中 华 高 血 压 杂 志 年 月 第 卷 第 期 "'!) *- +0 *$" ## 组 的 心 血 管 预 后 所 选 病 例 主 要 为 新 诊 断 的 型 糖 尿 病 据 78 9 在 %3%% 年 间 的 试 验 结 果 严 格 降 糖 治 疗 可 有 效 改 善 微 血 管 并 发 症

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1 中 华 高 血 压 杂 志 年 月 第 卷 第 期 "'!) *- +0 *$" ## 编 辑 部 述 评 高 血 糖 在 糖 尿 病 心 血 管 预 后 中 的 作 用 与 争 议 沈 伟 利 钟 梅 芳 陈 红 上 海 市 高 血 压 研 究 所 血 管 生 物 学 重 点 实 验 室 上 海 上 海 交 通 大 学 医 学 院 药 理 学 教 研 室 糖 尿 病 的 概 念 代 谢 综 合 征 与 心 血 管 预 后 糖 尿 病 是 由 一 组 以 慢 性 高 血 糖 及 碳 水 化 合 物 脂 肪 蛋 白 质 代 谢 紊 乱 为 特 征 的 不 同 的 代 谢 性 疾 病 所 组 成 这 些 代 谢 紊 乱 由 胰 岛 素 分 泌 和 或 作 用 异 常 所 致 可 见 糖 尿 病 不 是 单 一 的 疾 病 而 是 涉 及 三 大 物 质 代 谢 的 一 组 十 分 复 杂 的 疾 病 糖 尿 病 又 分 为 型 及 型 其 中 仅 有 为 型 糖 尿 病 其 发 病 机 制 主 要 为 胰 岛 细 胞 原 发 性 损 害 导 致 胰 岛 素 分 泌 绝 对 缺 乏 另 外 % % 的 糖 尿 病 为 型 其 发 病 机 制 与 型 有 很 大 差 异 常 由 不 同 程 度 的 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 细 胞 分 泌 障 碍 所 致 很 多 患 者 被 诊 断 为 型 糖 尿 病 时 通 常 已 有 年 高 血 糖 或 糖 耐 量 异 常 史 且 其 中 约 有 的 患 者 在 糖 尿 病 确 诊 时 已 有 明 确 的 心 血 管 病 血 糖 升 高 是 两 类 糖 尿 病 共 同 的 特 征 性 表 现 高 血 糖 是 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 的 主 要 原 因 但 高 血 糖 是 否 为 大 血 管 病 变 的 主 要 原 因 存 在 很 多 争 议 因 此 型 糖 尿 病 患 者 若 同 时 伴 有 大 血 管 病 变 目 前 倾 向 于 不 再 称 糖 尿 病 的 大 血 管 并 发 症 而 称 为 糖 尿 病 伴 发 大 血 管 病 变 $#$#- -$*#4 +$,*( ++ 临 床 流 行 病 学 研 究 表 明 高 血 压 是 导 致 各 种 心 血 管 事 件 的 最 重 要 的 原 因 之 一 这 些 事 件 包 括 冠 状 动 脉 性 心 脏 病 冠 心 病 出 血 性 及 缺 血 性 脑 卒 中 外 周 血 管 病 变 肾 脏 损 害 及 心 力 衰 竭 等 然 而 单 独 以 血 压 升 高 为 表 现 的 高 血 压 患 者 不 足 多 数 高 血 压 患 者 通 常 合 并 其 他 一 些 危 险 因 素 与 代 谢 异 常 包 括 血 脂 异 常 肥 胖 高 胰 岛 素 血 症 糖 耐 量 异 常 或 型 糖 尿 病 左 心 室 肥 大 等 而 由 胰 岛 素 介 导 的 机 体 对 糖 的 转 运 及 利 用 障 碍 即 胰 岛 素 抵 抗 +,* + +- $5 被 认 为 是 这 些 代 谢 异 常 的 共 同 特 征 因 此 这 种 由 多 种 代 谢 异 常 及 高 血 压 组 成 的 综 合 征 被 称 为 胰 岛 素 抵 抗 综 合 征 +, * + +- $ +!(*# 5 或 代 谢 综 合 征 -#$ +!(*#0 尽 管 5 是 这 一 综 合 征 的 共 同 特 征 但 对 其 是 否 为 导 致 这 些 代 谢 异 常 的 病 变 基 础 亦 有 争 基 金 项 目 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 %%% 及 && 通 信 作 者 陈 红 "$" "#-$# 议 故 6'. 提 出 将 这 一 综 合 征 称 为 0 更 为 恰 当 根 据 美 国 国 家 胆 固 醇 教 育 计 划 专 家 委 员 会 成 人 治 疗 组 标 准 有 以 下 个 危 险 因 素 的 个 就 可 以 诊 断 为 0 高 血 糖 高 血 压 低 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 血 症 高 三 酰 甘 油 血 症 腹 部 肥 胖 实 际 上 型 糖 尿 病 和 心 血 管 病 患 者 常 有 多 种 危 险 因 素 聚 集 的 倾 向 这 些 危 险 因 素 包 括 年 龄 遗 传 应 激 体 力 活 动 减 少 超 重 或 肥 胖 吸 烟 高 盐 饮 食 等 各 因 素 之 间 相 互 影 响 促 进 型 糖 尿 病 与 心 血 管 病 共 同 的 发 生 与 发 展 约 有 的 冠 心 病 患 者 伴 有 糖 耐 量 受 损 或 者 糖 尿 病 型 糖 尿 病 患 者 2 死 于 心 血 管 病 为 此 美 国 心 脏 学 会 %%% 年 就 提 出 从 心 血 管 疾 病 医 疗 的 角 度 出 发 可 以 认 为 糖 尿 病 就 是 心 血 管 病 因 此 明 确 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 研 究 如 何 针 对 其 发 病 机 制 进 行 有 效 的 治 疗 以 改 善 糖 尿 病 患 者 的 心 血 管 预 后 是 内 分 泌 领 域 更 是 心 血 管 领 域 亟 待 解 决 的 重 大 课 题 高 血 糖 在 糖 尿 病 心 血 管 病 变 中 作 用 的 临 床 争 议 高 血 糖 是 糖 尿 病 慢 性 眼 部 病 变 肾 脏 与 神 经 等 微 血 管 病 变 的 主 要 原 因 通 过 有 效 降 糖 治 疗 常 可 获 得 明 确 的 疗 效 然 而 高 血 糖 是 否 为 冠 心 病 等 大 血 管 病 变 的 主 要 原 因 始 终 存 在 很 大 争 议 有 临 床 研 究 发 现 糖 尿 病 的 心 血 管 病 变 与 血 糖 水 平 并 无 明 显 相 关 仅 有 糖 尿 病 而 无 代 谢 综 合 征 的 患 者 心 血 管 预 后 与 正 常 对 照 相 似 尤 其 是 近 年 大 型 临 床 对 照 研 究 发 现 严 格 的 降 糖 治 疗 并 未 明 显 改 善 型 糖 尿 病 的 心 血 管 预 后 因 此 这 类 矛 盾 现 象 引 起 心 血 管 界 的 广 泛 重 视 开 始 研 讨 胰 岛 素 的 内 源 性 促 粥 样 硬 化 的 潜 在 危 险 提 出 避 免 过 度 降 糖 与 过 度 使 用 胰 岛 素 以 避 免 其 对 心 血 管 系 统 的 不 利 影 响 第 一 个 以 观 察 降 血 糖 对 心 血 管 预 后 影 响 为 主 的 大 规 模 临 床 研 究 是 % 年 开 始 的 英 国 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 7 - (8 (# )*#+) $- 4 (- ++-,(!78 9 因 为 考 虑 到 磺 脲 类 降 糖 药 和 胰 岛 素 可 导 致 高 胰 岛 素 血 症 因 而 可 能 会 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 的 发 展 该 研 究 设 计 比 较 严 格 降 糖 组 以 磺 脲 类 和 胰 岛 素 为 主 与 常 规 治 疗

2 中 华 高 血 压 杂 志 年 月 第 卷 第 期 "'!) *- +0 *$" ## 组 的 心 血 管 预 后 所 选 病 例 主 要 为 新 诊 断 的 型 糖 尿 病 据 78 9 在 %3%% 年 间 的 试 验 结 果 严 格 降 糖 治 疗 可 有 效 改 善 微 血 管 并 发 症 但 降 低 大 血 管 并 发 症 的 作 用 不 明 显 而 严 格 降 糖 治 疗 发 生 低 血 糖 及 体 质 量 增 加 的 机 会 增 加 78 9 的 亚 组 研 究 表 明 严 格 控 制 血 压 较 严 格 控 制 血 糖 更 能 有 效 地 改 善 心 血 管 预 2 后 & 年 报 道 了 78 9 试 验 结 束 后 年 的 随 访 结 果 严 格 控 制 血 糖 组 的 患 者 大 血 管 病 变 与 总 死 亡 率 均 下 降 而 随 访 时 期 血 糖 水 平 与 常 规 治 疗 组 的 差 异 已 经 消 失 故 认 为 降 糖 治 疗 可 出 现 血 糖 记 忆 效 应,$#+#*! 然 而 近 年 另 外 一 些 针 对 严 格 降 糖 治 疗 与 心 血 管 预 后 的 大 型 临 床 研 究 如 控 制 糖 尿 病 患 者 心 血 管 疾 病 风 险 性 行 动 $- #-#$#-*# $ *( #4 +$,** + ( 强 化 降 压 和 强 化 降 糖 治 疗 对 型 糖 尿 病 高 危 患 者 血 管 疾 病 预 防 作 用 的 析 因 随 机 研 究 -"$- # (- + (4 +$,*( ++)* - * : (($*#05$#-*#( 4, - #19 1 以 及 退 伍 军 人 糖 尿 病 研 究 4 - * + *+(- + -*19; & 报 道 在 已 有 比 较 明 确 的 大 血 管 病 变 及 病 程 较 长 的 型 糖 尿 病 患 者 严 格 控 制 血 糖 不 能 有 效 地 改 善 大 血 管 病 变 及 总 死 亡 率 其 中 1.59 因 严 格 控 制 血 糖 组 反 而 增 加 死 亡 机 会 故 提 前 & 月 终 止 了 严 格 降 糖 试 验 针 对 多 数 重 要 大 型 临 床 试 验 进 行 的 荟 萃 分 析 也 表 明 严 格 控 制 血 糖 虽 然 可 减 少 部 分 心 血 管 事 件 如 非 致 命 性 心 肌 梗 死 但 对 型 糖 尿 病 心 血 管 死 亡 及 全 因 性 死 亡 没 有 影 响 且 均 明 显 增 加 低 血 糖 的 风 险 有 学 者 认 为 胰 岛 素 因 促 进 增 殖 而 可 能 促 进 粥 样 硬 化 严 格 控 制 血 糖 常 需 采 用 更 多 的 胰 岛 素 或 促 进 胰 岛 素 释 放 的 药 物 因 此 这 可 能 是 造 成 大 血 管 病 变 进 展 的 因 素 之 一 有 报 道 重 危 患 者 合 并 糖 尿 病 及 非 糖 尿 病 患 者 出 现 应 激 性 高 血 糖 则 死 亡 率 增 加 尤 其 是 年 4 ( / *" 等 的 研 究 报 道 了 外 科 重 症 监 护 病 房 患 者 中 采 用 严 格 控 制 血 糖 可 降 低 重 危 病 患 者 死 亡 率 的 结 果 因 此 严 格 控 制 血 糖 曾 被 认 为 是 降 低 重 危 患 者 死 亡 的 有 益 措 施 但 近 期 大 型 的 前 瞻 性 与 回 顾 性 研 究 表 明 进 入 重 危 病 房 治 疗 的 患 者 中 有 糖 尿 病 病 史 者 死 亡 率 并 不 增 高 重 危 患 者 入 院 前 有 糖 尿 病 病 史 且 糖 化 血 红 蛋 2 白 水 平 越 高 者 住 院 死 亡 率 反 而 较 低 针 对 重 危 患 者 降 糖 治 疗 的, * 研 究 -" #* #!$ $ *4, - # +,*4 4,+,$#+ # * -" *,- #, * 亦 表 明 强 化 血 糖 治 疗 组 死 亡 率 较 对 照 组 增 加 且 主 要 为 心 血 管 原 因 致 死 以 上 临 床 证 据 表 明 高 血 糖 虽 然 是 糖 尿 病 的 一 个 主 要 临 床 表 现 但 目 前 尚 不 能 确 定 其 是 否 为 型 糖 尿 病 心 血 管 预 后 不 良 的 主 要 原 因 以 严 格 降 糖 为 主 的 治 疗 改 善 心 血 管 预 后 的 疗 效 远 不 如 有 效 的 降 压 治 疗 及 2& % 综 合 控 制 心 血 管 危 险 因 素 有 效 慢 性 高 血 糖 诱 导 大 血 管 适 应 性 变 化 的 动 物 实 验 证 据 动 物 实 验 研 究 亦 存 在 与 临 床 相 似 的 矛 盾 现 象 虽 然 有 大 量 报 道 认 为 高 血 糖 可 损 伤 血 管 内 皮 但 从 细 胞 水 平 离 体 器 官 以 及 整 体 水 平 均 有 报 道 高 血 糖 可 以 减 轻 心 肌 损 伤 或 减 少 心 肌 梗 死 范 围 我 们 亦 在 研 究 糖 尿 病 心 脏 缺 血 中 意 外 发 现 了 这 一 矛 盾 现 象 我 们 的 系 列 研 究 表 明 以 高 血 糖 为 主 的 急 性 与 慢 性 型 糖 尿 病 链 脲 佐 菌 素 诱 导 细 胞 破 坏 导 致 的 糖 尿 病 大 鼠 心 脏 对 缺 血 再 灌 注 损 伤 耐 受 性 增 强 且 再 灌 注 时 冠 状 动 脉 流 出 液 增 加 表 明 尽 管 存 在 明 显 的 高 血 糖 冠 状 动 2 脉 仍 保 存 良 好 的 舒 张 功 能 我 们 进 一 步 针 对 糖 尿 病 离 体 大 血 管 功 能 进 行 检 测 发 现 型 糖 尿 病 大 鼠 及 无 高 胰 岛 素 血 症 的 非 肥 胖 型 糖 尿 病 大 鼠 #-# 8 * - 8 大 鼠 颈 动 脉 与 主 动 脉 内 皮 依 赖 性 舒 张 功 能 不 仅 没 有 下 降 反 而 有 所 增 强 血 管 内 皮 型 一 氧 化 氮 合 酶 (#-"-* $#: ( +!-" +. 及 血 红 素 加 氧 酶 " #:! + '. 含 量 升 高 伴 有 血 舒 张 管 功 能 增 强 表 明 在 慢 性 高 血 糖 刺 激 下 大 血 管 内 皮 可 能 出 现 保 护 性 适 应 而 伴 有 高 胰 岛 素 血 症 的 肥 胖 型 型 糖 尿 病 大 鼠 #-+, #4 +-#,+" -!(- $* -+. ; 则 表 现 出 明 确 的 血 管 内 皮 功 能 损 伤. ; 的 血 糖 水 平 呈 轻 度 升 高 与 型 糖 尿 病 及 8 大 鼠 血 糖 的 明 显 升 % 高 形 成 鲜 明 对 比 种 糖 尿 病 大 鼠 的 研 究 结 果 表 明 血 糖 升 高 越 明 显 血 管 内 皮 依 赖 性 舒 张 功 能 代 偿 性 增 强 则 越 明 显 而 利 用 胰 岛 素 进 行 降 糖 治 疗 则 削 弱 内 皮 依 赖 性 血 管 舒 张 同 时 胰 岛 素 导 致 主 动 脉 及 颈 动 脉 & % 血 管 内 膜 下 层 增 厚 电 镜 下 可 见 平 滑 肌 穿 过 内 弹 力 板 进 入 内 皮 下 层 并 造 成 内 弹 力 板 断 裂 与 侵 蚀 损 伤 平 滑 肌 呈 增 殖 及 吞 噬 性 倾 向 图 国 外 亦 有 研 究 表 明 糖 尿 病 大 鼠 颈 动 脉 球 囊 损 伤 后 注 射 胰 岛 素 降 糖 治 疗 可 以 使 血 管 内 膜 呈 明 显 增 殖 性 变 化 其 报 道 的 为 光 学 显 微 镜 检 查 结 果 以 上 这 些 动 物 研 究 结 果 为 大 剂 量 胰 岛 素 可 能 加 速 粥 样 硬 化 进 展 的 推 测 提 供 了 有 价 值 的 理 论 与 实 验 依 据 因 为 以 上 型 及 型 糖 尿 病 大 鼠 的 致 病 因 素 相 对 单 一 即 只 有 高 血 糖 和 高 胰 岛 素 血 症 和 一 定 的 血 脂 异 常 均 未 有 明 确 的 高 血 压 等 导 致 的 心 血 管 损 害 这 与 大 多 数 伴 有 高 血 压 的 人 类 型 糖 尿 病 有 相 当 的 差 距 而 高 血 糖 合 并 高 血 压 是 否 协 同 产 生 严 重 的 血 管 损 害 尚 不 清 楚 因 此 我 们 进 一 步 设 计 高 血 糖 合 并 高 血 压 的 动 物 实 验 利 用 遗 传 性 脑 卒 中 易 发 型 自 发 性 高 血 压 大 鼠

3 中华高血压杂志!"'!" 年 # 月第 "' 卷第 # 期!L4 0M93A 0#H, 64"'!"#N5.&"'O5&# - "'% - & 5; * 50, 0 5D. 0 R, #J9S *J<'# A A50 343A 在 J9S*J< 血压已经升高至 "'' ++ 91&!++ 91: 本正常$ J9S*J< 血管舒 张 功 能 下 降#内 膜 下 呈 水 肿 和 明显的增殖性改 变#伴 有 大 量 炎 细 胞 浸 润$而 J9S*J< '&!##;<,'以上时以链脲佐 菌 素 诱 发 高 血 糖 "%# 月# 然后观察主 动 脉 的 血 管 功 能)形 态 及 氧 化 应 激 等( 结 功能反而有所改善#内膜炎细胞 浸润 明显 减 轻#内 膜 白 果表明#单纯高 血 糖 时 主 动 脉 血 管 内 膜 功 能 及 形 态 基 细胞计数明显减少.#!*#"/&图 "'( 合并高血糖时#不仅未增加动脉 损害#内皮 依 赖 性 舒 张 I%正常对照#内皮层)内皮下层及内弹力板各层完整$ G%非肥胖糖尿病 ZV 大鼠#血管内膜各层完整$ L% ZV 大鼠注射胰岛素后#内 膜 下 层!! 注% 明显增厚#伴有杂乱无章的纤维结缔组织增生&箭头'$ W% ZV 大鼠注射胰 岛 素 后#血 管 平 滑 肌 穿 过 内 弹 力 板 进 入 内 皮 下 层#并 造 成 内 弹 力 板 断 裂 与侵蚀性损伤&箭头'( 图!! 糖尿病及胰岛素注射后的颈动脉血管内膜侧形态变化&透射电镜' I% J9S*J< 血 管 腔 内! 个 白 细 胞 正 在 变 形 并 向 内 膜 穿 入 &箭 头'#内 膜 下 已 有! 个 白 细 胞 浸 润$ G% J9S*J< 血 管 内 膜 明 显 增 厚)水 肿 &箭!! 注% 头'#内皮下层可见 # 个白细胞浸润$ L% J9S*J< 血管内膜除明显增厚和 # 个白细胞浸润外#尚可见内弹力板断裂)溶解&箭头'$ W%! 型糖尿病内膜 各层形态结果基本正常$ )%! 型 糖 尿 病 大 鼠 血 管 腔 内 亦 可 见! 个 白 细 胞 开 始 黏 附 于 内 膜 局 部 损 伤 处 &箭 头 '#但 白 细 胞 聚 集 破 坏 现 象 少 见$ ]% J9S*J<合并糖尿病后血管内皮下层仍有增厚&箭头'#但内膜下白细胞聚集的炎症性反应明显减轻( 图 "! 遗传性高血压及合并! 型糖尿病大鼠主动脉血管内膜炎细胞浸润!! 大量的研究报道 表 明#急 性 高 血 糖 可 刺 激 血 管 产 生氧化损伤(我们的 实 验 也 发 现#急 性 高 血 糖 刺 激 可 增加血管活性氧簇#造成大血管内皮功能下降#但持续 高血糖则可使血管产 生 适 应 性 变 化#诱 导 多 种 保 护 性

4 2 中 华 高 血 压 杂 志 年 月 第 卷 第 期 "'!) *- +0 *$" ## 蛋 白 上 调 包 括. 过 氧 化 氢 酶 热 休 克 蛋 白 "-+"#$ )*#-' 家 族 中 的 ' 即 '. '%' 这 些 蛋 白 均 具 有 抗 氧 化 作 用 而 其 中 的. '. 及 '% 均 参 与 血 管 扩 张 慢 性 糖 尿 病 虽 可 见 主 动 脉 诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶 增 加 血 管 舒 张 功 能 未 见 损 害 说 明 同 时 升 高 的. 及 '. 仍 可 % 产 生 抗 损 伤 及 血 管 舒 张 作 用 由 于 上 述 血 管 中 的 这 些 保 护 性 蛋 白 可 同 时 被 高 血 糖 和 高 渗 透 压 刺 激 诱 导 而 且 心 脏 与 血 管 一 样 亦 可 因 高 糖 及 高 渗 刺 激 产 生 类 似 的 蛋 白 与 功 能 变 化 因 此 我 们 推 测 高 血 糖 可 能 通 过 高 渗 透 压 途 径 诱 导 心 脏 与 血 管 的 适 应 性 变 化 从 而 在 慢 性 糖 尿 病 的 发 展 过 程 中 产 生 相 应 的 保 护 效 % 应 总 之 基 础 与 临 床 研 究 均 提 示 慢 性 高 血 糖 可 诱 导 机 体 产 生 适 应 性 变 化 动 物 实 验 中 所 见 的 心 血 管 系 统 对 高 血 糖 的 适 应 性 保 护 可 能 通 过 高 渗 透 压 机 制 上 调 过 氧 化 氢 酶. '. 等 抗 氧 化 与 扩 血 管 相 关 蛋 白 从 而 产 生 积 极 的 抗 心 血 管 损 伤 增 加 冠 状 动 脉 血 供 改 善 心 肌 缺 血 的 作 用 单 纯 持 续 高 血 糖 可 引 起 血 管 舒 张 功 能 增 强 型 糖 尿 病 的 血 管 功 能 损 害 可 能 由 于 高 胰 岛 素 血 症 而 非 高 血 糖 所 致 高 血 压 可 造 成 血 管 内 膜 严 重 损 害 伴 有 大 量 炎 细 胞 浸 润 高 血 压 合 并 高 血 糖 时 血 管 内 膜 功 能 与 形 态 损 伤 均 有 所 减 轻 说 明 高 血 糖 与 高 血 压 共 同 发 生 时 并 不 加 重 高 血 压 的 血 管 损 害 以 上 结 果 表 明 高 血 糖 并 非 慢 性 糖 尿 病 时 血 管 损 伤 的 主 要 原 因 临 床 上 见 到 的 型 糖 尿 病 严 重 的 动 脉 粥 样 硬 化 是 否 与 患 者 自 身 的 高 胰 岛 素 血 症 或 使 用 过 多 胰 岛 素 降 糖 而 促 进 粥 样 硬 化 有 关 尚 有 待 进 一 步 研 究 参 考 文 献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