剂量调整建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况, 以 12.5 mg 为梯度单位进行剂量增加或减少的调整或者中断治疗 CYP3A4 强抑制剂 ( 如酮康唑 ) 可增加本品的血浆浓度 建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用最小的药物 如果必须与 CYP3A4 强抑制剂合并使用, 应考虑降低本品的剂

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1 核准日期 :2007 年 10 月 30 日 修改日期 :2009 年 1 月 4 日 ;2010 年 4 月 30 日 ;2010 年 10 月 22 日 ;2010 年 11 月 12 日 ; 2011 年 1 月 10 日 ;2011 年 11 月 28 日 ;2012 年 7 月 9 日 苹果酸舒尼替尼胶囊使用说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告 : 肝毒性在开展的临床研究和批准上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应, 肝毒性可能是重度的, 有报告致死病例 ( 详见 注意事项 ) 药品名称 通用名 : 苹果酸舒尼替尼胶囊商品名 : 索坦 /SUTENT 英文名 : Sunitinib Malate Capsules 汉语拼音 : PingGuoSuanShuNiTiNi JiaoNang 成份 本品主要成份及其化学名称为 : (Z)-N-[2-( 二乙胺基 ) 乙基 -5-[(5- 氟 -2- 氧代 -1,2- 二氢 -3H- 吲哚 -3- 亚基 ) 甲基 ]-2,4- 二甲基 -3- 氨甲酰 -1H- 吡咯苹果酸盐其结构式为 : 分子式 : C 22H 27FN 4O 2 C 4H 6O 5 分子量 : 辅料名称 : 甘露醇 交联羧甲基纤维素钠 聚维酮 (K-25) 和硬脂酸镁 性状 本品为胶囊剂, 内容物为黄色至橙色的颗粒 适应症 1) 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 (GIST) 2) 不能手术的晚期肾细胞癌 (RCC) 规格 (1) 12.5 mg; (2) 25 mg; (3) 37.5mg;(4)50 mg 用法用量 本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是 50mg, 每日一次, 口服 ; 服药 4 周, 停药 2 周 (4/2 给药方案 ) 与食物同服或不同服均可 辉瑞机密第 1 页, 共 31 页

2 剂量调整建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况, 以 12.5 mg 为梯度单位进行剂量增加或减少的调整或者中断治疗 CYP3A4 强抑制剂 ( 如酮康唑 ) 可增加本品的血浆浓度 建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用最小的药物 如果必须与 CYP3A4 强抑制剂合并使用, 应考虑降低本品的剂量, 最小可至 37.5mg 每日一次 ( 见 药物相互作用 ) CYP3A4 诱导剂 ( 如利福平 ) 可降低本品的血浆浓度 建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用最小的药物 如果必须与 CYP3A4 诱导剂合并使用, 应考虑增加本品的剂量, 最大剂量不应超过 87.5mg, 每日一次 如果增加本品剂量, 应仔细监测患者的毒性反应 ( 见 药物相互作用 ) 不良反应 由于各个临床研究的情况不尽相同, 直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的, 临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同 欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据 : 下列数据来自 577 例患者, 其中胃肠间质瘤 (GIST) 双盲 安慰剂对照研究 ( 见 临床研究 ) 中的患者有 202 例, 晚期肾细胞癌 (RCC) 阳性药物对照研究 ( 见 临床研究 ) 中的患者有 375 例 舒尼替尼的治疗方案为起始剂量 50mg, 每日一次, 口服, 服药 4 周, 停药 2 周 (4/2 方案 ) 胃肠间质瘤 (GIST) 和晚期肾细胞癌 (MRCC) 患者最常见的不良反应 ( 20%) 是疲劳 乏力 发热 腹泻 恶心 粘膜炎 / 口腔炎 呕吐 消化不良 腹痛 便秘 高血压 外周水肿 皮疹 手足综合症 皮肤颜色改变 皮肤干燥 毛发颜色改变 味觉改变 头痛 背痛 关节疼痛 肢端疼痛 咳嗽 呼吸困难 厌食和出血 关于潜在严重的不良反应 : 肝毒性 左心室功能障碍 QT 间期延长 出血 高血压 甲状腺功能障碍 肾上腺功能的讨论见 注意事项 胃肠间质瘤 (GIST) 和晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中发生的其他不良反应如下 胃肠间质瘤 (GIST) 研究 A 中的不良反应双盲研究中患者的中位治疗持续时间, 截至中期分析舒尼替尼组为 2 个周期 ( 平均为 3.0 个周期, 范围为 1-9 个周期 ), 安慰剂组为 1 个周期 ( 平均为 1.8 个周期, 范围为 1-6 个周期 ) 舒尼替尼组 23 例 (11%) 患者发生了剂量减低, 安慰剂组无患者发生剂量减低 舒尼替尼组和安慰剂组分别有 59 例 (29%) 患者和 31 例 (30%) 患者发生治疗中断 ; 分别有 7% 和 6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药 在试验的双盲治疗期, 两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为 1 级和 2 级 舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的 3 级或 4 级不良反应发生率分别为 56% 和 51% 表 1 比较了两组患者治疗后出现的常见的 ( 发生率 10%) 不良反应发生率, 舒尼替尼组的发生率较高 辉瑞机密第 2 页, 共 31 页

3 表 1. 在试验的双盲治疗期, 研究 A 中舒尼替尼组和安慰剂组 GIST 患者治疗后出现的不良反应列表 ( 发生率 10%)* GIST 舒尼替尼 (n=202) 安慰剂 (n=102) 不良反应, n (%) 所有级别 3/4 级所有级别 3/4 级所有 114 (56) 52 (51) 胃肠道腹泻粘膜炎 / 口腔炎便秘 81 (40) 58 (29) 41 (20) 9 (4) 2 (1) 27 (27) 18 (18) 14 (14) 2 (2) 2 (2) 心脏 高血压 31 (15) 9 (4) 11 (11) 皮肤皮肤颜色改变皮疹手足综合症 61 (30) 28 (14) 28 (14) 2 (1) 9 (4) 23 (23) 9 (9) 10 (10) 3 (3) 神经系统味觉改变 42 (21) 12 (12) 肌肉骨骼系统肌痛 / 肢痛 28 (14) 1 (1) 9 (9) 1 (1) 代谢 / 营养 厌食乏力 a * 不良事件通用术语标准 (CTCAE), 版本 3.0 a 包括食欲下降 67 (33) 45 (22) 1 (1) 10 (5) 30 (29) 11 (11) 5 (5) 3 (3) 在试验的双盲治疗期, 舒尼替尼组和安慰剂组分别有 12 例 (6%) 患者和 3 例 (3%) 患者发生非粘膜炎 / 口腔炎性的口腔疼痛 ; 分别有 15 例 (7%) 患者和 4 例 (4%) 患者发生发色改变 ; 分别有 10 例 (5%) 患者和 2 例 (2%) 患者发生脱发 表 2 列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常 ( 发生率 10%) 辉瑞机密第 3 页, 共 31 页

4 表 2. 在试验的双盲治疗期, 研究 A 中舒尼替尼组或安慰剂组 GIST 患者出现的实验室检查异 常 ( 发生率 10%)* GIST 实验室检查 n (%) 舒尼替尼 (n=202) 安慰剂 (n=102) a b 所有级别 3/4 级所有级别 3/4 级 所有 68 (34) 22 (22) 胃肠道 AST / ALT 脂肪酶碱性磷酸酶淀粉酶总胆红素间接胆红素 78 (39) 50 (25) 48 (24) 35 (17) 32 (16) 20 (10) 3 (2) 20 (10) 7 (4) 10 (5) 2 (1) 23 (23) 17 (17) 21 (21) 12 (12) 8 (8) 4 (4) 1 (1) 7 (7) 4 (4) 3 (3) 心脏 LVEF 下降 22 (11) 2 (1) 3 (3) 肾脏 / 代谢肌酐血钾下降血钠升高血液学中性粒细胞淋巴细胞血小板血红蛋白 LVEF= 左室射血分数 25 (12) 24 (12) 20 (10) 107 (53) 76 (38) 76 (38) 52 (26) 1 (1) 1 (1) 20 (10) 10 (5) 6 (3) 7 (7) 4 (4) 4 (4) 4 (4) 16 (16) 4 (4) 22 (22) 1 (1) 2 (2) * 不良事件通用术语标准 (CTCAE), 版本 3.0 a 舒尼替尼组患者 4 级实验室检查异常包括碱性磷酸酶 (1%), 脂肪酶 (2%), 肌酐 (1%), 低血钾 (1%), 中性粒细胞 (2%), 血红蛋白 (2%), 和血小板 (1%) b 安慰剂组患者 4 级实验室检查异常包括淀粉酶 (1%), 脂肪酶 (1%) 和血红蛋白 (2%) 中期分析后, 该试验揭盲 安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗 ( 参见 临床研究 ) 对 241 例随机分至舒尼替尼组的患者, 包括 139 例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗, 舒尼替尼中位治疗时间为 6 个周期 ( 平均数 8.5, 范围 1-44) 对 255 例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者, 中位治疗期从结束双盲期开始计算为 6 个周期 ( 平均数 7.8, 范围 1-37) 共有 118 例 (46%) 患者需要中断治疗,72 例 (28%) 患者需要减低剂量 20% 患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药 开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的 3 或 4 级药物相关不良反应为疲劳 (10%) 高血压 (8%) 乏力 (5%) 腹泻 (5%) 手足综合症 (5%) 恶心 (4%) 腹痛 (3%) 厌食 (3%) 粘膜炎 (2%) 呕吐 (2%) 甲状腺功能减退 (2%) 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中的不良反应晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中, 实际接受治疗的患者共 735 例, 舒尼替尼组 375 例, IFN-α 组 360 例 舒尼替尼组和 IFN-α 组的中位治疗持续时间分别是 11.1 个月 ( 范围 : 个月 ) 和 4.1 个月 ( 范围 : 个月 ) 舒尼替尼组和 IFN-α 组分别有 202 例 (54%) 和 141 例 (39%) 患者发生治疗中断 舒尼替尼组和 IFN-α 组分别有 194 例 (52%) 和 98 例 (27%) 患者需要减低剂量 舒尼替尼组和 IFN-α 组分别有 20% 和 23% 的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药 大部分治疗后出现的不良反应均为 1 或 2 级 舒尼替尼组和 IFN-α 组治疗后分别有 77% 和 55% 的患者报告有 3 或 4 级的不良反应 表 3 比较了舒尼替尼组和 IFN-α 组治疗后常见的 ( 10%) 不良反应 辉瑞机密第 4 页, 共 31 页

5 表 3. 接受舒尼替尼或 IFN-α 治疗的 RCC 患者出现的不良反应 ( 发生率 10%)* 初治的 RCC 舒尼替尼 (n=375) IFN-α (n=360) 所有事件, n (%) 所有级别 a 3/4 级 所有级别 b 3/4 级 全身性 372 (99) 290 (77) 355 (99) 197 (55) 疲劳乏力发热体重减轻寒战胸痛流感样症状胃肠道腹泻恶心粘膜炎 / 口腔炎呕吐消化不良 c 腹痛便秘口干 GE RD/ 返流性食道炎胃肠胀气口痛舌痛痔疮心脏高血压外周水肿射血分数降低皮肤皮疹手足综合症皮肤颜色改变 / 皮肤发黄皮肤干燥发色改变脱发红斑瘙痒神经系统 d 味觉改变头痛头晕肌肉骨骼背痛关节痛肢端疼痛 / 肢体不适 233 (62) 96 (26) 84 (22) 60 (16) 53 (14) 50 (13) 18 (5) 246 (66) 216 (58) 178 (47) 148 (39) 128 (34) 113 (30) 85 (23) 50 (13) 47 (12) 52 (14) 54 (14) 40 (11) 38 (10) 127 (34) 91 (24) 61 (16) 109 (29) 108 (29) 94 (25) 85 (23) 75 (20) 51 (14) 46 (12) 44 (12) 178 (47) 86 (23) 43 (11) 105 (28) 111 (30) 150 (40) 55 (15) 42 (11) 3 (1) 3 (1) 7 (2) 37 (10) 21 (6) 13 (3) 19 (5) 8 (2) 20 (5) 4 (1) 2 (<1) 50 (13) 7 (2) 10 (3) 6 (2) 32 (8) 2 (<1) 4 (1) 2 (<1) 19 (5) 10 (3) 19 (5) 202 (56) 81 (22) 134 (37) 60 (17) 111 (31) 24 (7) 54 (15) 76 (21) 147 (41) 19 (5) 62 (17) 16 (4) 42 (12) 49 (14) 27 (7) 3 (1) 8 (2) 2 (1) 2 (1) 6 (2) 13 (4) 17 (5) 19 (5) 39 (11) 3 (1) 26 (7) 34 (9) 5 (1) 24 (7) 54 (15) 69 (19) 50 (14) 52 (14) 69 (19) 107 (30) 54 (15) 21 (6) 3 (1) 3 (1) 6 (2) 2 (<1) 4 (1) 5 (1) 0(0) 2 (1) 6 (2) 2 (1) 7 (2) 4 (1) 7 (2) 内分泌 甲状腺功能减退 61 (16) 6 (2) 3 (1) 呼吸系统咳嗽呼吸困难鼻咽炎口咽痛上呼吸道感染 100 (27) 99 (26) 54 (14) 51 (14) 43 (11) 3 (1) 24 (6) 2 (<1) 2 (<1) 51 (14) 71 (20) 8 (2) 9 (2) 9 (2) 15 (4) 代谢 / 营养 e 厌食 182 (48) 11 (3) 153 (42) 7 (2) 辉瑞机密第 5 页, 共 31 页

6 初治的 RCC 舒尼替尼 (n=375) IFN-α (n=360) 所有事件, n (%) 所有级别 a 3/4 级 所有级别 3/4 级 b 出血 / 出血 所有部位出血 140 (37) 16 (4) f 35 (10) 3 (1) 精神 失眠 g 抑郁 57 (15) 40 (11) 3 (<1) 37 (10) 51 (14) 5 (1) * 不良事件通用术语标准 (CTCAE), 版本 3.0 a 舒尼替尼组 4 级不良反应包括背痛 (1%), 关节痛 (<1%), 呼吸困难 (<1%), 乏力 (<1%), 疲劳 (<1%), 肢痛 (<1%) 和皮疹 (<1%). b IFN-α 组 4 级不良反应包括呼吸困难 (1%), 疲劳 (1%). 腹痛 (1%) 和抑郁 (<1%), c d e f g 包括肋腹侧疼痛包括味觉丧失, 味觉减退和味觉障碍包括食欲减退包括 1 例 5 级胃出血包括抑郁情绪 表 4 列出了治疗后出现的 3/4 级实验室检查异常 辉瑞机密第 6 页, 共 31 页

7 表 4 接受舒尼替尼或 IFN-α 治疗的初治 RCC 患者治疗后出现的实验室检查异常 ( 发生率 10%) 既往从未治疗的 RCC 所有事件 n (%) 舒尼替尼 (n=375) IFN-α (n=360) 所有级别 * 3/4 级 * a 所有级别 * 3/4 级 * b 胃肠道 AST ALT 脂肪酶 211 (56) 192 (51) 211 (56) 6 (2) 10 (3) 69 (18) 136 (38) 144 (40) 165 (46) 8 (2) 9 (2) 29 (8) 碱性磷酸酶 171 (46) 7 (2) 132 (37) 6 (2) 130 (35) 22 (6) 114 (32) 12 (3) 淀粉酶 75 (20) 3 (1) 8 (2) 总胆红素 49 (13) 4 (1) 3 (1) 间接胆红素 肾脏 / 代谢肌酐肌酸激酶尿酸血钙下降血磷白蛋白血糖升高血钠下降血糖下降血钾升高血钙升高血钾下降血钠升高血液学中性粒细胞血红蛋白血小板淋巴细胞白细胞 262 (70) 183 (49) 173 (46) 156 (42) 116 (31) 106 (28) 86 (23) 75 (20) 65 (17) 61 (16) 50 (13) 49 (13) 48 (13) 289 (77) 298 (79) 255 (68) 256 (68) 293 (78) 2 (<1) 9 (2) 54 (14) 4 (1) 22 (6) 4 (1) 21 (6) 31 (8) 13 (3) 2 (<1) 3 (1) 65 (17) 29 (8) 35 (9) 66 (18) 29 (8) 183 (51) 40 (11) 119 (33) 145 (40) 87 (24) 72 (20) 55 (15) 55 (15) 43 (12) 61 (17) 35 (10) 7 (2) 38 (10) 178 (49) 250 (69) 85 (24) 245 (68) 202 (56) 4 (1) 29 (8) 4 (1) 23 (6) 22 (6) 13 (4) 15 (4) 5 (1) 31 (9) 18 (5) 2 (1) 93 (26) 8 (2) * 不良事件通用术语标准 (CTCAE), 版本 3.0 a 舒尼替尼组患者 4 级实验室检查异常包括尿酸 (14%), 脂肪酶 (3%), 中性粒细胞 (2%), 淋巴细胞 (2%), 血红蛋白 (2%), 血小板 (1%), 淀粉酶 (1%),ALT( <1%), 肌酸激酶 ( <1%), 肌酐 ( <1%), 血糖升高 ( <1%), 血钙下降 ( <1%), 血磷 ( <1%), 血钾升高 ( <1%) 和血钠下降 ( <1%) b IFN-α 组患者 4 级实验室检查异常包括尿酸 (8%), 淋巴细胞 (2%), 脂肪酶 (1%), 中性粒细胞 (1%) 淀粉酶 (<1%), 血钙升高 ( <1%), 血糖下降 ( <1%), 血钾升高 ( <1%) 和血红蛋白 (<1%) 亚洲人安全性数据 : 以下台湾临床数据仅为初步分析结果, 目前尚未得到最终的研究结果 台湾中国人胃肠间质瘤 (GIST) 患者的安全性数据研究 A 是一项在胃肠间质瘤 (GIST) 患者中进行的开放性 非随机 治疗性用药 的临床项目 该初步分析数据包括了 16 例台湾胃肠间质瘤 (GIST) 患者 所报告的最常见的不良反应为疲劳 腹泻 手足综合症 皮肤颜色改变 以及外周性水肿 ( 表 5) 其他常见的不良反应包括 : 皮疹 食欲减退 头晕 高血压 上腹痛 以及消化道出血 绝大多数不良反应是 1 或 2 级, 并且可以通过降低剂量 暂停用药 和 / 或终止用药得以控制 辉瑞机密第 7 页, 共 31 页

8 表 5. 按严重级别表示的最常见的不良反应 发生率 (N=16), n (%) 不良反应 1-2 级 3-4 级 手足综合症 5 (31.3) 6 (37.5) 皮肤颜色改变 10 (62.5) 皮疹 3 (18.8) 头发颜色改变 4 (25) 疲劳 / 不适 11 (68.8) 2 (12.5) 厌食 4 (25) 头晕 4 (25) 高血压 3 (18.8) 2 (12.5) 腹泻 10(62.5) 1 (6.25) 上腹痛 5 (31.3) 消化道出血 4 (25) 1 (6.25) 外周性水肿 9 (56.3) 台湾中国人晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 患者的安全性数据研究 A 是一项在细胞因子治疗失败的晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 患者中进行的开放性 非随机 治疗性用药 的临床项目 该初步分析数据包括了 22 例台湾晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 患者 所报告的最常见的不良反应为疲劳 粘膜炎以及外周性水肿 ( 表 6) 绝大多数不良反应是 1 或 2 级, 并且可以通过降低剂量 暂停用药 和 / 或终止用药得以控制 辉瑞机密第 8 页, 共 31 页

9 表 6. 按严重级别表示的最常见的不良反应 发生率 (N=22), 不良反应 1-2 级 3-4 级 手足综合症 7 (31.8 ) 2 (9) 皮肤颜色改变 9 (40.9 ) 头发颜色改变 5 (22.7) 疲劳 / 不适 13 (59.1) 1 (4.5) 厌食 8 (36.4) 头晕 5 (22.7) 高血压 7 (31.8) 4 (18.2) 粘膜炎 13 (59.1 ) 1 (4.5) 舌痛 8 (36.4 ) 腹泻 13 (38.4 ) 便秘 8 (54.5) 上腹痛 8 (36.4 ) 消化道出血 2 (9) 1 (4.5) 外周性水肿 11 (50 ) 肢痛 3 (18.2) 2 (9) 瘀点 4 (18.2 ) 日本临床研究的安全性数据表 7 列出了在日本进行的所有胃肠间质瘤 (GIST) 和肾细胞癌 (RCC) 临床研究中出现的不良反应 辉瑞机密第 9 页, 共 31 页

10 表 7. GIST 和 RCC 研究中出现的不良反应 ( 共 75 例患者接受了舒尼替尼的治疗 ) 所有级别 3/4 级 系统 / 器官 / 分级 事件 任何不良反应 75 (100) 70 (93.3) 皮肤和皮下组织异常皮肤颜色改变 61 (81.3) 0 (0.0) 手足综合症 42 (56.0) 12 (16.0) 皮疹 32 (42.7) 0 (0.0) 面部水肿 19 (25.3) 0 (0.0) 脱发 8 (10.7) 0 (0.0) 瘙痒 5 (6.7) 0 (0.0) 皮炎 5 (6.7) 0 (0.0) 红斑 3 (4.0) 0 (0.0) 指甲异常 3 (4.0) 0 (0.0) 皮肤剥脱 3 (4.0) 0 (0.0) 后天性毛发退色 3 (4.0) 0 (0.0) 痤疮 2 (2.7) 0 (0.0) 挫伤 2 (2.7) 0 (0.0) 紫癜 2 (2.7) 0 (0.0) 湿疹 2 (2.7) 0 (0.0) 指甲颜色改变 2 (2.7) 0 (0.0) 皮肤干 2 (2.7) 0 (0.0) 头发颜色改变 2 (2.7) 0 (0.0) 过度角化症 1 (1.3) 0 (0.0) 水疱 1 (1.3) 0 (0.0) 辉瑞机密第 10 页, 共 31 页

11 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 多汗 1 (1.3) 0 (0.0) 皮下结节 1 (1.3) 0 (0.0) 皮肤糜烂 1 (1.3) 0 (0.0) 皮肤色素脱失 1 (1.3) 0 (0.0) 皮肤疼痛 1 (1.3) 0 (0.0) 血管角质瘤 1 (1.3) 0 (0.0) 血液和淋巴系统异常血小板计数下降 67 (89.3) 29 (38.7) 白细胞计数下降 62 (82.7) 12 (16.0) 淋巴细胞计数下降 46 (61.3) 23 (30.7) 贫血 37 (49.3) 12 (16.0) 一般状况异常和给药部位状况 疲劳 44 (58.7) 10 (13.3) 发热 25 (33.3) 1 (1.3) 水肿 24 (32.0) 2 (2.7) 不适 15 (20.0) 1 (1.3) 粘膜炎 4 (5.3) 0 (0.0) 寒战 3 (4.0) 0 (0.0) 胸痛 2 (2.7) 0 (0.0) 热感 2 (2.7) 0 (0.0) 口渴 1 (1.3) 0 (0.0) 延迟愈合 1 (1.3) 0 (0.0) 粘膜干燥 1 (1.3) 0 (0.0) 乏力 1 (1.3) 1 (1.3) 辉瑞机密第 11 页, 共 31 页

12 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 疼痛 1 (1.3) 0 (0.0) 代谢和营养状况异常高淀粉酶血症 27 (36.0) 6 (8.0) 厌食 44 (58.7) 3 (4.0) 低白蛋白血症 28 (37.3) 0 (0.0) 低磷酸盐血症 18 (24.0) 11 (14.7) 低钙血症 13 (17.3) 0 (0.0) 低蛋白血症 13 (17.3) 0 (0.0) 脱水 9 (12.0) 4 (5.3) 高尿酸血症 4 (5.3) 2 (2.7) 高钾血症 3 (4.0) 0 (0.0) 高血糖 3 (4.0) 0 (0.0) 低钾血症 3 (4.0) 1 (1.3) 高钙血症 2 (2.7) 1 (1.3) 低钠血症 2 (2.7) 2 (2.7) 低血糖 2 (2.7) 0 (0.0) 高钠血症 1 (1.3) 0 (0.0) 糖尿病 1 (1.3) 0 (0.0) 肝胆管异常 肝功能异常 [AST(GOT), ALT(GPT), γ-gtp 升高 ] 43 (57.3) 5 (6.7) 血胆红素升高 19 (25.3) 2 (2.7) 胃肠道异常口腔炎 38 (50.7) 2 (2.7) 腹泻 33 (44.0) 1 (1.3) 恶心 29 (38.7) 1 (1.3) 辉瑞机密第 12 页, 共 31 页

13 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 牙龈炎 17 (22.7) 0 (0.0) 唇炎 15 (20.0) 0 (0.0) 腹痛 11 (14.7) 0 (0.0) 呕吐 11 (14.7) 0 (0.0) 肛门直肠异常 10 (13.3) 0 (0.0) 消化不良 8 (10.7) 0 (0.0) 便秘 8 (10.7) 0 (0.0) 胃部不适 4 (5.3) 1 (1.3) 痔 4 (5.3) 0 (0.0) 舌炎 4 (5.3) 0 (0.0) 唇干 3 (4.0) 0 (0.0) 牙周炎 3 (4.0) 0 (0.0) 腹水 3 (4.0) 0 (0.0) 吞咽困难 3 (4.0) 0 (0.0) 胃肠炎 2 (2.7) 0 (0.0) 腹胀 2 (2.7) 0 (0.0) 嗳气 1 (1.3) 0 (0.0) 胃炎 1 (1.3) 0 (0.0) 胃溃疡出血 1 (1.3) 1 (1.3) 口腔水肿 1 (1.3) 0 (0.0) 肛门瘘 1 (1.3) 0 (0.0) 返流性食道炎 1 (1.3) 0 (0.0) 辉瑞机密第 13 页, 共 31 页

14 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 神经系统异常味觉障碍 31 (41.3) 0 (0.0) 头痛 14 (18.7) 0 (0.0) 味觉丧失 6 (8.0) 0 (0.0) 头晕 5 (6.7) 0 (0.0) 意识丧失 2 (2.7) 2 (2.7) 感觉减退 1 (1.3) 0 (0.0) 周围感觉神经病 1 (1.3) 0 (0.0) 眩晕 1 (1.3) 0 (0.0) 记忆损害 1 (1.3) 0 (0.0) 嗜睡 1 (1.3) 0 (0.0) 精神损害 1 (1.3) 0 (0.0) 感染和侵袭上呼吸道炎症 12 (16.0) 1 (1.3) 病毒感染 3 (4.0) 1 (1.3) 泌尿道感染 2 (2.7) 0 (0.0) 支气管炎 1 (1.3) 0 (0.0) 牙脓肿 1 (1.3) 0 (0.0) 癣感染 1 (1.3) 0 (0.0) 甲沟炎 1 (1.3) 0 (0.0) 睑腺炎 1 (1.3) 0 (0.0) 毛囊炎 1 (1.3) 0 (0.0) 蜂窝织炎 1 (1.3) 0 (0.0) 慢性中耳炎 1 (1.3) 0 (0.0) 辉瑞机密第 14 页, 共 31 页

15 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 骨骼肌肉和结缔组织异常骨骼肌肉痛 9 (12.0) 3 (4.0) 肌痛 5 (6.7) 1 (1.3) 关节痛 2 (2.7) 0 (0.0) 关节炎 1 (1.3) 0 (0.0) 肌肉骨骼强直 1 (1.3) 0 (0.0) 肌肉无力 1 (1.3) 1 (1.3) 尾骨痛 1 (1.3) 0 (0.0) 骨关节炎 1 (1.3) 0 (0.0) 腹股沟痛 1 (1.3) 0 (0.0) 内分泌异常甲状腺功能减低 9 (12.0) 0 (0.0) 甲状腺炎 1 (1.3) 1 (1.3) 甲状腺功能亢进 1 (1.3) 0 (0.0) 肾脏和泌尿系统异常蛋白尿 8 (10.7) 2 (2.7) 肾病综合症 2 (2.7) 2 (2.7) 色素尿 2 (2.7) 0 (0.0) 急性肾衰 1 (1.3) 1 (1.3) 肾积水 1 (1.3) 0 (0.0) 脓尿 1 (1.3) 0 (0.0) 呼吸系统, 胸廓和纵隔异常咳嗽 7 (9.3) 0 (0.0) 呼吸困难 6 (8.0) 2 (2.7) 胸腔积液 5 (6.7) 1 (1.3) 发音困难 3 (4.0) 0 (0.0) 辉瑞机密第 15 页, 共 31 页

16 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 鼻炎 2 (2.7) 0 (0.0) 呼吸气体交换障碍 1 (1.3) 1 (1.3) 间质性肺病 1 (1.3) 1 (1.3) 排痰性咳嗽 1 (1.3) 0 (0.0) 缺氧 1 (1.3) 1 (1.3) 肺水肿 1 (1.3) 1 (1.3) 鼻干 1 (1.3) 0 (0.0) 鼻痛 1 (1.3) 0 (0.0) 眼部异常结膜炎 6 (8.0) 0 (0.0) 黄斑水肿 1 (1.3) 0 (0.0) 眼分泌物 1 (1.3) 0 (0.0) 视觉障碍 1 (1.3) 0 (0.0) 白内障 1 (1.3) 0 (0.0) 视力模糊 1 (1.3) 0 (0.0) 泪管异常 1 (1.3) 0 (0.0) 心脏系统异常心室功能障碍 2 (2.7) 0 (0.0) 心动过缓 1 (1.3) 0 (0.0) 心肌病 1 (1.3) 1 (1.3) 心包积液 1 (1.3) 0 (0.0) 心房纤颤 1 (1.3) 0 (0.0) 心动过速 1 (1.3) 0 (0.0) 精神异常失眠 2 (2.7) 0 (0.0) 辉瑞机密第 16 页, 共 31 页

17 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 情绪低落 1 (1.3) 0 (0.0) 血管异常高血压 32 (42.7) 10 (13.3) 鼻衄 13 (17.3) 0 (0.0) 皮下组织出血 5 (6.7) 0 (0.0) 口腔出血 3 (4.0) 0 (0.0) 生殖器出血 2 (2.7) 0 (0.0) 咯血 2 (2.7) 0 (0.0) 结膜出血 1 (1.3) 0 (0.0) 耳和迷路异常耳鸣 2 (2.7) 0 (0.0) 生殖系统和乳腺异常月经过多 1 (1.3) 0 (0.0) 损伤, 中毒和手术并发症伤口并发症 1 (1.3) 0 (0.0) 实验室检查异常中性粒细胞计数下降 60 (80.0) 34 (45.3) 脂肪酶升高 38 (50.7) 24 (32.0) 血乳酸脱氢酶升高 32 (42.7) 0 (0.0) 血肌酐升高 22 (29.3) 1 (1.3) 血碱性磷酸酶升高 17 (22.7) 1 (1.3) C- 反应蛋白升高 7 (9.3) 0 (0.0) 射血分数下降 6 (8.0) 0 (0.0) 体重下降 5 (6.7) 0 (0.0) 体重增加 5 (6.7) 0 (0.0) 血尿素升高 3 (4.0) 0 (0.0) 心电图 QT 校正间期延长 3 (4.0) 0 (0.0) 辉瑞机密第 17 页, 共 31 页

18 系统 / 器官 / 分级 事件 所有级别 3/4 级 血肌酸磷酸激酶升高 2 (2.7) 1 (1.3) 嗜酸细胞计数升高 2 (2.7) 0 (0.0) 氧分压下降 1 (1.3) 0 (0.0) 血促甲状腺激素升高 1 (1.3) 0 (0.0) 血甘油三酯升高 1 (1.3) 0 (0.0) 血促红细胞生成素升高 1 (1.3) 0 (0.0) 血肌酐下降 1 (1.3) 0 (0.0) 二氧化碳增高 1 (1.3) 0 (0.0) 出现血尿 1 (1.3) 0 (0.0) 单核细胞计数下降 1 (1.3) 0 (0.0) 肺活量下降 1 (1.3) 0 (0.0) 中国人初步安全性数据一项在晚期胃癌患者中开展的 II 期国际多中心临床研究正在进行中 截至到 2007 年 5 月, 有 15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗 最常见的不良反应为疲劳 (8 例 ) 和厌食 (8 例 ); 其次为恶心 (3 例 ) 腹泻 (3 例 ) 乏力 (3 例 ) 等 绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受, 为 1 或 2 级 ; 仅有 2 例患者出现 3 级腹泻,1 例患者出现 4 级低血压 ; 另有 1 例患者出现 4 级心律失常 嗜睡, 后因脑疝死亡 与欧美关键性研究相比, 两者的安全性特征是相似的 静脉血栓事件在治疗的双盲期, 胃肠间质瘤 (GIST) 研究 A 中舒尼替尼组有 7 例 (3%) 患者出现静脉血栓事件, 其中 5 例患者为 3 级深静脉血栓事件 (DVT), 2 例为 1 或 2 级 7 例患者中的 4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗 安慰剂组无静脉血栓事件 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中,13 例 (3%) 接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件, 其中 7 例 (2%) 为肺栓塞 (1 例为 2 级,6 例为 4 级 ); 另外 6 例 (2%) 患者出现了深静脉血栓事件 (3 例为 3 级 ) 1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究 ;2 例患者因肺栓塞,1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药 在 IFN-α 组中, 6 例 (2%) 患者出现静脉血栓, 其中 1 例 (<1%) 为 3 级深静脉血栓事件, 另 5 例 (1%) 患者为肺栓塞 ( 全部为 4 级 ) 可逆性后脑白质脑病综合症 (RPLS) 罕见癫痫发作和有放射影像学证据的可逆性后脑白质脑病综合症 (RPLS)(<1%) 无患者因此导致致死性后果 癫痫发作和有 RPLS 相关症状 / 体征的患者, 如出现高血压 头痛 灵敏 辉瑞机密第 18 页, 共 31 页

19 性下降 精神功能改变和视力丧失 ( 包括皮质性盲 ) 应先进行医学处理, 包括控制血压, 并建议暂时停用本品 此后, 可根据医生的判断考虑恢复治疗 胰腺和肝功能如果患者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状, 应停止本品的治疗 在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中, 观察到舒尼替尼组和 IFN-α 组分别有 5 例 (1%) 和 1 例 (<1%) 患者出现胰腺炎 在经本品治疗的患者中观察到肝中毒 ( 详见黑框警告及 注意事项 ) 上市后经验舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应, 由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告, 因此不可能确切分析他们发生的频率, 或确定和药物暴露之间的因果关系 曾报告严重感染 ( 伴随或不伴随中性粒细胞减少 ), 部分伴随致命后果 接受舒尼替尼治疗的患者最常见的感染均为肿瘤患者的常见感染, 如呼吸道 尿道 皮肤感染及脓毒血症 曾报告偶见包括会阴在内的坏死性筋膜炎, 部分伴致命后果 曾报告肌病和 / 或横纹肌溶解症, 伴随或不伴随急性肾衰, 部分为致死性 发现肌中毒症状或体征的患者, 应接受药物治疗 曾报告血栓微血管病 推荐暂停舒尼替尼使用 ; 经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药 曾报告血小板减少症相关的致死性的出血事件 曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现肺出血, 部分伴致命后果 曾报告肺栓塞, 部分为致死性 曾报告肾功能损伤和 / 或肾衰, 部分伴随致命后果 曾报告蛋白尿和少数肾病综合症, 推荐进行基线尿分析, 监控患者蛋白尿发展或加重 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性, 尚未系统评估 对肾病综合症患者, 终止舒尼替尼治疗 曾报告超敏反应, 包含血管性水肿 曾报告瘘管形成, 有时与肿瘤坏死和 / 或消退相关 部分伴随致命后果 曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现下颌骨坏死 (ONJ), 大部分确认为有 ONJ 风险因子的患者, 特别是静脉注射双磷酸酯和 / 或既往罹患需进行侵入性牙科手术的牙科疾病史 曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现动脉血栓栓塞事件, 部分伴随致命后果 最常见的事件包括脑血管意外 短暂性脑缺血发作及脑梗 曾报告接受舒尼替尼治疗的患者出现肿瘤溶解综合征, 部分伴随致命后果 临床研究及上市后用药曾报告偶见甲状腺机能亢进, 部分随后出现甲状腺机能低下 曾报告味觉异常, 包括味觉丧失 曾报告心肌病, 部分伴致命后果 偶有报告坏疽性脓皮病 禁忌 对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用 注意事项 尚缺乏充分的中国人群临床研究数据, 建议在有本品使用经验的医生指导下使用 肝毒性本品具有肝毒性, 可能导致肝脏衰竭或死亡 已在临床研究中 (7/2281[0.3%]) 及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生 肝脏衰竭的表现包括黄疸 转氨酶升高 和 / 或胆红素过高伴随脑部疾病 凝血 和 / 或肾衰竭 在治疗开始前 每个治疗周期 以及临床需要时应监测肝功能 (ALT, AST, 胆红素 ) 当出现 3 级或 4 级药物相关的肝功能不良反应时应中断用药, 若无法恢复应终止治疗 当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降, 或出现其他的肝功能衰竭征状时, 不可重新开始给药治疗 对于本品在 ALT 或 AST >2.5 x ULN 或是肝转氨酶大于 5.0 x ULN 的患者中的安全性未经确认 辉瑞机密第 19 页, 共 31 页

20 左心室功能障碍若出现充血性心力衰竭 (CHF) 的临床表现, 建议停止使用本品 无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于 50% 以及射血分数低于基线 20% 的患者也应停止本品治疗和 / 或减低剂量 上市后曾报告心血管事件, 包括心衰 心肌功能障碍和心肌异常, 部分为致死性 接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或 IFN-α 组 在胃肠间质瘤 ( GIST) 的研究 A 的双盲期, 舒尼替尼组和安慰剂组分别有 22/209 例 ( 11%) 患者和 3/102 例 (3%) 患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF) 低于正常值下限 (LLN) 舒尼替尼组 22 例 LVEF 改变的患者中有 9 例未经处理自行恢复 ;5 例患者经处理后恢复正常 (1 例患者减低剂量 ;4 例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗 );6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录 此外, 舒尼替尼组有 3 例 (1%) 患者出现 3 级左心室收缩功能下降至 LVEF<40%, 其中 2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡 安慰剂组无患者出现 3 级 LVEF 下降 在胃肠间质瘤 (GIST) 研究 A 的双盲期, 两组各有 1 例患者 ( 舒尼替尼组 <1%; 安慰剂组为 1%) 死于心力衰竭 ; 两组各有 2 例患者 ( 舒尼替尼组为 1%; 安慰剂组为 2%) 治疗后死于心脏骤停 在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC ) 患者的研究中, 舒尼替尼组和 IFN-α 组分别有 103/375 例 (27%) 和 54/360 例 (15%) 的患者出现 LVEF 值低于正常值下限 (LLN); 分别有 26 例 (7%) 和 7 例 (2%) 患者出现 LVEF 值低于 50%, 且较基线值下降 20% 以上 舒尼替尼组 4 例 (1%) 患者出现左心室功能障碍,2 例 (<1%) 患者诊断为充血性心衰 (CHF) 本品临床研究中排除了治疗前 12 个月内发生心脏事件的患者, 如心肌梗塞 ( 包括严重 / 不稳定性心绞痛 ) 冠状动脉 / 外周动脉旁路移植术 有症状的充血性心力衰竭 脑血管意外或短暂性脑缺血发作 或肺栓塞的患者 目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高 建议医生权衡药物风险及其潜在获益 此类患者接受本品治疗时, 应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征, 也应考虑进行基线和定期 LVEF 评估 对于没有心脏危险因素的患者, 应考虑进行基线射血分数的评估 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速研究显示本品可延长 QT 间期, 且呈剂量依赖性 QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加, 包括尖端扭转型室性心动过速 接受本品治疗的患者中, 观察到不到 0.1% 的患者出现尖端扭转型室性心动过速 本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者 服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病 心动过缓和电解质紊乱的患者 应用本品时, 应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质 ( 镁和钾 ) 与 CYP3A4 强抑制剂合并用药时, 可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度, 应慎用并考虑降低本品的剂量 ( 见 用法和用量 ) 高血压 辉瑞机密第 20 页, 共 31 页

21 应对高血压患者进行血压监测, 并根据需要进行标准的降压治疗 如果发生严重高血压, 建议暂时停用本品, 直至高血压得到控制 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中, 舒尼替尼组和 IFN-α 组分别有 127/375 例 (34%) 和 13/360 例 (4%) 的患者出现了高血压 ; 其中 3 级高血压分别为 50/375 例 (13%) 和 1/360 例 (<1%) 21/375 例 (6%) 患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药 4 例因高血压导致中断治疗, 其中 1 例是恶性高血压患者 胃肠间质瘤 (GIST) 研究中, 舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似 舒尼替尼组 3 级高血压为 9/202 例 (4%); 安慰剂组未观察到 3 级高血压 两组均无 4 级高血压的报告 无患者因高血压而中断治疗 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中, 舒尼替尼组 32/375 例 ( 9%) 和 IFN-α 组 3/360 例 (1%) 患者发生了严重高血压 ( 收缩压 >200 mmhg 或舒张压 >110 mmhg) 胃肠间质瘤 (GIST) 研究中, 舒尼替尼组 8/202 例 (4%) 和安慰剂组 1/102 例 (1%) 的患者发生了严重高血压 出血事件上市后报告中, 曾报告出血事件, 包括胃肠道 呼吸系统 肿瘤 泌尿道和脑出血, 部分为致死性 晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中, 舒尼替尼组 140/375 例 (37%) 和 IFN-α 组 35/360 例 (10%) 患者发生了出血事件 大部分为 1 级或 2 级 ;1 例发生 5 级胃出血事件 胃肠间质瘤 (GIST) 研究 A 的双盲期, 舒尼替尼组 37/202 例 (18%) 和安慰剂组 17/102 例 ( 17%) 患者发生了出血事件 ; 两组分别有 14/202 例 (7%) 和 9/102 例 (9%) 患者发生 3 或 4 级出血事件 此外, 安慰剂组的 1 例患者在第 2 周期出现致死性胃肠道出血 鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应 晚期肾细胞癌 (RCC) 或胃肠间质瘤 (GIST) 患者中少见的出血不良反应包括直肠 牙龈 上消化道 生殖器和伤口出血 舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血 这些事件可能会突然发生, 肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞 本品治疗转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一项临床研究中 2 例患者发生致死性肺出血, 组织学类型均为鳞癌 尚未批准本品在转移性非小细胞肺癌患者中应用 胃肠间质瘤 (GIST) 的研究 A 中, 接受本品治疗的 202 例患者中有 5 例 (3%) 治疗后出现 3 级和 4 级肿瘤出血, 肿瘤出血最早发生在第 1 个周期, 最晚发生在第 6 个周期 ; 其中 1 例肿瘤出血后未接受进一步治疗, 其余 4 例患者均未因肿瘤出血而停止治疗或延迟治疗 胃肠间质瘤 (GIST) 的研究 A 中, 安慰剂组未观察到瘤内出血 对于这些事件的临床评估应包括连续全血细胞计数 (CBCs) 和体检 严重且有时致死性的胃肠道并发症 ( 包括胃肠穿孔 ) 罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者 甲状腺功能低下 建议进行基线甲状腺功能的实验室检查, 甲状腺功能低下的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能低下的症状和体征 对有甲状腺功能低下症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测, 并相应给予标准治疗 胃肠间质瘤 (GIST) 研究中, 舒尼替尼组 8 例 (4%) 和安慰剂组 1 例 (1%) 患者治疗后出现甲状腺功能低下 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中, 舒尼替尼组 61 例 (16%) 和 IFN-α 组 3 例 (1%) 患者出现甲状腺功能低下 辉瑞机密第 21 页, 共 31 页

22 临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件, 部分后续有甲状腺功能低下发生 伤口愈合接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢 建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生 对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限 因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度, 由临床判断是否重新开始给药 下颌骨坏死 (ONJ) 临床研究中偶见 ONJ, 上市后用药曾报告 ONJ 大部分出现 ONJ 的患者均既往或伴随双膦酸酯静脉给药, 这是已确认的可能引起 ONJ 的风险因素 因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双磷酸酯静脉给药, 均需特别注意 侵入性牙科手术也被确认为会引起 ONJ 的风险因素 在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施 既往或伴随双磷酸酯静脉给药 侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼治疗 肿瘤溶解综合征 (TLS) 临床研究中偶见肿瘤溶解综合征, 部分伴致命后果, 上市后用药经验也曾报告 这部分风险患者通常为接受舒尼替尼治疗前具有高肿瘤负荷, 应给予严密监测, 依照临床实践给药 肾上腺功能 对于经历应激如手术 创伤或严重感染的患者, 建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况 大鼠和猴的 14 天至 9 个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性, 其血浆暴露量为临床研究观察到的 AUC 的 0.7 倍 肾上腺组织学变化的特征为出血 坏死 充血 肥大和炎症 临床研究中, 获得了 336 例患者的 CT/MRI 数据, 这些患者接受 1 个或多个周期舒尼替尼治疗, 未发现肾上腺出血或坏死 在本品的多个临床研究中对近 400 例患者进行了 ACTH 刺激试验, 在 ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中,1 例患者在治疗期间发展为持续的 ACTH 刺激试验结果异常, 但无法解释其原因, 可能与本品的治疗有关 另外 11 例 ACTH 刺激试验基线检查正常的患者, 末次检查结果异常, 刺激后可的松峰值为 μg/dl ( 正常值 > 18 μg/dl) 没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全 实验室检查接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数 (CBCs) 血小板计数 血生化 ( 包括血磷 ) 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠分类 D 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键, 舒尼替尼抑制血管形成, 可能对妊娠产生不良作用 未在孕妇中对本品进行充分的 严格对照的研究 如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠, 应告知患者药物对胎儿的潜在危害 育龄妇女接受本品治疗时应避孕 在妊娠大鼠 (0.3, 1.5, 3.0, 5.0 mg/kg/ 日剂量 ) 和妊娠家兔 (0.5, 1, 5, 20 mg/kg/ 日剂量 ) 中评价了舒尼替尼对胚胎的影响 5mg/kg/ 日剂量时 ( 约为人推荐日剂量 [RDD]AUC 的 5.5 倍 ), 观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加 家兔实验中,5mg/kg/ 日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加, 当剂量 1 mg/kg/ 日时 ( 约为人推荐日剂量 50mg/ 日时 AUC 的 0.3 倍 ) 发现发育异常 对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增辉瑞机密第 22 页, 共 31 页

23 加 家兔实验中,1 mg/kg/ 日剂量观察到唇裂,5mg/kg/ 日 ( 约为人推荐日剂量 AUC 的 2.7 倍 ) 剂量观察到唇裂和腭裂 大鼠实验中, 当剂量 3 mg/kg/ 日时 ( 约为人推荐日剂量的 2.3 倍 ) 未见胎仔流产或畸形 哺乳妇女舒尼替尼和 / 或其代谢物能从大鼠乳汁泌出 给予泌乳的雌性大鼠 15mg/kg 舒尼替尼, 舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出, 其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的 12 倍 但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出 由于药物通常可从人乳汁中泌出, 并且药物对乳儿有潜在严重不良反应, 哺乳妇女接受药物治疗时, 在考虑药物对母亲的重要性的同时, 应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗 儿童用药 本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确 老年用药 接受本品治疗的 825 例胃肠间质瘤 (GIST) 和晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中有 277 例 (34%) 年龄在 65 岁或 65 岁以上 未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异 药物相互作用 CYP3A4 抑制剂 :CYP3A4 强抑制剂, 如酮康唑, 可增加舒尼替尼的血浆浓度 建议选择对此类酶没有或抑制作用最小的合并用药 如果必须与 CYP3A4 强抑制剂同时应用时, 需要考虑降低本品剂量 健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼, 同时给予 CYP3A4 强抑制剂 ( 酮康唑 ), 可导致总体 ( 舒尼替尼及其主要活性代谢产物 ) 的 Cmax 和 AUC 0- 分别增加 49% 和 51% 舒尼替尼与 CYP3A4 酶系强抑制剂 ( 例如 : 酮康唑 伊曲康唑 克拉霉素 atazanavir 印地那韦 萘法唑酮 那非那韦 利托那韦 沙奎那韦 泰利霉素 伏立康唑 ) 同时应用时, 可增加舒尼替尼浓度, 葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度 如果必须与 CYP3A4 强抑制剂同时应用时, 需要考虑降低本品剂量 ( 见 用量和用法 ) CYP3A4 诱导剂 :CYP3A4 诱导剂, 如利福平, 可降低舒尼替尼的血浆浓度 建议选择对此类酶没有或诱导作用最小的合并用药 健康志愿者服用单剂舒尼替尼, 同时给予 CYP3A4 强诱导剂 ( 利福平 ), 可导致总体 ( 舒尼替尼及其主要活性代谢产物 ) 的 Cmax 和 AUC 0- 分别降低 23% 和 46% 舒尼替尼与 CYP3A4 酶系诱导剂 ( 例如 : 地塞米松 苯妥英 卡马西平 利福平 利福布汀 利福喷汀 苯巴比妥 圣约翰草 ) 同时应用时, 可降低舒尼替尼浓度 圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度, 患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草 如果必须与 CYP3A4 诱导剂同时应用时, 需要考虑增加本品剂量 ( 见 用量和用法 ) CYP 抑制和诱导的体外研究 : 体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的 CYP 酶 对人肝微粒体和肝细胞 CYP 亚型 ( CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 和 CYP4A9/11) 的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用 药物过量 处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施 无治疗本品过量的特效解毒剂 如果有临床指征时, 应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物 曾报告少数意外的药物过量事件, 这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符, 或者无不良反应 一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼 1,500 mg 试图自杀引起, 但并无不良反应 非临床研究中在 500mg/kg(3000mg/m 2 ) / 日, 最少给药 5 天即观察到大鼠死亡 在此剂量水平, 毒性反应征象包括肌肉协调障碍 摇头 活动减退 眼睛分泌物 竖毛和胃肠道不适 在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象 辉瑞机密第 23 页, 共 31 页

24 临床试验 在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤 (GIST) 患者和晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究 欧美支持本品上市的胃肠间质瘤 (GIST) 关键临床研究疗效数据 胃肠道间质瘤 (GIST) 研究 A 研究 A 是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 (GIST) 患者的随机 双盲 安慰剂对照的国际多中心 III 期临床研究 研究目的是比较舒尼替尼 + 最佳支持治疗组与安慰剂 + 最佳支持治疗组的疾病进展时间 (TTP) 其他目的包括无进展生存期 (PFS) 客观缓解率 (ORR) 和总生存期 (OS) 该研究中患者以 2:1 比例随机分配到每日一次口服 50 mg 舒尼替尼组或安慰剂组, 服药 4 周 停药 2 周,6 周为一个治疗周期 (4/2 给药方案 ), 直至疾病进展或因其他原因退出研究为止 患者出现疾病进展时揭盲, 安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组, 而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗 在既往设定的中期分析中, 意向性治疗 (ITT) 人群共 312 例患者, 舒尼替尼组 207 例, 安慰剂组 105 例 两组的人口学特征是均衡的, 包括基线年龄 ( 舒尼替尼组和安慰剂组 <65 岁的患者分别为 69% 和 72%) 性别 ( 两组男性分别为 64% 和 61%) 种族 ( 两组白人均为 88%; 亚洲人 5%; 黑人 4%; 其余不详 ) 及 ECOG 体力状态 ( 两组的 ECOG 评分 0: 分别为 44% 和 46%; ECOG 评分 1: 分别为 55% 和 52%;ECOG 评分 2: 分别为 1 和 2%) 既往手术治疗 ( 两组分别为 94% 和 93%) 既往放疗 ( 两组分别为 8% 和 15%) 两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性, 均有 4% 的患者不能耐受伊马替尼, 分别有 17% 和 16% 的患者在距开始治疗 6 个月内出现疾病进展, 超过 6 个月以上疾病进展的患者两组分别为 78% 和 80% 按计划已在 149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析 舒尼替尼组的研究终点 (TTP) 明显优于安慰剂组, 具有显著性统计学意义, 达到主要研究终点 疗效结果总结于表 8, TTP 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1 辉瑞机密第 24 页, 共 31 页

25 表 8. 研究 A 中 GIST 疗效结果 ( 双盲治疗期 ) 舒尼替尼组疗效指标 (N = 207) a 疾病进展时间 [ 中位值, 周,(95% CI)] 27.3 (16.0, 32.1) b 无进展生存期 [ 中位值, 周, (95% CI)] 24.1 (11.1, 28.3) 客观缓解率 [%,(95% CI)] 6.8 (3.7, 11.1) 安慰剂组 (N = 105) 6.4 (4.4, 10.0) 6.0 (4.4,9.9) CI= 置信区间, HR= 风险比, PR= 部分缓解 * 当 P 值 < 时 (O Brien Fleming 停止边界 ), 则认为具有统计学意义 A 自随机分组至疾病进展时间 ; 疾病进展前出现的死亡以末次影像学评价时间为截尾数据 B 自随机分组至疾病进展或因任何原因导致的死亡的时间 C Pearson 卡方检验 P 值 (log-rank 检验 ) c 风险比 (95%CI) <0.0001* 0.33 (0.23, 0.47) <0.0001* 0.33 (0.24, 0.47) 图 1. GIST 研究 A 疾病进展时间的 Kaplan-Meier 曲线 ( 意向性治疗人群 ) Time to Tumor Progression Probability (%) SUTENT (N=207) Median 27.3 Weeks Placebo (N=105) Median 6.4 Weeks Hazard Ratio = % CI (0.23, 0.47) p < Time (Weeks) 在该研究的双盲试验阶段, 最终意向性治疗 (ITT) 人群包含随机到舒尼替尼组 243 例和安慰剂组 118 例 在中期分析达到主要研究终点后, 研究揭盲, 安慰剂组患者开始接受开放的舒尼替尼治疗 共有 99 例最初随机到安慰剂组的患者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗 在该研究最初设定的 OS 最终分析中, 舒尼替尼组患者的中位 OS 为 72.7 周, 安慰剂组的中位 OS 为 64.9 周 [HR=0.876, 95%CI(0.679,1.129)] 研究 B 研究 B 是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 (GIST) 患者中进行的开放性 多中心 单组的剂量递增研究 在确定了 II 期推荐给药方案 (4/2 给药方案,50 mg, 每日一次 ) 后, 该研究中 55 例患者按 4/2 方案, 50mg/ 日剂量接受本品治疗, 其中 5 例患者获得部分缓解 [ 部分缓解率为 9.1%,95% 置信区间 (3.0, 20.0)] 亚洲胃肠间质瘤 (GIST) 临床研究疗效数据 辉瑞机密第 25 页, 共 31 页

26 以下台湾研究数据仅为初步分析结果, 目前尚未得到最终的研究结果 台湾中国人胃肠间质瘤 (GIST) 临床研究的疗效数据 : 研究 A 是一项在胃肠间质瘤 (GIST) 患者中进行的开放性 非随机 治疗性用药 的临床项目 在台湾中国人胃肠间质瘤 (GIST) 患者中根据 RECIST 标准进行疗效判断, 第 2 周期的 14 例可评价患者中, 有 11 例 (78.6%) 患者为疾病稳定 (SD); 另外 3 例 (21.4%) 患者出现疾病进展 截至数据分析时, 有 8 例患者完成了 4 个周期的舒尼替尼治疗 在此 8 例患者中, 有 1 例 (12.5%) 患者获得了部分缓解 (PR),4 例 (50%) 患者为疾病稳定,3 例 (37.5%) 患者出现疾病进展 ; 临床获益率 (CR+PR+SD) 达到了 62.5% 日本人胃肠间质瘤 (GIST) 临床研究的疗效数据 : 研究 A 是在日本进行的一项 I/II 期临床研究, 入选了 30 例伊马替尼治疗失败或不能耐受的恶性胃肠间质瘤 (GIST) 患者 30 例患者接受舒尼替尼 50mg, 每天一次,4/2 给药方案的治疗,4 例 (13.3%) 患者获得部分缓解,8 例 (26.7%) 患者获得持续超过 22 周的疾病稳定, 临床获益率为 40.0% 剂量 50 mg (n=30) 1) 缓解率 (95% 置信区间 ) 2) 临床获益率 (95% 置信区间 ) 完全缓解部分缓解疾病稳定 4 个周期 (22 周 ) 13.3%(4 例 ) ( ) 40.0%(12 例 ) ( ) 0%(0 例 ) 13.3%(4 例 ) 26.7%(8 例 ) 1) RECIST 标准评价的 CR+PR 患者比例 2) RECIST 标准评价的 CR+PR+SD 持续超过 4 个周期 (22 周 ) 的比例 欧美支持本品上市的肾细胞癌 (RCC) 关键临床研究疗效数据 : 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 一项国际多中心 随机临床研究比较了单药舒尼替尼和 IFN-α 对既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的疗效和安全性 主要研究目的是比较舒尼替尼组和 IFN-α 组治疗患者的无进展生存期 (PFS) 其他研究终点包括客观缓解率 (ORR), 总生存期 (OS) 和安全性 750 例患者按照 1:1 比例随机接受舒尼替尼 50mg, 每日一次,4/2 方案治疗, 或者是 IFN-α, 皮下注射 9 MIU 每周三次的治疗, 直到疾病进展或其他原因退出研究 ITT 人群包括 750 例患者, 舒尼替尼组和 IFN-α 组各 375 例 两组的人口学特征是均衡的, 包括基线年龄 ( 舒尼替尼组和 IFN-α 组 <65 岁的患者分别为 59% 和 67%) 性别 ( 两组男性分别为 71% 和 72%) 种族 ( 两组白人分别为 94% 和 91%; 亚洲人分别为 2% 和 3%; 黑人分别为 1% 和 2%; 剩余未报告 ) 及 ECOG 体力状态 ( 两组 ECOG 评分 0 分分别为 62% 和 61%;ECOG 评分 1 分 : 均为 38%;ECOG 评分 2 分 : 分别为 0 和 1%) 既往肾切除术治疗 ( 两组分别为 91% 和 89%) 既往放疗 ( 两组均为 14%) 筛选期最常见的转移部位是肺 ( 分别为 78% 与 80%), 其次是淋巴结 ( 分别为 58% 与 53%) 和骨骼 ( 各为 30%) 大部分患者在基线时有 2 个或 2 个以上的转移灶 ( 分别为 80% 与 77%) 结果显示本品比 IFN-α 治疗延长了研究终点 PFS, 且具有显著的统计学意义 ( 见表 9 和图 2) 在每个预先规定的分层因素包括 LDH(>1.5 ULV 与 1.5 ULV ),ECOG 体力状态评分 (0 与 1 分 ), 和既往肾切除术 ( 有与无 ) 的分析中, 风险比均有利于舒尼替尼组 舒尼替尼组的 ORR 更高 ( 见表 9) 辉瑞机密第 26 页, 共 31 页

27 表 9. 既往未经治疗的 RCC 疗效结果 ( 中期分析 ) 既往未经治疗的 MRCC 疗效参数 舒尼替尼 (n=375) IFN-α (n=375) a 无进展生存期 [ 中位值, 周 (95% CI)] 47.3 (42.6, 50.7) 22.0 (16.4, 24.0) P 值 (log-rank test) HR (95% CI) b < (0.320, 0.539) a 客观缓解率 27.5 [%, (95% CI)] (23.0, 32.3) CI= 置信区间, NA= 不适用 a 盲态的中心影像学实验室评价 ; 分析时 90 例患者的扫描片尚未阅片 b 如果 p<0.0042(o Brien Fleming 停止边界 ), 认为有统计学意义 c Pearson 卡方检验 5.3 (3.3, 8.1) C <0.001 NA 图 2. 既往未经治疗的 MRCC 研究的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线 ( 意向性治疗人群 ) Progression Free Survival Probability (%) Hazard Ratio = % CI (0.320, 0.539) p < SUTENT (N=375) Median 47.3 Weeks IFN-α (N=375) Median 22.0 Weeks Number of subjects at risk Time (Weeks) SUTENT IFN-α 在该研究最初设定的 OS 最终分析中, 舒尼替尼组与 IFN-α 组的中位总生存期分别为 周和 94.9 周 [HR= 0.821,95% CI:(0.673,1.001)] IFN-α 组中位总生存期的分析包含 25 例由于疾病进展而中断 IFN-α 治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者, 以及 IFN-α 组 121 例 (32%) 患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗 细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌 (RCC) 在细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组 多中心的临床研究 进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者 研究 1 中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后 9 个月内 (IFN-α 白介素 -2 或 IFN-α+ 白介素 -2;IFN-α 单药治疗的患者至少治疗 28 天 ), 依据 RECIST 或 WHO 标准, 有疾病进展的影像学证据 研究 2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性 两项研究的主要研究终点是客观缓解率 (ORR), 也评价了缓解持续时间 (DR) 研究 1 和研究 2 分别入组了 106 例和 63 例患者, 按 4/2 给药方案,50mg/ 日接受舒尼替尼的治疗 治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展 研究 1 和研究 2 之间的患者的基线年龄 性别 人种和 ECOG 体力状态是可比的 两项研究中 86-94% 患者为白人,65% 为男性 所有研究患者 辉瑞机密第 27 页, 共 31 页

28 的中位年龄为 57 岁, 年龄范围为 岁 所有患者筛选时的 ECOG 体力状态评分 <2 分 研究 1 和研究 2 患者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的 两项研究总患者人群中,95% 的患者组织学上至少有透明细胞的成分 研究 1 的所有患者要求组织学上有透明细胞的成分 大多数患者既往接受过肾脏切除手术 ( 总患者人群的 97%), 研究 1 要求接受过肾脏切除手术的患者才能入组 所有患者均接受过一个疗程的细胞因子治疗 入组时 81% 患者有肺转移 研究 1 中肝转移较常见 ( 为 27%, 研究 2 中为 16%); 而研究 2 中骨转移较常见 ( 为 51%, 研究 1 为 25%) 总患者人群中 52% 的患者至少有 3 个转移灶 两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的患者 研究 1 和 2 中的客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DR) 见表 10 研究 1 中, 中心影像学实验室评价有 36 例患者获得部分缓解, 客观缓解率 (ORR) 为 34.0% (95% CI 25.0, 43.8) 研究 2 中经研究者评价有 23 例患者获得部分缓解, 客观缓解率 (ORR) 为 36.5%(95% CI ) 观察到大部分 (>90%) 客观疾病缓解出现在前 4 个治疗周期内, 最晚出现在第 10 周期 研究 1 中截至到数据截止日,36 例有效患者中只有 9 例 (25%) 出现疾病进展或死亡, 目前还无法准确地评价缓解持续时间 (DR) 表 10. 细胞因子治疗失败的 RCC 疗效结果 疗效参数 细胞因子治疗失败的 RCC 研究 1 研究 2 (N = 106) (N = 63) 客观缓解率 [%, (95% CI)] 34.0 a b 36.5 (25.0, 43.8) (24.7, 49.6) 缓解持续时间 [ 中位值, 周 (95% CI)] * (42.0, **) 54 b (34.3, 70.1) CI= 置信区间, NA= 不适用 * 中位缓解持续时间尚未达到 ** 数据尚未成熟, 无法得到置信区间的上限值 a 盲态的中心影像学实验室评价 b 研究者评价 亚洲晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 临床研究疗效数据 : 下述台湾研究临床数据仅为初步分析结果, 目前尚未得到最终的研究结果 台湾中国人晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 临床疗效数据 : 研究 A 是在细胞因子治疗失败的晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 患者中进行的一项开放性 非随机 治疗性用药 的临床项目 根据 RECIST 标准评价, 在 22 例患者中, 有 1 例 (4.5%) 患者获得完全缓解 (CR),5 例 (22.7%) 患者获得部分缓解 (PR),8 例 (36.4%) 患者为疾病稳定 (SD); 另外 2 例患者 (9%) 出现疾病进展, 6 例 (27.3%) 患者不可评估 临床获益率 (CR+PR+SD) 达到了 63.6%. 日本人晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 临床疗效数据研究 A 是一项在日本进行的 II 期肾细胞癌 (RCC) 的临床研究 ( 入选了既往未经治疗的 21 例患者, 以及 24 例既往治疗失败的患者 ) 既往未经治疗的晚期 / 转移性肾细胞癌 辉瑞机密第 28 页, 共 31 页

29 (MRCC) 患者接受舒尼替尼 50 mg/ 日,4/2 给药方案,4 例患者获得疾病缓解 ;3 例既往治 疗失败的患者获得缓解 剂量 既往未经治疗 (n=21) 既往治疗失败 (n=24) 1) 缓解率 (95% 置信区间 ) 19.0%(4 例 ) ( ) 12.5%(3 例 ) ( ) 完全缓解部分缓解疾病稳定 1) RECIST 标准评价的 CR+PR 患者的比例 0% 19.1%(4 例 ) 23.8%(7 例 ) 0% 12.5%(3 例 ) 41.7%(13 例 ) 药理毒理 药理作用苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶 (RTK) 的小分子, 其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长 病理性血管形成和肿瘤转移的过程 通过对舒尼替尼抑制各种激酶 (80 多种激酶 ) 的活性进行评价, 证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体 (PDGFRα 和 PDGFRβ) 血管内皮生长因子受体 (VEGFR1 VEGFR2 和 VEGFR3) 干细胞因子受体 (KIT) Fms 样酪氨酸激酶 -3(FLT3) 1 型集落刺激因子受体 (CSF-1R) 和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体 (RET) 生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶 (RTK) 的活性, 并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用 生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似 在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中, 舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶 (PDGFRβ VEGFR2 KIT) 的磷酸化进程 ; 在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退, 和 / 或抑制肿瘤转移的作用 体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶 (PDGFR RET 或 KIT) 表达失调的肿瘤细胞生长, 体内试验结果表明其能抑制 PDGFRβ- 和 VEGFR2- 依赖的肿瘤血管形成 毒理研究重复给药毒性 : 一项 3 个月的猴重复给药试验 (2,6,12mg/kg/ 日剂量 ) 研究了药物对雌性生殖系统的影响,12 mg/kg/ 日剂量 ( 约为推荐人用日剂量 [RDD] 的 AUC 的 5.1 倍 ) 观察到卵巢变化 ( 卵泡发育下降 ); 在 2 mg/kg/ 日剂量 ( 约为推荐人用日剂量 [RDD] 的 AUC 的 0.4 倍 ) 观察到子宫变化 ( 子宫内膜萎缩 ) 在一项 9 个月的猴重复给药研究中,6 mg/kg/ 日剂量时除阴道萎缩外, 还对子宫和卵巢有影响 ( 每日给药 0.3, 1.5 和 6 mg/kg/ 日剂量, 连续给药 28 天, 停药 14 天, 6 mg/kg/ 日剂量产生的平均 AUC 约为推荐人用日剂量 [RDD] AUC 的 0.8 倍 ) 3 个月的研究中未明确无毒性效应水平 ;9 个月的研究中无毒性效应剂量水平为 1.5mg/kg/ 日 生殖毒性 : 虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力, 但可能损害人的生育能力 雌性大鼠每天给药 5.0 mg/kg/ 日剂量未发现生殖毒性 (0.5,1.5,5.0 mg/kg/ 日剂量, 给药 21 天直至妊娠第 7 天,5 mg/kg/ 日剂量产生的平均 AUC 约是推荐人用日剂量 [RDD] AUC 的 5 倍 ), 然而在 5.0 mg/kg 剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性 雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前, 接受了 58 天剂量为 1 3 或 10 mg/kg/ 日的舒尼替尼, 未发现生殖毒性 舒尼替尼剂量 10 mg/kg/ 日时, 对生育能力 交配 受孕指数和精子检查 ( 形态 精子数和活动度 ) 都没有影响 (10 mg/kg 剂量产生的平均 AUC 约为推荐人用日剂量 [RDD]50mg/ 日的 AUC 的 25.8 倍 ) 对生长板开放的弥猴给予 3 个月的舒尼替尼 (3 个月剂量,2,6,12 mg/kg/ 日剂量 ;8 个周期剂量,0.3,1.5,6.0 mg/kg/ 日剂量 ), 根据系统暴露 (AUC) 推算, 剂量大于人用日推荐剂量的 0.4 倍, 观察到长骨体生长板的发育不良 对发育的大鼠连续给予 3 个月 (1.5, 5.0 和 15.0 mg/kg) 或 5 个治疗周期 (0.3, 1.5, 和 6.0 mg/kg/ 日 ) 的舒尼替尼, 在剂量 5 mg/kg ( 根据 AUC 计算, 约为 RDD 的 10 倍 ) 水平, 观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚, 胫骨骨折增加 此外, 在 > 5 mg/kg 的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加 长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关, 停止治疗可以逆转, 但牙齿除外 猴连续治疗 3 个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平, 但当间断治疗 8 个周期时无毒性效应剂量水平为 1.5 mg/kg/ 日 大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为 2 mg/kg/ 日 辉瑞机密第 29 页, 共 31 页

30 遗传毒性和致癌性 : 对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验 ( 细菌突变 [ 艾姆斯氏试验 ] 人淋巴细胞染色体畸变 ) 和一项大鼠体内骨髓微核试验, 舒尼替尼未引起遗传损害 尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究, 但给予 H2ras 转基因鼠舒尼替尼 0,10,25,75 或 200mg/kg/ 日, 连续 28 天时, 十二指肠 Brunner 腺出现肿瘤或异常增生 药代动力学 尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据, 以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据 已在 135 例健康志愿者和 266 例实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学 吸收 分布 代谢和排泄一般在口服给药后 6-12 小时 (Tmax) 舒尼替尼达到最大血浆浓度 (Cmax) 进食对舒尼替尼生物利用度无影响 与食物同服或不同服均可 体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为 95% 和 90%, 在 ng/ml 范围内无浓度依赖 舒尼替尼的表观分布容积 (Vd/F) 为 2230L. 在 mg 的剂量范围内, 血浆药时曲线下面积 (AUC) 和最大血浆浓度 (Cmax) 随剂量成比例增加 舒尼替尼主要由细胞色素 P450 CYP3A4 代谢, 产生的主要活性代谢物被 CYP3A4 进一步代谢 其主要活性代谢物占总暴露量的 23-37% 主要通过粪便排泄 在一项 [ 14 C] 标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中, 剂量的 61% 是通过粪便排出, 而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的 16% 舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆 尿和粪便中发现的主要药物相关成分, 分别代表了合并标本中的 91.5 % 86.4 % 和 73.8% 的放射活性 尿和粪便中能检测到次要代谢物, 但在血浆中一般未能发现 总口服清除率 (CL/F) 为 升 / 小时, 患者间的变异系数为 40% 健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后, 舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为 小时和 小时 每日重复给药后, 舒尼替尼蓄积 3-4 倍, 而其主要代谢物蓄积 7-10 倍, 在 天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度 第 14 天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为 ng/ml 每日重复给药或按治疗方案重复周期给药, 未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化 受试的健康志愿者和实体瘤患者的药代动力学相似, 包括胃肠道间质瘤 (GIST) 和晚期 / 转移性肾细胞癌 (MRCC) 患者 特殊群体群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄 体重 肌酐清除率 人种 性别或 ECOG 体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响 未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价 肝功能不全 Child-Pugh A 级或 Child-Pugh B 级肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量 舒尼替尼及其主要代谢产物主要由肝脏代谢 与肝功能正常的受试者相比, 单剂舒尼替尼在轻度 (Child-Pugh A 级 ) 或中度 (Child-Pugh B 级 ) 肝功能损害的受试者中系统暴露量是相似的 未在重度 (Child-Pugh C 级 ) 肝功能损害患者进行研究 在癌症患者中进行的临床研究排除了 ALT 或 AST >2.5 x ULN, 或因肝转移 ALT 或 AST >5.0 x ULN 的患者 辉瑞机密第 30 页, 共 31 页

31 肾功能不全与肾功能正常 (CLcr>80 ml/ 分钟 ) 的受试者相比, 单剂舒尼替尼在重度肾功能损害 (CLcr<30 ml/ 分钟 ) 的受试者中系统暴露量是相似的 轻度 中度及重度肾功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量 后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性 [ 见剂量调整 ]. 血液透析的末期肾病患者 (ESRD) 无需调整初始剂量 舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低 47% 因此, 后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍 种族 PK 研究 RTKC 在新加坡进行, 受试者为 14 例亚裔 ( 包括 11 例中国人 ) 和 13 例西方人的健康男性志愿者 舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后, 亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露 (Cmax AUC 0-last 和 AUC 0- ) 高于西方人, 但是酮康唑对两组 PK 参数的影响程度相似, 提示亚洲人和西方人代谢相似 药物暴露较高与体重有关, 对体重标准化后的 CL PO 数值进行比较的结果表明, 在同一治疗期间, 两个种族之间平均 CL PO 数值没有显著性差异 ( 舒尼替尼单药治疗,P=0.091; 联合酮康唑治疗 P=0.353) 贮藏 保存于 25 ; 允许范围为 包装 1) 瓶装包装规格 :14 粒 / 瓶 ;28 粒 / 瓶 ;30 粒 / 瓶 2) 铝箔 /PVC/Aclar 水泡眼包装包装规格 :28 粒 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 JX 进口药品注册证号 (1) 12.5mg: H ; H (2) 25mg: H ; H (3) 37.5mg:H ;H (4) 50mg: H ; H 生产企业 Pfizer Italia S.r.l. 意大利 Via del Commercio, Zona Industriale, IT Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy 辉瑞机密第 31 页, 共 31 页