/ml Methotrexate treatment β-hcg 15,000 miu/ml 15,000 miu/ml β-hcg 15,000 miu/ml β-hcg 15,000 miu/ml 60% Lipscomb 1999 (28) ( Table.4) 15,000mIU/mL β-hcg Methotrexate treatment (Contraindication) Methotrexate (29/33) (4/33) ( Table.5) β-hcg 36,060 miu/ml 75% 2 75% Methotrexate β-hcg 6,444 miu/ml 17.24% 2 66% β-hcg -- 19

20 2 Methotrexate 2 Methotrexate 60% (Nullipara) 1 Salpingectomy 95% Nullipara Methotrexate Nonselected 87.88% ( Table.3) Methotrexate CBC β-hcg Methotrexate Methotrexate (31) GOT Methotrexate 20

21 Folic acid (32) Methotrexate Methotrexate Stovall and Ling 1993 Methotrexate 59% (29) Tubal rupture Thoen CBC Peritoneal signs Tubal rupture Internal bleeding (30) 2 β-hcg 73,536 miu/ml 34,983 miu/ml Crown-rump length 1.15cm 1.35cm 21

22 1998 Hung review Methotrexate β-hcg 10,000 miu/ml 9 Crown-rump length 10 mm (33) Methotrexate Methotrexate (34) Multiple systemic Methotrexate treatment course β-hcg 19 β-hcg 50mIU/mL β-hcg 15 miu/ml (26) Loss follow up 95 % β-hcg 50mIU/mL

23 β-hcg 65.5% (19/29) Methotrexate (Non-selected ectopic pregnancy outpatients) CBC Methotrexate 23

24 Figure 1. cell cycle Figure 2. methotrexate 24

25 Figure 3. methotrexate Table 1. Methotrexate ( ) β-hcg β-hcg (miu/ml) (miu/ml) ,391 22, ,420 3, , course , course 25

26 ( ) β-hcg β-hcg (miu/ml) (miu/ml) ,983 17, ,081 3, ,326 7, ,564 4, ,388 1, ,418 1, , ,

27 ( ) β-hcg β-hcg (miu/ml) (miu/ml) , ,536 64, ,527 3, ,730 2, ,671 1, Table 2 β-hcg β-hcg ( ) (Miu/mL) (miu/ml) ,667 61, ,415 22, ,313 8, ,847 54,165 27

28 Table 3. Previous studies data review about systemic methotrexate treatment Study Year of Number of Protocol Success study patients rate Lipscomb (28) Single dose 91.5% Elito (27) Single dose 75% Saraj (35) Single dose 94.7% Jimenez-caraballo (36) Single dose 78.3% Lecuru (37) Single dose 91.9% Hajenius (38) Multiple doses 86.3% Thoen & Creinin (12) Single dose 91.5% Stika (39) Single dose 78.0% Liu (40) Single dose 88.9% Corsan (41) Single dose 75% Zvi (16) Single dose 94.1% Schafer (42) Various single dose 92.5% Henry & Gentry (43) Single dose 85.2% Glock (44) Single dose 85.7% Stovall (25) Multiple doses 96.0% 28

29 Table 4. Lipscomb 1999 Lipscomb β-hcg 15,000mIU/mL 92.99% (305/320 ) 92.86% (26/28 ) 15,000mIU/Ml 68.2% (15/22 ) 60.0% (3/5 ) Table 5. Methotrexate Methotrexate ( ) 29 ( 87.88%) 4 ( 12.12% ) (range) 29 ( 18 ~ 40) 30 ( 21 ~ 36) (65.52%) 5 (17.24%) 5 (17.24%) 0 19 (66%) 10 ( 34%) 1 (25%) 0 1 (25%) 2 (50%) 3 (75%) 1 (25%) miu/ml miu/ml β-hcg ( range) (128.8 ~ ) ( ~ ) 29

30 Reference: 1.,, ( ) 2. NCHS Advance Report of Final Mortality Statistics, 1992(Report No.43, Suppl).Hyattsville, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, CDC, Wei KB. A study of ectopic pregnancy. J. Obstet & Gynecol. ROC 17(3): 118, Breen JL. A 21 years survey of 654 ectopic pregnancies. Am J Obstet Gynecol : Tanaka T, Hayashi H, Kutsuzawa T, Fujimoto S, Ichinoe K, Treatment of interstitial ectopic pregnancy with methrotrexate: report of a successful case. Fertile & Steril 1982; 37: Altaras M, Cohen I, Cordova M, Ben-Nun I, Ben-Aderet N. Treatment of an interstitial pregnancy with actinomycin D: case report. Br J Obstet Gynaecol : Gazvani MR, Emery SJ. Mifepristone and methotrexate: combination for medical treatment of ectopic pregnancy. Am 30

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32 pregnancy. Revista da Associacao Medica Brasileira 1998; 44 (1): Batioglu S, Haneral A, Yesilyurt H, Ekici E. Successful treatment of cornual pregnancy by local injection of methotrexate under laparoscopic and transvaginal ultrasonographic guidance. Gynecologic & Obstetric Investigation.1997, 44(1): Mylene Yao, Togas Tulandi, Marilyn Kaplow, Andrea PS. A comparison of methotrexate versus laparoscopic surgery for the treatment of ectopic pregnancy: a cost analysis. Human Reproduction.1996,11(12): Zvi G, Jaime J. Rodriguez, Benjamin L.S. The Journal of Reproductive Medicine, 1995; 40:371~ Fernandez H, Pauthier S, Sitbon D, Vincent Y, Doumerc S. Role of conservative therapy and medical treatment in ectpoic pregnancy: literature review and clinical trial comparing medical treatment and conservative laparoscopic treatment. Fertililte Contraception Sexualite. 1996, 24(4): 297~302 32

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