适 应 症 本 品 与 泼 尼 松 合 用, 治 疗 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 (mcrpc) 规 格 25mg 用 法 用 量 推 荐 剂 量 本 品 推 荐 剂 量 为 1 mg(4 25 mg 片 ) 口 服 每 日 一 次, 与 泼 尼 松 5 mg 口 服 每 日 2

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1 核 准 日 期 :215 年 5 月 6 日 修 订 日 期 :215 年 12 月 23 日 xxxx 年 xx 月 xx 日 醋 酸 阿 比 特 龙 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 醋 酸 阿 比 特 龙 片 商 品 名 称 : 泽 珂 Zytiga 英 文 名 称 :Abiraterone Acetate Tablet 汉 语 拼 音 :Cusuan Abitelong Pian 成 份 主 要 成 份 : 醋 酸 阿 比 特 龙 化 学 名 称 :17-(3- 吡 啶 基 )- 雄 甾 -5,16- 二 烯 -3β 乙 酸 酯 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C 26 H 33 NO 2 分 子 量 : 辅 料 : 乳 糖 交 联 羧 甲 纤 维 素 钠 聚 维 酮 (K29/K32) 十 二 烷 基 硫 酸 钠 微 晶 纤 维 素 胶 态 二 氧 化 硅 硬 脂 酸 镁 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 片 1

2 适 应 症 本 品 与 泼 尼 松 合 用, 治 疗 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 (mcrpc) 规 格 25mg 用 法 用 量 推 荐 剂 量 本 品 推 荐 剂 量 为 1 mg(4 25 mg 片 ) 口 服 每 日 一 次, 与 泼 尼 松 5 mg 口 服 每 日 2 次 联 用 本 品 须 空 腹 服 用, 与 食 物 同 时 服 用 会 增 加 本 品 的 全 身 暴 露 量 在 服 用 本 品 之 前 至 少 2 小 时, 和 服 用 本 品 之 后 至 少 1 小 时 内 不 得 进 食 ( 见 药 代 动 力 学 ) 本 品 应 当 伴 水 整 片 吞 服 请 勿 掰 碎 或 咀 嚼 服 用 用 药 期 间 毒 性 监 测 在 开 始 使 用 本 品 治 疗 之 前, 应 当 检 测 血 清 转 氨 酶 ; 并 在 接 受 治 疗 的 前 3 个 月 每 两 周 检 测 一 次, 此 后 每 个 月 检 测 一 次 对 血 压 血 清 钾 和 体 液 潴 留 应 当 每 月 监 测 一 次 但 对 于 存 在 充 血 性 心 力 衰 竭 重 大 风 险 的 患 者, 应 在 接 受 治 疗 的 前 3 个 月 每 两 周 监 测 一 次, 此 后 每 月 监 测 一 次 对 于 接 受 本 品 治 疗 前 或 治 疗 期 间 出 现 低 钾 血 症 的 患 者, 应 注 意 维 持 患 者 的 血 钾 水 平 不 低 于 4. mm 如 果 患 者 发 生 3 级 及 3 级 以 上 毒 性 事 件, 包 括 高 血 压 低 钾 血 症 水 肿 或 其 他 非 盐 皮 质 激 素 毒 性 事 件, 则 应 停 止 治 疗, 并 进 行 适 当 的 医 学 处 理 直 到 毒 性 症 状 缓 解 至 1 级 或 基 线 水 平, 方 可 重 新 开 始 使 用 本 品 治 疗 如 果 患 者 出 现 漏 服 本 品 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙, 应 以 常 规 剂 量 于 次 日 重 新 开 始 治 疗 肝 功 能 损 害 和 肝 毒 性 情 况 下 的 剂 量 调 整 原 则 肝 功 能 损 害 基 线 轻 度 肝 功 能 损 害 的 患 者 不 需 要 调 整 剂 量 对 于 基 线 中 度 肝 功 能 损 害 (Child-Pugh B 级 ) 的 患 者, 本 品 的 推 荐 剂 量 应 降 低 至 25mg, 每 天 一 次 一 项 在 基 线 中 度 肝 功 能 损 害 (Child-Pugh B 级 ) 患 者 中 开 展 药 代 动 力 学 研 究 显 示, 在 单 次 口 服 给 药 1 mg 本 品 后, 阿 比 特 龙 全 身 暴 露 量 增 加 约 4 倍 ( 见 药 代 动 力 学 ) 预 计 在 中 度 肝 功 能 损 害 患 者 中, 25 mg 每 日 1 次 给 药 与 接 受 1 mg 每 日 1 次 的 肝 功 能 2

3 正 常 患 者 中 观 察 到 的 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 相 似 但 尚 无 在 中 度 肝 功 能 损 害 患 者 中 25 mg 每 日 1 次 给 药 的 临 床 数 据, 故 建 议 谨 慎 评 估 获 益 风 险 后 方 可 使 用 对 于 中 度 肝 功 能 损 害 患 者, 开 始 治 疗 前 第 1 个 月 每 周 随 后 2 个 月 每 2 周 以 及 之 后 的 每 个 月 应 对 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) 天 冬 氨 酶 转 氨 酶 (AST) 和 胆 红 素 水 平 进 行 监 测 如 果 基 线 中 度 肝 功 能 损 害 患 者 的 ALT 和 / 或 AST 升 高 >5 正 常 值 上 限 (ULN), 或 总 胆 红 素 升 高 >3 ULN, 须 停 药 且 勿 再 使 用 本 品 ( 见 药 代 动 力 学 ) 严 重 肝 功 能 损 害 (Child-Pugh C 级 ) 患 者 不 得 使 用 本 品 另 一 项 试 验 在 8 例 基 线 严 重 肝 功 能 损 害 (Child-Pugh C 级 ) 受 试 者 和 8 例 肝 功 能 正 常 的 健 康 对 照 受 试 者 中 分 析 了 阿 比 特 龙 的 药 物 代 谢 动 力 学 与 肝 功 能 正 常 的 受 试 者 相 比, 基 线 严 重 肝 功 能 损 害 受 试 者 的 阿 比 特 龙 全 身 暴 露 量 (AUC) 增 加 7 倍, 游 离 药 物 部 分 的 暴 露 量 增 加 2 倍 肝 毒 性 对 本 品 治 疗 期 间 发 生 肝 毒 性 的 患 者 (ALT 和 / 或 AST>5 ULN 或 总 胆 红 素 >3 ULN), 应 暂 时 中 断 本 品 治 疗 并 调 整 剂 量 ( 见 注 意 事 项 ) 在 肝 功 能 水 平 恢 复 到 基 线 水 平 或 AST 和 ALT 2.5 ULN 且 总 胆 红 素 1.5 ULN 后, 可 降 低 剂 量 至 75 mg 每 日 1 次 再 次 治 疗 对 恢 复 治 疗 患 者, 至 少 每 2 周 监 测 1 次 血 清 转 氨 酶 和 胆 红 素 水 平,3 个 月 后 每 月 监 测 1 次 如 果 75 mg 每 日 1 次 给 药 时 再 次 发 生 肝 毒 性, 可 在 肝 功 能 检 查 值 恢 复 到 基 线 水 平 或 AST 和 ALT 2.5 ULN 并 且 总 胆 红 素 1.5 ULN 后, 降 低 剂 量 至 5 mg 每 日 1 次 再 次 治 疗 如 果 5 mg 每 日 1 次 给 药 时 再 次 发 生 肝 毒 性, 须 停 药 尚 不 清 楚 在 AST 或 ALT 2 ULN 和 / 或 胆 红 素 1 ULN 患 者 中 再 次 使 用 本 品 治 疗 的 安 全 性 肾 功 能 损 害 情 况 下 的 剂 量 调 整 对 肾 功 能 损 害 患 者, 无 需 进 行 剂 量 调 整 ( 见 药 代 动 力 学 ) 但 在 重 度 肾 功 能 损 害 的 前 列 腺 癌 患 者 中 尚 无 临 床 经 验 此 类 患 者 建 议 谨 慎 使 用 合 并 使 用 强 CYP3A4 诱 导 剂 时 的 剂 量 调 整 本 品 治 疗 期 间 避 免 合 并 使 用 强 CYP3A4 诱 导 剂 ( 如 苯 妥 英 钠 卡 马 西 平 利 福 平 利 福 布 汀 利 福 喷 丁 苯 巴 比 妥 ) 虽 然 尚 无 关 于 接 受 强 CYP3A4 诱 导 剂 治 疗 期 间 本 品 剂 量 调 整 的 临 床 数 据, 但 鉴 于 潜 在 的 相 互 作 用, 如 果 必 须 合 并 使 用 强 CYP3A4 诱 导 剂, 需 在 合 并 用 药 期 间 增 加 本 品 的 给 药 频 率 至 每 日 2 次 ( 例 如, 从 1 mg 每 日 1 次 增 至 1 mg 每 日 2 次 ) 在 停 止 合 并 使 用 强 CYP3A4 诱 导 剂 后, 应 将 本 品 调 整 至 原 给 药 剂 量 和 频 率 ( 见 药 物 相 互 作 用 和 药 3

4 代 动 力 学 ) 不 良 反 应 安 全 性 特 征 概 要 由 于 作 用 机 制 导 致 的 药 效 动 力 学 效 应, 本 品 可 能 会 引 起 高 血 压 低 钾 血 症 和 体 液 潴 留 临 床 最 常 见 的 不 良 反 应 是 外 周 水 肿 低 钾 血 症 高 血 压 和 尿 路 感 染 其 他 重 要 的 不 良 反 应 包 括 心 脏 疾 病 肝 脏 毒 性 骨 折 和 过 敏 性 肺 泡 炎 通 常, 盐 皮 质 激 素 不 良 反 应 经 处 理 后 可 以 得 到 有 效 的 控 制 联 合 应 用 皮 质 类 固 醇 能 够 降 低 这 些 药 物 不 良 反 应 的 发 生 率 和 严 重 程 度 临 床 试 验 由 于 临 床 试 验 的 条 件 各 异, 不 同 药 物 的 临 床 试 验 中 观 察 到 的 不 良 反 应 发 生 率 没 有 直 接 可 比 性, 也 无 法 反 映 临 床 实 践 中 观 察 到 的 不 良 反 应 发 生 率 在 两 项 随 机 安 慰 剂 对 照 多 中 心 临 床 试 验 ( 研 究 1 和 研 究 2) 中, 招 募 了 正 在 使 用 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (GnRH) 治 疗 或 既 往 接 受 过 睾 丸 切 除 术 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者, 既 往 接 受 过 化 疗 或 未 接 受 过 化 疗, 治 疗 组 患 者 每 天 服 用 本 品 1mg, 每 日 1 次, 合 并 泼 尼 松 5mg, 每 日 2 次 对 照 组 服 用 安 慰 剂, 合 并 泼 尼 松 5mg, 每 日 2 次 这 两 项 随 机 临 床 试 验 报 告 的 最 常 见 ( 1%) 的 且 在 阿 比 特 龙 治 疗 组 更 常 见 ( 2%) 的 药 物 不 良 反 应 为 疲 乏 关 节 肿 胀 或 不 适 水 肿 潮 热 腹 泻 呕 吐 咳 嗽 高 血 压 呼 吸 困 难 尿 路 感 染 和 挫 伤 这 两 项 随 机 临 床 试 验 报 告 的 最 常 见 (>2%) 的 且 在 阿 比 特 龙 治 疗 更 常 见 ( 2%) 的 实 验 室 检 查 异 常 是 贫 血 碱 性 磷 酸 酶 升 高 高 甘 油 三 酯 血 症 淋 巴 细 胞 减 少 症 高 胆 固 醇 血 症 高 血 糖 症 AST 升 高 低 磷 血 症 ALT 升 高 和 低 钾 血 症 研 究 1: 既 往 接 受 过 多 西 他 赛 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 研 究 1 招 募 了 1195 例 既 往 接 受 过 多 西 他 赛 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 研 究 规 定, 没 有 肝 转 移 的 情 况 下, 若 AST 和 / 或 ALT 2.5 ULN, 则 该 患 者 不 能 入 组 有 肝 转 移 的 患 者, 若 AST 和 / 或 ALT>5 ULN 也 不 符 合 入 组 条 件 表 1 显 示 研 究 1 中 本 品 治 疗 组 不 良 反 应 发 生 率 较 安 慰 剂 组 增 加 2% 的 不 良 反 应 或 需 特 别 关 注 的 不 良 事 件 本 品 的 中 位 治 疗 时 间 是 8 个 月 表 1: 研 究 1 中 本 品 治 疗 的 不 良 反 应 4

5 本 品 + 泼 尼 松 (N = 791) 安 慰 剂 + 泼 尼 松 (N = 394) 系 统 器 官 分 类 1 所 有 级 别 3-4 级 所 有 级 别 3-4 级 不 良 反 应 % % % % 肌 肉 骨 骼 及 结 缔 组 织 疾 病 2 关 节 肿 胀 / 不 适 肌 肉 不 适 全 身 性 疾 病 4 水 肿 血 管 与 淋 巴 管 类 疾 病 潮 热 高 血 压 胃 肠 系 统 疾 病 腹 泻 消 化 不 良 感 染 及 侵 染 类 疾 病 尿 路 感 染 上 呼 吸 道 感 染 呼 吸 系 统 胸 及 纵 隔 疾 病 咳 嗽 肾 脏 及 泌 尿 系 统 疾 病 尿 频 夜 尿 症 各 类 损 伤 中 毒 及 手 术 并 发 症 5 骨 折 心 脏 器 官 疾 病 6 心 律 失 常 胸 痛 或 胸 部 不 适 心 力 衰 竭 不 良 事 件 按 照 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 不 良 事 件 通 用 术 语 标 准 (NCI CTCAE) 3. 版 分 级 包 括 术 语 : 关 节 炎 关 节 痛 关 节 肿 胀 和 关 节 僵 硬 包 括 术 语 : 肌 肉 痉 挛 骨 骼 肌 肉 疼 痛 肌 痛 肌 肉 骨 骼 不 适 和 骨 骼 肌 肉 强 直 包 括 术 语 : 水 肿 外 周 水 肿 可 凹 性 水 肿 和 全 身 性 水 肿 包 括 除 病 理 性 骨 折 以 外 的 所 有 骨 折 包 括 术 语 : 心 律 失 常 心 动 过 速 房 颤 室 上 性 心 动 过 速 房 性 心 动 过 速 室 性 心 动 过 速 房 扑 心 动 过 缓 完 全 性 房 室 传 导 阻 滞 传 导 障 碍 和 缓 慢 型 心 律 失 常 包 括 术 语 : 心 绞 痛 胸 痛 不 稳 定 型 心 绞 痛 安 慰 剂 组 报 告 的 心 肌 梗 塞 或 缺 血 比 本 品 治 疗 组 更 常 见 5

6 8 ( 分 别 为 1.3% 和 1.1%) 包 括 术 语 : 心 力 衰 竭 充 血 性 心 力 衰 竭 左 心 室 功 能 障 碍 心 源 性 休 克 心 脏 扩 大 症 心 肌 病 和 射 血 分 数 下 降 表 2 显 示 了 研 究 1 中 关 注 的 实 验 室 检 查 异 常 本 品 治 疗 组 中 3-4 级 低 磷 血 症 (7%) 和 低 钾 血 症 (5%) 的 发 生 率 均 5% 表 2: 研 究 1 关 注 的 实 验 室 检 查 异 常 本 品 (N = 791) 安 慰 剂 (N = 394) 所 有 级 别 3-4 级 所 有 级 别 3-4 级 实 验 室 检 查 异 常 % % % % 高 甘 油 三 酯 血 症 AST 升 高 低 钾 血 症 低 磷 血 症 ALT 升 高 总 胆 红 素 升 高 研 究 2: 未 经 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 研 究 2 招 募 了 188 例 既 往 未 经 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 研 究 排 除 了 伴 有 肝 转 移 的 患 者,AST 和 / 或 ALT 2.5 ULN 的 患 者 也 不 符 合 入 组 条 件 表 3 显 示 研 究 2 中 本 品 治 疗 组 的 不 良 反 应 发 生 率 较 安 慰 剂 组 增 加 2% 的 不 良 反 应 本 品 的 中 位 治 疗 时 间 是 13.8 个 月 表 3: 研 究 2 中 本 品 治 疗 组 发 生 率 5% 的 不 良 反 应 本 品 + 泼 尼 松 (N = 542) 安 慰 剂 + 泼 尼 松 (N = 54) 系 统 器 官 分 类 1 所 有 级 别 3-4 级 所 有 级 别 3-4 级 6

7 不 良 反 应 % % % % 全 身 性 疾 病 疲 乏 水 肿 发 热 肌 肉 骨 骼 及 结 缔 组 织 疾 病 3 关 节 肿 胀 / 不 适 腹 股 沟 疼 痛 胃 肠 系 统 疾 病 便 秘 腹 泻 消 化 不 良 血 管 及 淋 巴 管 类 疾 病 潮 热 高 血 压 呼 吸 系 统 胸 及 纵 隔 疾 病 咳 嗽 呼 吸 困 难 精 神 系 统 疾 病 失 眠 各 类 损 伤 中 毒 及 手 术 并 发 症 挫 伤 跌 倒 感 染 及 侵 染 类 疾 病 上 呼 吸 道 感 染 鼻 咽 炎 肾 脏 及 泌 尿 系 统 疾 病 血 尿 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 皮 疹 不 良 事 件 按 照 NCICTCAE 3. 版 分 级 包 括 术 语 : 外 周 水 肿 可 凹 性 水 肿 和 全 身 性 水 肿 包 括 术 语 : 关 节 炎 关 节 痛 关 节 肿 胀 和 关 节 僵 硬 表 4 显 示 了 研 究 2 中 发 生 率 15% 以 上, 且 本 品 治 疗 组 发 生 率 比 安 慰 剂 组 更 高 (>5%) 的 实 验 室 检 查 异 常 本 品 治 疗 组 3-4 级 的 淋 巴 细 胞 减 少 症 (9%) 高 血 糖 症 (7%) 和 ALT 升 高 (6%) 7

8 的 发 生 率 均 >5% 表 4: 研 究 2 中 本 品 治 疗 组 发 生 率 >15% 的 实 验 室 检 查 异 常 本 品 (N = 542) 安 慰 剂 (N = 54) 所 有 级 别 3-4 级 所 有 级 别 3-4 级 实 验 室 检 查 异 常 % % % % 血 液 学 淋 巴 细 胞 减 少 症 化 学 1 高 血 糖 症 ALT 升 高 AST 升 高 高 钠 血 症 低 钾 血 症 基 于 非 空 腹 血 检 测 重 要 不 良 反 应 描 述 : 心 血 管 不 良 反 应 : 研 究 1 和 研 究 2 中 均 排 除 了 无 法 控 制 的 高 血 压 和 有 临 床 显 著 的 心 脏 疾 病 患 者, 后 者 包 括 既 往 6 个 月 内 发 生 的 心 肌 梗 死 或 动 脉 血 栓 重 度 或 不 稳 定 型 心 绞 痛 NYHA 定 义 的 III 或 IV 级 心 力 衰 竭 ( 研 究 31) 或 II-IV 级 心 力 衰 竭 ( 研 究 32) 或 心 脏 射 血 分 数 <5% 所 有 入 组 患 者 ( 包 括 活 性 药 物 治 疗 和 安 慰 剂 治 疗 患 者 ) 同 时 接 受 雄 激 素 剥 夺 治 疗, 主 要 应 用 LHRH 类 似 物, 其 与 糖 尿 病 心 肌 梗 死 脑 血 管 意 外 和 心 源 性 猝 死 有 关 在 研 究 1 和 2 的 汇 总 数 据 中, 本 品 治 疗 组 心 力 衰 竭 的 发 生 率 比 安 慰 剂 组 高 (2.1%:.7%) 本 品 治 疗 组 中 1.6% 的 患 者 出 现 3-4 级 心 力 衰 竭, 导 致 5 例 患 者 停 止 治 疗,2 例 患 者 死 亡 安 慰 剂 组 中.2% 的 患 者 出 现 3-4 级 心 力 衰 竭 安 慰 剂 组 出 现 1 例 因 心 力 衰 竭 而 死 亡, 没 有 出 现 治 疗 终 止 事 件 研 究 1 和 2 报 告 的 心 律 失 常 绝 大 多 数 属 于 1-2 级 本 品 治 疗 组 有 1 例 与 心 律 失 常 有 关 的 死 亡 和 1 例 猝 死 事 件, 安 慰 剂 组 未 出 现 相 关 死 亡 事 件 本 品 治 疗 组 有 7 例 因 心 跳 呼 吸 骤 停 导 致 的 死 亡 事 件 (.5%), 安 慰 剂 组 有 3 例 (.3%) 安 慰 剂 组 有 3 例 患 者 因 出 现 心 肌 缺 血 或 心 肌 梗 死 导 致 死 亡, 本 品 治 疗 组 有 2 例 表 5 显 示 了 研 究 1 和 研 究 2 中 发 生 的 心 血 管 相 关 的 不 良 事 件 汇 总 数 据, 包 括 揭 盲 后 ( 允 许 安 慰 剂 组 患 者 转 至 阿 比 特 龙 组 )4 个 月 的 数 据 8

9 表 5 研 究 1 和 研 究 2 中 发 生 的 心 血 管 相 关 的 不 良 事 件 汇 总 本 品 + 泼 尼 松 (N = 1333) 安 慰 剂 + 泼 尼 松 (N = 934) 系 统 器 官 分 类 所 有 级 别 3-4 级 # 所 有 级 别 3-4 级 # 不 良 反 应 (%) (%) (%) (%) 治 疗 出 现 的 心 脏 器 官 疾 病 不 良 事 件 心 律 失 常 房 颤 心 动 过 速 心 律 失 常 心 动 过 缓.6.5 室 上 性 心 动 过 速 传 导 障 碍.3 房 扑 房 性 心 动 过 速.1.2 房 室 传 导 阻 滞 室 性 心 动 过 速.1.1 缓 慢 型 心 律 失 常 胸 痛 或 胸 部 不 适 心 绞 痛 胸 痛 心 肌 梗 塞 心 肌 缺 血 不 稳 定 型 心 绞 痛 心 力 衰 竭 充 血 性 心 力 衰 竭 射 血 分 数 下 降 心 力 衰 竭 左 心 室 功 能 障 碍 心 源 性 休 克.1.1 心 脏 扩 大 症.1.1 心 肌 病.1.1 端 坐 呼 吸.1 9

10 右 心 室 衰 竭.1 # 这 里 合 并 统 计 了 5 级 不 良 事 件 以 下 内 容 在 说 明 书 的 注 意 事 项 中 详 细 讨 论 : 盐 皮 质 激 素 过 量 引 起 的 高 血 压 低 钾 血 症 和 体 液 潴 留 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 肝 毒 性 食 物 可 增 加 本 品 暴 露 量 上 市 后 经 验 在 本 品 批 准 上 市 后 的 使 用 期 间, 基 于 自 发 报 告 已 发 现 下 列 其 他 的 不 良 反 应 频 率 如 下 : 不 常 见 1/1 且 < 1/1, 罕 见 1/1 且 < 1/1 系 统 器 官 分 类 : 呼 吸 系 统, 胸 和 纵 隔 疾 病 罕 见 : 过 敏 性 肺 泡 炎 系 统 器 官 分 类 : 骨 骼 肌 和 结 缔 组 织 疾 病 不 常 见 : 横 纹 肌 溶 解, 肌 病 系 统 器 官 分 类 : 肝 胆 疾 病 罕 见 : 暴 发 性 肝 炎, 急 性 肝 衰 竭 报 告 可 疑 的 不 良 反 应 药 品 获 得 上 市 许 可 后, 报 告 可 疑 的 不 良 反 应 非 常 重 要 这 样 可 以 持 续 监 测 药 品 的 获 益 / 风 险 平 衡 要 求 医 疗 专 业 人 士 通 过 国 家 不 良 反 应 报 告 系 统 报 告 任 何 可 疑 的 不 良 反 应 禁 忌 对 本 品 活 性 成 分 或 辅 料 存 在 超 敏 反 应 者 禁 用 妊 娠 或 有 妊 娠 可 能 的 妇 女 禁 用 严 重 肝 功 能 损 害 患 者 (Child-Pugh C 级 ) 禁 用 注 意 事 项 由 盐 皮 质 激 素 过 量 导 致 的 高 血 压 低 钾 血 症 和 体 液 潴 留 由 于 本 品 对 CYP17 的 抑 制 作 用 会 导 致 盐 皮 质 激 素 水 平 升 高, 因 此 可 能 会 引 起 高 血 压 低 钾 1

11 血 症 和 体 液 潴 留 在 2 项 随 机 临 床 试 验 中, 本 品 治 疗 组 2% 的 患 者 出 现 3-4 级 高 血 压,4% 的 患 者 出 现 3-4 级 低 钾 血 症,1% 的 患 者 出 现 3-4 级 水 肿 ( 见 不 良 反 应 ) 与 皮 质 类 固 醇 合 用 可 抑 制 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 (ACTH), 从 而 降 低 这 些 不 良 反 应 的 发 生 率 及 严 重 程 度 对 于 患 有 基 础 疾 病 并 可 能 因 血 压 升 高 低 钾 血 症 和 体 液 潴 留 而 加 重 的 患 者, 如 心 力 衰 竭 近 期 发 生 心 肌 梗 塞 或 室 性 心 律 失 常, 须 慎 用 本 品 有 心 血 管 疾 病 病 史 的 患 者 应 慎 用 本 品 尚 未 确 定 本 品 在 左 室 射 血 分 数 (LVEF)<5% 或 NYHA 心 功 能 III 级 或 IV 级 心 衰 患 者 中 ( 研 究 1) 或 NYHA 心 功 能 II 级 至 IV 级 心 衰 患 者 中 ( 研 究 2) 的 安 全 性, 因 为 这 些 患 者 被 排 除 在 这 2 项 随 机 临 床 试 验 外 ( 见 临 床 试 验 ) 在 本 品 治 疗 前 和 治 疗 期 间 应 控 制 高 血 压 并 纠 正 低 钾 血 症 治 疗 期 间, 前 3 个 月 应 监 测 血 压 血 钾 体 液 潴 留 ( 体 重 增 加 外 周 水 肿 ) 及 其 他 充 血 性 心 力 衰 竭 的 体 征 和 症 状, 每 两 周 监 测 一 次, 此 后 每 月 监 测 一 次, 并 对 异 常 予 以 纠 正 按 照 临 床 指 征 评 估 心 脏 功 能, 应 采 取 适 当 处 理 措 施, 如 果 出 现 临 床 显 著 的 心 脏 功 能 恶 化, 应 考 虑 停 止 本 品 治 疗 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 在 2 项 随 机 临 床 试 验 中, 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 的 发 生 率 在 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 分 别 为.5% 和.2% 已 报 告 接 受 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 患 者 在 停 用 每 日 的 类 固 醇 和 / 或 伴 发 感 染 或 应 激 状 态 时, 出 现 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 应 监 测 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 的 症 状 和 体 征 并 慎 用 本 品, 尤 其 是 对 于 停 用 泼 尼 松 降 低 泼 尼 松 剂 量 或 出 现 异 常 应 激 状 态 的 患 者 本 品 治 疗 导 致 的 盐 皮 质 激 素 过 量 相 关 的 不 良 反 应 可 能 会 掩 盖 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 的 症 状 和 体 征 根 据 临 床 需 要 进 行 适 当 的 检 查, 以 确 诊 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 出 现 应 激 情 况 之 前 期 间 和 之 后 可 能 要 增 加 皮 质 类 固 醇 剂 量 肝 毒 性 在 2 项 随 机 临 床 试 验 中,3/4 级 ALT 或 AST 升 高 ( 至 少 5 ULN) 在 本 品 治 疗 的 患 者 中 发 生 率 为 4%, 通 常 发 生 在 治 疗 开 始 后 前 3 个 月 相 比 基 线 肝 功 能 正 常 的 患 者, 基 线 ALT 或 AST 升 高 的 患 者 更 有 可 能 出 现 肝 功 能 指 标 升 高 本 品 治 疗 组 中 约 1% 的 患 者 因 肝 酶 升 高 而 停 止 治 疗 未 报 告 与 本 品 明 确 相 关 的 肝 毒 性 导 致 的 死 亡 案 例 于 开 始 本 品 治 疗 前 治 疗 开 始 后 前 3 个 月 内 每 2 周 1 次 以 及 其 后 每 月 1 次 监 测 血 清 转 氨 酶 ( ALT 和 AST) 和 胆 红 素 水 平 对 于 基 线 中 度 肝 功 能 损 害 而 接 受 25mg 的 低 剂 量 治 疗 的 患 者, 于 开 始 治 疗 前 治 疗 第 1 个 月 内 每 周 1 次 随 后 2 个 月 内 每 2 周 1 次 以 及 之 后 的 每 月 1 次 监 测 ALT AST 和 胆 红 素 水 平 如 果 出 现 提 示 肝 毒 性 的 临 床 症 状 或 体 征, 须 及 时 监 测 血 清 总 胆 红 素 11

12 AST 和 ALT 水 平 如 AST ALT 或 胆 红 素 较 基 线 值 升 高, 须 增 加 监 测 频 率 一 旦 AST 或 ALT 升 高 至 5 ULN 以 上, 或 胆 红 素 升 高 至 3 ULN 以 上, 须 暂 时 中 断 本 品 并 密 切 监 测 肝 功 能 仅 在 肝 功 能 检 查 值 恢 复 至 患 者 基 线 水 平 或 AST 和 ALT 2.5 ULN 且 总 胆 红 素 1.5 ULN 后, 才 能 以 低 剂 量 水 平 再 次 使 用 本 品 治 疗 ( 见 用 法 用 量 ) 尚 不 清 楚 在 AST 或 ALT 2 ULN 和 / 或 胆 红 素 1 ULN 患 者 中 再 次 使 用 本 品 治 疗 的 安 全 性 上 市 后 罕 有 急 性 肝 脏 衰 竭 暴 发 性 肝 炎 的 报 道, 一 些 为 致 死 性 的 ( 见 不 良 反 应 ) 食 物 可 增 加 本 品 暴 露 量 本 品 须 空 腹 服 用 至 少 在 服 药 前 2 小 时 及 服 药 后 1 小 时 内 禁 食 与 空 腹 服 药 相 比, 于 进 餐 时 服 用 单 剂 量 本 品, 阿 比 特 龙 的 C max 和 AUC - ( 暴 露 量 ) 分 别 增 加 至 17 倍 和 1 倍 对 于 多 次 与 食 物 同 时 服 用 本 品 时 导 致 的 暴 露 量 增 加 的 安 全 性 尚 未 进 行 评 估 ( 见 不 良 反 应 和 药 代 动 力 学 ) 骨 密 度 晚 期 转 移 性 前 列 腺 癌 ( 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 ) 患 者 可 能 出 现 骨 密 度 降 低 本 品 与 糖 皮 质 激 素 联 合 使 用 可 增 强 这 种 效 应 既 往 使 用 酮 康 唑 既 往 使 用 酮 康 唑 治 疗 的 前 列 腺 癌 患 者, 其 缓 解 率 可 能 较 低 高 血 糖 症 使 用 糖 皮 质 激 素 会 增 加 高 血 糖 症 风 险, 因 此 应 经 常 测 量 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 骨 骼 肌 反 应 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 已 报 告 数 例 肌 病 事 件 部 分 患 者 出 现 横 纹 肌 溶 解 伴 随 肾 衰 竭 大 部 分 病 例 在 治 疗 期 第 一 个 月 内 出 现, 停 用 本 品 后 可 恢 复 对 合 并 使 用 已 知 与 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 有 关 的 药 物 治 疗 的 患 者, 应 慎 用 本 品 联 合 化 疗 治 疗 本 品 与 细 胞 毒 性 化 疗 联 合 使 用 的 安 全 性 和 疗 效 尚 未 确 定 12

13 辅 料 不 耐 受 性 本 品 含 乳 糖 有 半 乳 糖 不 耐 受 症 Lapp( 拉 普 ) 乳 糖 酶 缺 乏 症 或 葡 萄 糖 - 半 乳 糖 吸 收 障 碍 症 等 罕 见 遗 传 问 题 的 患 者 不 应 服 用 本 品 本 品 还 含 有 钠, 每 4 片 剂 量 的 钠 含 量 超 过 1 mmol( 或 27.2 mg) 限 钠 摄 入 的 患 者 应 予 以 考 虑 其 它 潜 在 风 险 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 男 性 患 者 ( 包 括 正 在 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 ) 可 能 有 贫 血 和 性 功 能 障 碍 的 风 险 请 置 于 儿 童 不 易 拿 到 处 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 基 于 本 品 的 作 用 机 制 和 在 动 物 试 验 中 的 发 现, 妊 娠 妇 女 服 用 本 品 可 能 会 导 致 胎 儿 损 害 本 品 不 适 用 于 女 性, 并 且 没 有 足 够 的 针 对 妊 娠 妇 女 的 对 照 研 究, 但 需 要 明 确 的 是 母 体 服 用 CYP17 抑 制 剂 可 能 会 影 响 胎 儿 的 发 育 本 品 引 起 有 孕 大 鼠 的 发 育 毒 性 的 暴 露 量 要 低 于 患 者 接 受 的 推 荐 剂 量 本 品 禁 用 于 妊 娠 或 服 药 期 间 可 能 妊 娠 的 女 性 如 妊 娠 期 间 服 用 此 药 或 服 用 此 药 期 间 妊 娠, 应 告 知 患 者 对 胎 儿 的 潜 在 危 害 和 妊 娠 中 止 的 潜 在 风 险 须 告 知 有 生 育 能 力 的 女 性 避 免 在 本 品 治 疗 期 间 妊 娠 基 于 本 品 的 作 用 机 制, 本 品 可 能 会 对 发 育 中 的 胎 儿 造 成 损 害 因 此, 妊 娠 或 可 能 妊 娠 的 女 性 应 避 免 在 没 有 保 护 措 施 下 ( 如 手 套 ) 接 触 本 品 在 1 项 大 鼠 的 胚 胎 - 胎 仔 发 育 毒 性 研 究 中, 在 器 官 形 成 阶 段 ( 妊 娠 日 之 后 的 6~17 天 ) 本 品 在 口 服 1 3 或 1mg/kg/ 天 的 剂 量 下 会 引 起 发 育 毒 性 这 些 毒 性 包 括 在 1mg/kg/ 天 剂 量 以 上 出 现 大 鼠 胚 胎 - 胎 仔 死 亡 ( 着 床 后 的 丢 失 和 吸 收 增 加, 胎 仔 成 活 率 降 低 ), 胎 仔 发 育 延 迟 ( 对 骨 骼 的 影 响 ) 和 泌 尿 生 殖 器 的 影 响 ( 双 侧 输 尿 管 扩 张 ), 在 3mg/kg/ 天 剂 量 以 上 会 减 少 胎 仔 肛 门 - 生 殖 器 的 距 离, 在 1mg/kg/ 天 剂 量 会 降 低 胎 仔 的 体 重 在 1mg/kg/ 天 剂 量 及 更 高 剂 量 会 引 起 母 体 毒 性 剂 量 检 测 显 示 大 鼠 的 全 身 暴 露 量 (AUC) 分 别 大 约 是 患 者 暴 露 量 的.3.1 和.3 倍 哺 乳 期 妇 女 本 品 不 适 用 于 女 性 尚 不 清 楚 醋 酸 阿 比 特 龙 是 否 分 泌 到 人 乳 汁 中 由 于 许 多 药 物 都 可 分 泌 13

14 到 人 乳 汁 中, 且 基 于 本 品 对 哺 乳 期 婴 儿 潜 在 的 严 重 不 良 反 应, 须 权 衡 本 品 对 母 亲 的 重 要 性, 决 定 停 止 哺 乳 或 是 停 药 儿 童 用 药 尚 未 确 定 本 品 用 于 儿 童 的 有 效 性 和 安 全 性 老 年 用 药 在 本 品 III 期 临 床 试 验 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 中,73% 的 患 者 为 65 岁 或 65 岁 以 上, 而 3% 的 患 者 为 75 岁 或 75 岁 以 上 老 年 患 者 和 较 年 轻 患 者 在 安 全 性 和 有 效 性 上 没 有 观 察 到 总 体 差 异 尚 没 有 其 他 的 临 床 报 告 证 实 老 年 患 者 和 较 年 轻 患 者 对 本 品 的 应 答 有 差 异, 但 是 不 能 排 除 老 年 患 者 敏 感 性 更 高 药 物 相 互 作 用 CYP3A4 酶 抑 制 剂 或 诱 导 剂 根 据 体 外 数 据, 本 品 是 CYP3A4 的 底 物 在 1 项 药 物 相 互 作 用 研 究 中, 本 品 与 强 CYP3A4 诱 导 剂 利 福 平 合 用 后, 阿 比 特 龙 的 暴 露 量 降 低 了 55% 在 本 品 治 疗 期 间 应 避 免 使 用 强 CYP3A4 诱 导 剂 如 果 必 须 合 用 强 CYP3A4 诱 导 剂, 则 需 要 增 加 本 品 的 给 药 频 率 ( 见 用 法 用 量 和 药 代 动 力 学 ) 在 1 项 药 物 相 互 作 用 研 究 中, 本 品 联 合 强 CYP3A4 抑 制 剂 酮 康 唑, 对 阿 比 特 龙 的 药 代 动 力 学 特 性 没 有 产 生 有 临 床 意 义 的 影 响 ( 见 药 代 动 力 学 ) 阿 比 特 龙 对 药 物 代 谢 酶 的 影 响 本 品 是 CYP2D6 的 抑 制 剂 在 1 项 CYP2D6 药 物 相 互 作 用 试 验 中, 右 美 沙 芬 (CYP2D6 底 物 ) 与 本 品 1 mg 每 日 1 次 及 泼 尼 松 5 mg 每 日 2 次 合 并 用 药 时, 右 美 沙 芬 的 C max 和 AUC 分 别 增 加 2.8 倍 和 2.9 倍 应 避 免 本 品 与 治 疗 窗 窄 的 CYP2D6 底 物 ( 如 硫 利 达 嗪 ) 合 用 如 无 其 他 疗 法, 须 慎 用 并 考 虑 降 低 合 并 使 用 的 CYP2D6 底 物 剂 量 ( 见 药 代 动 力 学 ) 在 体 外 研 究 中 本 品 抑 制 CYP2C8 根 据 一 项 在 健 康 受 试 者 中 开 展 的 CYP2C8 药 物 间 相 互 作 用 的 试 验, 吡 格 列 酮 与 1, mg 本 品 单 剂 量 联 合 给 药 后, 吡 格 列 酮 的 AUC 增 加 46%, 吡 格 列 酮 的 活 性 代 谢 物 M-III 和 M-IV 的 AUC 分 别 降 低 1% 尽 管 这 些 结 果 表 明, 本 品 与 主 要 靠 CYP2C8 消 除 的 药 物 联 合 使 用 时, 暴 露 量 预 14

15 计 不 会 出 现 具 有 临 床 意 义 的 增 加, 但 两 者 合 用 时, 应 监 测 治 疗 指 数 窄 的 CYP2C8 底 物 的 毒 性 表 现 体 外 研 究 表 明, 本 品 的 主 要 代 谢 物 硫 酸 阿 比 特 龙 和 氮 氧 化 硫 酸 阿 比 特 龙 能 够 抑 制 肝 脏 摄 取 转 运 蛋 白 OATP1B1, 因 此 可 能 增 加 经 OATP1B1 消 除 的 药 物 浓 度 尚 无 临 床 数 据 用 以 确 定 基 于 转 运 蛋 白 的 相 互 作 用 药 物 过 量 本 品 过 量 使 用 的 经 验 有 限 本 品 无 特 异 性 解 毒 药 在 发 生 服 药 过 量 事 件 时, 应 当 停 用 本 品, 并 采 取 综 合 支 持 性 措 施, 包 括 对 心 律 失 常 心 力 衰 竭 的 监 测 以 及 肝 功 能 的 评 价 临 床 试 验 本 品 针 对 去 势 治 疗 失 败 后 的 mcrpc 的 有 效 性 和 安 全 性 已 经 在 2 项 随 机 安 慰 剂 对 照 多 中 心 III 期 临 床 试 验 中 得 到 证 实 这 2 项 试 验 排 除 了 既 往 使 用 过 酮 康 唑 治 疗 和 有 肾 上 腺 或 脑 垂 体 病 史 的 患 者 研 究 1 既 往 接 受 过 多 西 他 赛 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 在 1 项 随 机 安 慰 剂 对 照 多 中 心 III 期 临 床 试 验 中, 在 既 往 接 受 多 西 他 赛 化 疗 的 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 中 评 估 本 品 的 疗 效 和 安 全 性 按 2:1 比 例 随 机 分 配 共 1195 例 患 者 口 服 本 品 1 mg 每 日 1 次 联 合 泼 尼 松 5 mg 每 日 2 次 (N = 797) 或 口 服 安 慰 剂 每 日 1 次 联 合 泼 尼 松 5 mg 每 日 2 次 ( N = 398) 被 随 机 分 配 到 任 一 组 的 患 者 将 持 续 治 疗 至 疾 病 进 展 ( 定 义 为 PSA 较 基 线 / 最 低 值 增 加 25% 并 伴 有 方 案 定 义 的 影 像 学 进 展 和 症 状 或 临 床 进 展 ) 开 始 新 的 抗 肿 瘤 治 疗 不 可 耐 受 的 毒 性 或 退 出 研 究 本 试 验 排 除 了 既 往 接 受 过 酮 康 唑 治 疗 前 列 腺 癌 和 有 肾 上 腺 或 垂 体 疾 病 史 的 患 者 各 组 间 的 患 者 人 口 统 计 学 数 据 和 基 线 疾 病 特 征 是 均 衡 的 患 者 中 位 年 龄 为 69 岁 ( 39~95 岁 ), 种 族 分 布 为 : 高 加 索 人 占 93.3%, 黑 人 占 3.6%, 亚 裔 1.7%, 其 他 占 1.6% 89% 入 组 患 者 的 ECOG 体 力 状 态 评 分 -1, 简 明 疼 痛 量 表 评 分 4( 在 前 24 小 时 报 告 最 痛 ) 的 患 者 占 45% 9% 患 者 出 现 骨 转 移,3% 患 者 出 现 内 脏 转 移 7% 患 者 具 有 影 像 学 疾 病 进 展 的 证 据,3% 患 者 仅 有 PSA 进 展 7% 患 者 既 往 接 受 一 种 细 胞 毒 化 疗 方 案,3% 接 受 两 种 方 案 治 疗 在 发 生 552 例 死 亡 后 按 方 案 进 行 预 定 的 中 期 分 析, 结 果 显 示 本 品 组 患 者 的 总 生 存 期 较 安 慰 15

16 剂 组 有 统 计 学 显 著 改 善 ( 表 5 和 图 1) 在 观 察 到 775 例 死 亡 后 ( 占 最 终 分 析 计 划 死 亡 数 的 97%), 更 新 生 存 分 析 得 到 结 果 与 期 中 分 析 结 果 一 致 ( 表 6) 表 6: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 与 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 治 疗 患 者 ( 正 在 接 受 LHRH 激 动 剂 治 疗 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 ) 的 总 生 存 期 ( 意 向 治 疗 分 析 集 ) 生 存 数 据 分 析 本 品 (N=797) 安 慰 剂 (N=398) 死 亡 事 件 333 (42%) 219 (55%) 中 位 总 生 存 期 ( 月 ) 14.8 (14.1, 15.4) 1.9 (1.2, 12.) (95% 置 信 区 间 ) a P 值 <.1 风 险 比 (95% 置 信 区 间 ) b.646 (.543,.768) 更 新 的 生 存 数 据 分 析 死 亡 事 件 51(63%) 274(69%) 中 位 总 生 存 期 ( 月 ) 15.8(14.8,17.) 11.2(1.4,13.1) (95% 置 信 区 间 ) 风 险 比 (95% 置 信 区 间 ) b.74(.638,.859) a b P 值 是 基 于 对 数 秩 和 检 验, 并 根 据 ECOG 状 态 评 分 ( 或 1 分 ) 来 分 层 风 险 比 是 基 于 分 层 后 的 比 例 风 险 率 模 型 风 险 比 <1 表 示 本 品 更 优 在 开 始 治 疗 后 数 月 内 的 所 有 评 价 时 间 点, 本 品 治 疗 患 者 的 生 存 率 均 高 于 安 慰 剂 组 ( 图 1) 图 1 接 受 本 品 或 安 慰 剂 与 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 的 患 者 ( 正 在 接 受 LHRH 激 动 剂 治 疗 或 既 往 睾 丸 切 除 术 联 合 治 疗 ) 的 Kaplan Meier 生 存 曲 线 ( 意 向 治 疗 分 析 集 ) 16

17 生 存 期 (%) AA 本 品 安 慰 剂 死 亡 时 间, 月 安 慰 剂 AA 本 品 研 究 2 未 经 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 本 研 究 中 入 组 的 受 试 者 既 往 未 接 受 过 化 疗, 受 试 者 无 症 状 或 有 轻 微 症 状, 且 尚 无 化 疗 临 床 指 征 根 据 简 明 疼 痛 调 查 表 (BPI-SF), 过 去 24 小 时 内 最 严 重 疼 痛 强 度 的 评 分 若 为 -1 分, 则 视 为 无 症 状, 若 为 2-3 分, 则 视 为 有 轻 微 症 状 研 究 中 排 除 了 中 度 或 中 度 疼 痛 使 用 阿 片 类 药 物 治 疗 癌 痛 或 有 内 脏 转 移 的 受 试 者 共 1,88 例 患 者 按 1:1 比 例 随 机 分 配 接 受 口 服 本 品 1mg 每 日 1 次 (n=546) 或 口 服 安 慰 剂 每 日 1 次 (n=542), 两 组 均 合 并 服 用 泼 尼 松 5mg 每 日 2 次 当 患 者 出 现 影 像 学 或 临 床 ( 细 胞 毒 化 疗 放 疗 或 手 术 治 疗 阿 片 类 药 物 治 疗 或 ECOG 状 态 评 分 在 3 分 以 上 ) 疾 病 进 展 不 可 耐 受 的 毒 性 或 退 出 研 究, 患 者 将 停 止 治 疗 接 受 本 品 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 治 疗 的 受 试 者 中 位 年 龄 为 71 岁, 接 受 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 治 疗 的 受 试 者 中 位 年 龄 为 7 岁 按 人 种 分 类, 本 品 治 疗 组 的 受 试 者 中 有 白 种 人 52 例 (95.4%) 黑 人 15 例 (2.8%) 亚 洲 人 4 例 (.7%) 及 其 他 6 例 (1.1%) 两 治 疗 组 中,76% 的 受 试 者 ECOG 体 能 状 态 评 分 为,24% 的 受 试 者 评 分 为 1 5% 的 受 试 者 仅 患 有 骨 转 移,31% 患 有 骨 转 移 和 软 组 织 或 淋 巴 结 转 移,19% 仅 患 有 软 组 织 或 淋 巴 结 转 移 联 合 主 要 疗 效 终 点 为 总 生 存 期 和 影 像 学 无 进 展 生 存 期 (rpfs) 除 此 之 外, 还 采 用 以 下 指 标 评 估 疗 效 : 至 使 用 阿 片 类 药 17

18 物 缓 解 癌 症 疼 痛 的 时 间 至 细 胞 毒 性 化 疗 开 始 的 时 间 至 ECOG 体 能 状 态 评 分 恶 化 时 间 ( 与 基 线 相 比 1 分 ) 至 PSA 进 展 时 间 ( 根 据 前 列 腺 癌 工 作 组 2[PCWG2] 标 准 判 定 ) 影 像 学 无 进 展 生 存 期 的 评 估 采 用 连 续 的 影 像 学 检 查, 如 骨 病 灶 的 评 估 采 用 PCWG2 定 义, 软 组 织 病 灶 的 评 估 采 用 已 改 良 的 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RECIST 1.1) rpfs 的 分 析 采 用 经 中 心 实 验 室 审 查 的 影 像 学 进 展 评 估 根 据 计 划 的 rpfs 分 析, 共 有 41 例 受 试 者 出 现 有 影 像 学 证 据 的 进 展 或 发 生 死 亡 事 件, 本 品 治 疗 组 15 例 (28%), 安 慰 剂 治 疗 组 251 例 (46%) 两 治 疗 组 间 的 rpfs 存 在 显 著 差 异 ( 见 表 7 和 图 2) 表 7: 研 究 32: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 加 LHRH 类 似 物 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 的 患 者 的 无 影 像 学 进 展 生 存 期 本 品 (N=546) 安 慰 剂 (N=542) 无 影 像 学 进 展 生 存 期 (rpfs) 进 展 或 死 亡 15(28%) 251(46%) 中 位 rpfs( 月 ) 未 达 到 8.3 (95% CI) (11.66;NE) (8.12;8.54) P 值 * <.1 风 险 比 **(95% CI).425(.347;.522) NE= 未 评 估 * p 值 来 自 对 基 线 ECOG 体 能 状 态 评 分 ( 或 1) 的 分 层 对 数 秩 检 验 ** 风 险 比 <1, 则 本 品 更 具 优 势 图 2: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 加 LHRH 类 似 物 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 的 患 者 的 无 影 像 学 进 展 生 存 期 Kaplan Meier 曲 线 生 存 期 (%) 18

19 死 亡 时 间, 月 本 品 安 慰 剂 安 慰 剂 本 品 在 对 总 生 存 期 (OS) 进 行 第 二 次 期 中 分 析 前 继 续 收 集 受 试 者 数 据 作 为 后 续 敏 感 性 分 析 的 研 究 者 评 估 的 rpfs 的 影 像 学 结 果 见 表 8 和 图 3 67 例 受 试 者 发 生 影 像 学 进 展 或 死 亡 : 本 品 组 和 安 慰 剂 组 分 别 有 271 例 (5%) 和 336 例 (62%) 与 安 慰 剂 组 相 比, 本 品 治 疗 组 的 影 像 学 进 展 或 死 亡 风 险 降 低 了 47%(HR=.53;95% CI: [.451;.623],p<.1) 本 品 组 和 安 慰 剂 组 的 中 位 rpfs 分 别 为 16.5 个 月 和 8.3 个 月 表 8: 研 究 32: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 加 LHRH 类 似 物 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 的 患 者 的 无 影 像 学 进 展 生 存 期 ( 第 二 次 OS 期 中 分 析 时 - 研 究 者 审 查 ) 本 品 (N=546) 安 慰 剂 (N=542) 无 影 像 学 进 展 生 存 期 (rpfs) 进 展 或 死 亡 271(5%) 336(62%) 中 位 rpfs( 月 ) (95% CI) (13.8;16.79) (8.5;9.43) P 值 * <.1 风 险 比 **(95% CI).53(.451;.623) * p 值 来 自 对 基 线 ECOG 体 能 状 态 评 分 ( 或 1) 的 分 层 对 数 秩 检 验 ** 风 险 比 <1, 则 本 品 更 具 优 势 19

20 图 3: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 加 LHRH 类 似 物 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 的 患 者 的 无 影 像 学 进 展 生 存 期 Kaplan Meier 曲 线 ( 第 二 次 OS 期 中 分 析 时 - 研 究 者 审 查 ) 生 存 期 (%) 死 亡 时 间, 月 本 品 安 慰 剂 安 慰 剂 本 品 在 观 察 到 333 例 死 亡 事 件 后, 进 行 了 计 划 的 总 生 存 期 (OS) 期 中 分 析 (IA) 基 于 所 观 察 到 的 临 床 获 益, 对 本 研 究 进 行 揭 盲, 并 对 安 慰 剂 组 受 试 者 提 供 本 品 药 物 治 疗 与 安 慰 剂 组 相 比, 本 品 组 受 试 者 的 总 生 存 期 较 长, 死 亡 风 险 降 低 25%(HR=.752;95% CI:[.66;.934],p=.97), 但 OS 结 果 尚 不 成 熟, 期 中 分 析 结 果 未 达 到 预 定 停 止 试 验 的 具 有 统 计 学 意 义 的 界 值 ( 见 表 9) 故 此 次 IA 后 继 续 跟 踪 受 试 者 生 存 情 况 在 观 察 到 741 例 死 亡 事 件 后, 进 行 了 计 划 的 OS 最 终 分 析 ( 中 位 随 访 时 间 为 49 个 月 ) 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 治 疗 组 分 别 有 65%(546 例 中 有 354 例 ) 和 71%(542 例 中 有 387 例 ) 受 试 者 死 亡 本 品 治 疗 组 死 亡 风 险 降 低 19.4%(HR=.86;95% CI:[.697;.931],p=.33), OS 获 益 具 有 统 计 学 意 义, 中 位 OS 延 长 4.4 个 月 ( 本 品 组 为 34.7 个 月, 安 慰 剂 组 为 3.3 个 月 ; 见 表 9 和 图 4) 尽 管 安 慰 剂 组 有 44% 的 受 试 者 后 续 接 受 了 本 品 治 疗, 但 本 品 组 依 然 有 显 著 的 临 床 获 益 优 势 表 9: 研 究 32: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 加 LHRH 类 似 物 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 的 患 者 的 总 生 存 期 本 品 (N=546) 安 慰 剂 (N=542) 2

21 NE= 未 评 估 生 存 期 期 中 分 析 死 亡 (%) 147(27%) 186(34%) 中 位 生 存 期 ( 月 ) 未 到 达 27.2 (95% CI) (NE;NE) (25.95;NE) P 值 *.97 风 险 比 **(95% CI).752(.66;.934) 生 存 期 最 终 分 析 死 亡 (%) 354(65%) 387(71%) 中 位 生 存 期 ( 月 ) (95% CI) (32.7;36.8) (28.7;33.3) P 值 *.33 风 险 比 **(95% CI).86(.697;.931) * p 值 来 自 对 基 线 ECOG 体 能 状 态 评 分 ( 或 1) 的 分 层 对 数 秩 检 验 ** 风 险 比 <1, 则 本 品 更 具 优 势 图 4: 接 受 本 品 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 或 泼 尼 松 龙 加 LHRH 类 似 物 或 既 往 睾 丸 切 除 术 治 疗 的 患 者 的 生 存 期 Kaplan Meier 曲 线 ( 最 终 分 析 ) 生 存 期 (%) 本 品 死 亡 时 间, 月 安 慰 剂 安 慰 剂 本 品 除 总 生 存 期 和 rpfs 得 到 改 善 外, 与 安 慰 剂 治 疗 相 比, 本 品 在 下 列 所 有 次 要 终 点 中 也 表 现 出 临 床 获 益 : 基 于 PCWG2 标 准 确 定 的 至 PSA 进 展 时 间 : 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 受 试 者 至 PSA 进 展 的 中 位 时 间 分 别 为 11.1 个 月 和 5.6 个 月 (HR=.488;95% CI:[.42;.568],p<.1) 本 品 治 疗 组 至 PSA 进 展 时 间 约 为 安 慰 剂 组 的 两 倍 (HR=.488) 本 品 治 疗 组 中 出 现 经 证 实 的 PSA 缓 解 21

22 的 受 试 者 比 例 高 于 安 慰 剂 组 (62% vs. 24%;p<.1) 在 有 可 测 量 的 软 组 织 病 灶 受 试 者 中, 本 品 治 疗 组 观 察 到 完 全 或 部 分 缓 解 的 受 试 者 数 量 明 显 增 加 至 使 用 阿 片 类 药 物 时 间 : 最 终 分 析 时, 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 受 试 者 至 使 用 阿 片 类 药 物 的 中 位 时 间 分 别 为 33.4 个 月 和 23.4 个 月 (HR=.721;95% CI:[.614;.846],p<.1) 至 细 胞 毒 性 化 疗 开 始 的 时 间 : 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 受 试 者 至 细 胞 毒 性 化 疗 开 始 的 中 位 时 间 分 别 为 25.2 个 月 和 16.8 个 月 (HR=.58;95% CI:[.487;.691],p<.1) 至 ECOG 体 能 状 态 评 分 恶 化 1 分 的 时 间 : 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 受 试 者 至 ECOG 体 能 状 态 评 分 恶 化 1 分 的 时 间 分 别 为 12.3 个 月 和 1.9 个 月 ( HR=.821;95% CI:[.714;.943],p=.53) 下 列 研 究 终 点 体 现 了 本 品 治 疗 具 有 统 计 学 显 著 意 义 的 优 势 : 客 观 缓 解 率 : 客 观 缓 解 率 是 指, 有 可 测 量 病 灶 且 按 照 RECIST 标 准 取 得 了 完 全 或 部 分 缓 解 的 受 试 者 的 比 例 ( 基 线 淋 巴 结 大 小 需 要 2 cm 才 能 视 为 一 个 靶 病 灶 ) 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 中, 在 基 线 有 可 测 量 病 灶 且 出 现 客 观 缓 解 的 受 试 者 比 例 分 别 为 36% 和 16%(p<.1) 疼 痛 : 与 安 慰 剂 组 相 比, 本 品 治 疗 组 的 平 均 疼 痛 强 度 进 展 风 险 显 著 降 低 18%(p=.49) 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 至 疼 痛 强 度 进 展 的 中 位 时 间 分 别 为 26.7 个 月 和 18.4 个 月 至 FACT-P( 总 分 ) 恶 化 的 时 间 : 与 安 慰 剂 组 相 比, 本 品 治 疗 组 的 FACT-P( 总 分 ) 恶 化 风 险 降 低 22%(p=.28) 本 品 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 至 FACT-P( 总 分 ) 恶 化 的 中 位 时 间 分 别 为 12.7 个 月 和 8.3 个 月 中 国 患 者 临 床 试 验 数 据 ( 研 究 3) 未 经 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 (ABI-PRO-32) 在 位 于 亚 洲 ( 中 国 马 来 西 亚 和 泰 国 ) 和 欧 洲 ( 俄 罗 斯 ) 的 42 个 研 究 中 心 进 行 的 一 项 本 品 联 合 泼 尼 松 / 泼 尼 松 龙 ( 之 后 统 称 泼 尼 松 ) 治 疗 无 症 状 或 有 轻 度 症 状 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 的 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 III 期 临 床 研 究 中 ( 研 究 3), 受 试 者 根 据 区 域 ( 亚 洲 或 欧 洲 ) 和 东 部 肿 瘤 协 作 组 (ECOG) 全 身 功 能 状 态 (PS) 评 分 ( 或 1) 分 层, 并 随 机 分 配 (1:1) 接 受 本 品 联 合 泼 尼 松 或 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 合 格 受 试 者 空 腹 接 受 1mg 本 品 ( 以 4 25mg 片 剂 给 药 ) 或 4 片 安 慰 剂 ( 每 日 1 次 ) 联 合 泼 尼 松 5mg( 每 日 2 次 ) 本 研 究 共 入 组 313 名 受 试 者 (157 名 受 试 者 : 本 品 联 合 泼 尼 松,156 名 受 试 者 : 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 ), 其 中 中 国 患 者 入 组 238 例 受 试 者 接 受 治 疗, 直 至 疾 病 进 展 研 究 规 定 的 疾 病 进 展 包 括 : 研 究 者 确 定 受 试 者 经 历 了 PSA 进 展 (PSA 较 最 低 值 增 加 25%, 绝 对 值 增 加 2ng/ml, 并 且 在 3 周 后 确 认 ) 影 像 学 进 展 ( 确 认 的 骨 扫 描 显 示 的 进 展 或 改 良 版 RECIST 1.1 标 准 规 定 的 软 组 织 疾 病 进 展 ) 或 临 床 进 展 ( 通 过 简 明 疼 痛 调 查 表 简 表 [BPI-SF] 评 估 值 4 而 确 认 疼 痛 22

23 进 展, 出 现 骨 骼 不 良 事 件, 泼 尼 松 剂 量 增 大 或 换 用 更 强 效 的 糖 皮 质 激 素, 或 开 始 使 用 新 的 全 身 抗 癌 治 疗 ) 受 试 者 也 可 因 不 可 接 受 的 毒 性 或 个 人 选 择 而 终 止 治 疗 疗 效 评 价 包 括 通 过 血 清 PSA 浓 度 来 评 价 的 疾 病 进 展 以 及 生 存 状 态 评 估 还 进 行 以 下 评 价 : 总 生 存 期 ; 客 观 缓 解 率 ; 记 录 合 并 或 后 续 用 药 ; 至 开 始 细 胞 毒 化 学 疗 法 治 疗 转 移 性 前 列 腺 癌 的 时 间 ; 基 于 患 者 报 告 的 问 卷 调 查 结 果 测 定 的 至 疼 痛 进 展 的 时 间 以 及 镇 痛 剂 的 使 用 得 分 来 衡 量 至 镇 痛 进 展 时 间 ; 通 过 病 史 回 顾 以 及 体 格 检 查 确 定 的 至 ECOG 体 力 状 态 临 床 恶 化 的 时 间 两 组 间 的 患 者 人 口 统 计 学 数 据 和 基 线 疾 病 特 征 总 体 是 均 衡 的 患 者 中 位 年 龄 为 71 岁 ( 48~9 岁 ) 至 方 案 预 先 设 定 的 中 期 分 析 时, 有 效 性 结 果 显 示 同 用 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 受 试 者 相 比, 用 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 受 试 者 的 PSA 进 展 风 险 降 低 58%(HR=.418,p<.1); 中 国 患 者 的 结 果 与 总 体 的 结 果 一 致, 相 比 于 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 治 疗 组, 使 用 本 品 治 疗 的 受 试 者 PSA 进 展 风 险 降 低 了 44%(HR=.563, p=.173) 表 1: 研 究 3 的 至 PSA 进 展 时 间, 分 层 分 析 ( 意 向 治 疗 分 析 集 ) 中 国 总 体 AA 安 慰 剂 AA 安 慰 剂 描 述 a (N=119) (N=119) (N=157) (N=156) 随 机 化 的 受 试 者 事 件 3 (25.2) 43 (36.1) 34 (21.7) 6 (38.5) 截 尾 89 (74.8) 76 (63.9) 123 (78.3) 96 (61.5) b p 值.173 <.1 a 风 险 比 (95% CI) c.563 (.349;.99).418 (.271;.646) 基 于 Kaplan-Meier 曲 线 的 评 估 b p 值 根 据 区 域 ( 亚 洲 或 欧 洲 ) 和 ECOG 评 分 进 行 分 层 c 风 险 比 是 基 于 分 层 比 例 风 险 率 模 型 如 果 风 险 比 <1 则 说 明 有 利 于 本 品 23

24 图 5: 研 究 3 的 PSA 进 展 时 间 的 Kaplan Meier 曲 线 : 总 体 ( 意 向 治 疗 分 析 集 ) % Subjects without PSA Progression 无 PSA 进 展 百 分 率 Country=Overall 国 家 = 总 体 Months 随 from 机 时 间 Randomization ( 月 ) 本 品 组 安 慰 剂 组 本 品 组 删 失 安 慰 剂 组 删 失 AA Placebo Censored Obs in AA Censored Obs in Placebo No. 本 品 Subjects Left AA Placebo 安 慰 剂 图 6: 研 究 3 的 PSA 进 展 时 间 的 Kaplan Meier 曲 线 : 中 国 ( 意 向 治 疗 分 析 集 ) % Subjects without PSA Progression 无 PSA 进 展 百 分 率 国 家 = 总 体 Country=China Months 随 from 机 时 Randomization 间 ( 月 ) 本 品 组 AA Placebo 安 慰 剂 组 Censored Obs in AA Censored 本 品 组 Obs 删 失 in Placebo 安 慰 剂 组 删 失 No. Subjects Left AA 本 品 Placebo 安 慰 剂 与 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 受 试 者 (31%) 相 比, 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 受 试 者 的 PSA 缓 解 率 (67%) 显 著 提 高 (p<.1) 中 国 患 者 的 结 果 与 总 体 人 群 的 结 果 一 致, 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 组 和 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 治 疗 组 的 PSA 缓 解 率 分 别 是 67% 和 37%(p<.1) 客 观 缓 解 率 ( 完 全 缓 解 和 部 分 缓 解,CR+PR) 表 明, 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 受 试 者 的 缓 解 率 (23%) 24

25 比 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 治 疗 的 受 试 者 (5%) 显 著 升 高, 前 者 约 为 后 者 的 4.8 倍 (p=.369) 所 有 的 缓 解 均 为 部 分 缓 解 中 国 患 者 的 结 果 与 总 体 人 群 的 结 果 一 致, 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 组 和 安 慰 剂 联 合 泼 尼 松 治 疗 组 的 客 观 缓 解 率 分 别 是 32% 和 %(p=.52) 安 全 性 结 果 显 示 最 常 报 告 的 不 良 事 件 ( 本 品 或 安 慰 剂 组 有 1% 受 试 者 报 告 ) 为 骨 痛 关 节 痛 背 痛 肢 端 疼 痛 和 高 血 压 本 品 组 有 17% 的 受 试 者 报 告 了 3 或 4 级 不 良 事 件, 安 慰 剂 组 有 21%; 两 组 分 别 有 4% 和 7% 的 受 试 者 报 告 了 严 重 不 良 事 件 ; 分 别 有 3% 和 4% 的 受 试 者 报 告 了 导 致 死 亡 的 不 良 事 件 ; 分 别 有 3% 和 5% 的 受 试 者 报 告 了 导 致 停 药 的 不 良 事 件 研 究 3 的 结 果 证 实 了 在 未 接 受 过 化 疗 的 mcrpc 受 试 者 中 醋 酸 阿 比 特 龙 联 合 泼 尼 松 治 疗 可 获 得 有 利 的 临 床 获 益 - 风 险 比 本 研 究 中 醋 酸 阿 比 特 龙 组 的 安 全 性 特 征 与 全 球 关 键 性 III 期 研 究 2 大 体 一 致 未 观 察 到 新 的 安 全 性 信 号 中 国 患 者 临 床 试 验 数 据 ( 研 究 4) 既 往 接 受 过 多 西 他 赛 化 疗 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 (ABI-PRO-31) 中 国 患 者 中 进 行 的 另 一 项 本 品 联 合 泼 尼 松 治 疗 多 西 他 赛 化 疗 失 败 的 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 患 者 的 III 期 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 研 究 ( 研 究 4) 所 有 合 格 的 受 试 者 将 在 第 1 周 期 第 1 天 按 2:1 的 比 例 随 机 化 分 配, 分 别 接 受 1, mg 醋 酸 阿 比 特 龙 ( 以 4 x 25 mg 片 剂 给 药, 每 日 1 次 ) 或 安 慰 剂 (4 片, 每 日 1 次 ), 联 合 泼 尼 松 治 疗 (5 mg, 每 日 两 次 ) 两 治 疗 组 间 不 允 许 交 叉 每 个 治 疗 周 期 持 续 28 天 本 研 究 总 计 招 募 并 随 机 化 214 例 受 试 者 ITT 和 安 全 性 分 析 集 均 包 括 醋 酸 阿 比 特 龙 组 143 例 受 试 者 和 安 慰 剂 组 71 例 受 试 者 受 试 者 接 受 治 疗 直 至 出 现 疾 病 进 展 疾 病 进 展 是 指 PSA 进 展 ( 前 列 腺 特 异 性 抗 原 工 作 组 [PSAWG] 标 准 ) 和 影 像 学 进 展 ( 骨 扫 描 进 展 或 根 据 改 良 的 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 [RECIST 1.1] 确 定 的 软 组 织 疾 病 进 展 ), 伴 有 或 不 伴 有 临 床 进 展 ( 疼 痛 进 展 [ 通 过 简 明 疼 痛 调 查 表 - 简 表 {BPI-SF} 评 估 ], 出 现 骨 骼 相 关 不 良 事 件, 泼 尼 松 剂 量 增 加 或 换 用 更 强 效 的 糖 皮 质 激 素, 或 使 用 额 外 的 阿 片 类 镇 痛 剂 治 疗 前 列 腺 癌 相 关 的 体 征 和 症 状 ); 或 临 床 进 展, 同 时 伴 有 PSA 进 展 和 影 像 学 进 展 中 的 一 项 或 两 项 通 过 测 定 受 试 者 研 究 期 间 的 PSA 水 平 评 估 疗 效 主 要 疗 效 终 点 是 TTPP, 定 义 为 从 随 机 化 至 PSA 进 展 的 时 间 间 隔 ( 根 据 PSAWG 标 准 定 义 ) 次 要 疗 效 终 点 包 括 : 总 生 存 期 PSA 缓 解 率 客 观 缓 解 率 (ORR) 生 活 质 量 (QoL) 总 评 分 及 前 列 腺 癌 治 疗 功 能 评 价 (FACT-P) 各 子 量 表 评 分 至 疼 痛 进 展 时 间 使 用 BPI-SF 最 严 重 疼 痛 强 度 评 分 和 止 痛 药 使 用 评 分 获 得 的 疼 痛 缓 解 的 受 试 者 比 例, 以 及 通 过 简 明 疲 劳 量 表 (BFI) 评 估 的 疲 劳 程 度 25

26 受 试 者 的 中 位 年 龄 为 68 岁 大 多 数 受 试 者 基 线 疾 病 进 展 仅 为 PSA 进 展 醋 酸 阿 比 特 龙 组 和 安 慰 剂 组 分 别 有 95.1% 和 94.4% 的 受 试 者 出 现 骨 转 移 ; 基 线 时 有 疼 痛 症 状 的 受 试 者 比 例 分 别 为 72.7% 和 66.2% 所 有 受 试 者 均 经 药 物 或 手 术 去 势 (61.7% 受 试 者 接 受 过 睾 丸 切 除 术,54.7% 受 试 者 接 受 过 LHRH 激 动 剂 治 疗 ) 所 有 受 试 者 均 接 受 过 化 疗 在 双 盲 治 疗 期 间, 醋 酸 阿 比 特 龙 组 的 中 位 治 疗 持 续 时 间 是 32.3 周, 安 慰 剂 组 为 16.9 周 醋 酸 阿 比 特 龙 组 中 位 给 药 时 间 为 9 个 周 期, 而 安 慰 剂 组 为 5 个 周 期 随 访 期 接 受 开 放 式 醋 酸 阿 比 特 龙 给 药 的 受 试 者 中, 中 位 治 疗 持 续 时 间 为 16. 周, 中 位 给 药 时 间 为 4 个 周 期 (16 周 ) 疗 效 结 果 显 示 与 安 慰 剂 组 相 比, 醋 酸 阿 比 特 龙 组 的 PSA 进 展 风 险 降 低 了 49%(HR=.56; p=.1) 除 基 线 ECOG 体 力 状 态 评 分 为 2 的 受 试 者 ( 由 于 样 本 量 较 小 ) 外, 所 有 其 他 亚 组 分 析 均 显 示 醋 酸 阿 比 特 龙 显 著 改 善 受 试 者 的 TTPP 表 11: 基 于 PSAWG 标 准 确 定 的 至 PSA 进 展 时 间 ( 研 究 ABI-PRO-31:ITT 分 析 集 ) AA (N=143) 安 慰 剂 (N=71) 随 机 化 的 受 试 者 PSA 进 展 19(76.2%) 52(73.2%) 删 失 34(23.8%) 19(26.8%) 至 PSA 进 展 时 间 ( 天 ) a 第 25 百 分 位 数 (95% CI) 85.(83., 112.) 29.(29., 3.) 中 位 值 (95% CI) 169.(141., 197.) 84.(31., 113.) 第 75 百 分 位 数 (95% CI) 281.(252., 337.) 141.(113., 366.) 范 围 (1.+, 533.+) (22.+, 533.+) 3 个 月 无 事 件 率 (95% CI).699(.614,.769).454(.329,.572) 6 个 月 无 事 件 率 (95% CI).446(.36,.528).169(.82,.283) 12 个 月 无 事 件 率 (95% CI).153(.92,.23).145(.64,.257) p 值 b.1 风 险 比 (95% CI) c.56(.356,.719) 注 :+= 删 失 观 察 值,NE= 不 可 评 价 a 按 照 PSAWG 标 准, 至 PSA 进 展 时 间 采 用 从 随 机 化 日 至 PSA 进 展 日 之 间 的 天 数 计 算 至 分 析 时 仍 未 发 生 PSA 进 展 的 受 试 者, 在 研 究 期 间 末 次 PSA 评 估 时 删 失 未 进 行 研 究 期 间 评 估 的 受 试 者 和 未 进 行 基 线 评 估 的 受 试 者, 至 PSA 进 展 时 间 在 随 机 化 时 删 失 b p 值 由 对 数 秩 检 验 得 出 c 风 险 比 由 比 例 风 险 模 型 得 出 风 险 比 <1 有 利 于 AA 26

27 图 7: 基 于 PSAWG 标 准 的 从 随 机 化 至 PSA 进 展 时 间,KM 图 ( 研 究 ABI-PRO-31:ITT 分 析 集 ) 无 PSA 进 展 百 分 率 本 品 随 机 时 间 ( 月 ) 安 慰 剂 本 品 安 慰 剂 对 于 既 往 以 多 西 他 赛 为 基 础 的 化 疗 失 败 的 中 国 mcrpc 受 试 者, 使 用 醋 酸 阿 比 特 龙 联 合 泼 尼 松 治 疗 显 著 改 善 了 TTPP 并 获 得 了 较 高 的 PSA 缓 解 率 同 时, 也 观 察 到 了 OS 的 临 床 有 利 趋 势 (HR=.64 [.356, 1.26]), HR 与 研 究 1 COU-AA-31(HR=.646 [.543,.768]) 相 似 醋 酸 阿 比 特 龙 组 受 试 者 确 认 的 PSA 缓 解 率 (49.7%) 显 著 高 于 安 慰 剂 组 受 试 者 (14.1%; 相 对 风 险 =3.525; p<.1) 与 醋 酸 阿 比 特 龙 组 (37.1%) 相 比, 安 慰 剂 组 (5.7%) 中 出 现 疼 痛 进 展 事 件 的 受 试 者 比 例 较 高 相 比 于 安 慰 剂, 醋 酸 阿 比 特 龙 显 著 地 降 低 了 疼 痛 进 展 的 风 险, 降 低 程 度 为 5% (HR=.496;p=.14) 在 疼 痛 评 分 为 4 或 以 上 的 受 试 者 中, 醋 酸 阿 比 特 龙 组 的 疼 痛 改 善 率 较 高, 两 组 差 异 为 23% 双 盲 治 疗 期 内, 醋 酸 阿 比 特 龙 组 有 32.2% 的 受 试 者 报 告 3 至 4 级 不 良 事 件, 安 慰 剂 组 有 28.2%; 两 组 分 别 有 14.% 和 19.7% 的 受 试 者 报 告 治 疗 期 间 严 重 不 良 事 件 ; 分 别 有 7.% 和 9.9% 的 受 试 者 报 告 导 致 治 疗 终 止 的 不 良 事 件 ; 分 别 有 6.3% 和 12.7% 的 受 试 者 报 告 导 致 死 亡 的 不 良 事 件 研 究 ABI-PRO-31 的 结 果 证 实 了 在 接 受 过 化 疗 的 mcrpc 受 试 者 中 醋 酸 阿 比 特 龙 联 合 泼 尼 松 治 疗 可 获 得 有 利 的 获 益 - 风 险 比 本 研 究 中 醋 酸 阿 比 特 龙 组 的 安 全 性 特 征 与 全 球 关 键 性 III 期 研 究 (COU-AA-31) 大 体 一 致 未 观 察 到 新 的 安 全 性 信 号 药 理 毒 理 药 理 作 用 醋 酸 阿 比 特 龙 在 体 内 转 化 成 阿 比 特 龙, 阿 比 特 龙 是 一 种 雄 激 素 生 物 合 成 抑 制 剂, 可 抑 制 17 27

28 α- 羟 化 酶 / C17,2- 裂 解 酶 (CYP17), 后 者 在 睾 丸 肾 上 腺 和 前 列 腺 肿 瘤 组 织 中 表 达 并 且 是 雄 激 素 生 物 合 成 所 必 需 的 CYP17 催 化 两 个 连 续 的 反 应 :1) 通 过 17α- 羟 化 酶 催 化 孕 烯 醇 酮 和 孕 酮 转 化 成 各 自 的 17α- 羟 基 衍 生 物 ;2) 随 后 在 C17 2 裂 解 酶 催 化 下 分 别 形 成 脱 氢 表 雄 酮 和 雄 烯 二 酮 脱 氢 表 雄 酮 和 雄 烯 二 酮 均 为 雄 激 素 而 且 是 睾 酮 的 前 体 阿 比 特 龙 对 CYP17 的 抑 制 作 用 也 导 致 肾 上 腺 盐 皮 质 激 素 生 成 增 加 雄 激 素 敏 感 性 前 列 腺 癌 可 对 雄 激 素 水 平 降 低 治 疗 法 产 生 应 答 雄 激 素 阻 断 疗 法 如 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (GnRH) 激 动 剂 或 睾 丸 切 除 术 可 降 低 睾 丸 中 雄 激 素 生 成, 但 不 能 影 响 肾 上 腺 或 肿 瘤 中 雄 激 素 生 成 在 安 慰 剂 对 照 III 期 临 床 试 验 中, 醋 酸 阿 比 特 龙 引 起 患 者 血 清 睾 酮 及 其 他 雄 激 素 水 平 降 低 临 床 使 用 中, 无 需 监 测 本 品 对 血 清 睾 酮 水 平 的 影 响 血 清 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (PSA) 水 平 可 能 变 化, 但 尚 未 证 实 其 与 患 者 个 体 的 临 床 获 益 具 有 相 关 性 毒 理 研 究 重 复 给 药 毒 性 : 在 大 鼠 13 周 和 26 周 猴 13 周 和 39 周 重 复 给 药 毒 性 试 验 中, 在 相 当 于 约 人 临 床 暴 露 量 (AUC) 一 半 的 情 况 下, 醋 酸 阿 比 特 龙 可 引 起 循 环 睾 酮 水 平 下 降 因 此, 在 雄 性 和 雌 性 生 殖 系 统 肾 上 腺 肝 脏 垂 体 ( 仅 见 于 大 鼠 ) 和 雄 性 乳 腺 中 观 察 到 器 官 重 量 下 降 和 一 定 毒 性 生 殖 器 官 的 变 化 与 醋 酸 阿 比 特 龙 的 抗 雄 激 素 药 理 活 性 一 致 在 5 mg/kg/ 天 ( 接 近 于 人 AUC) 剂 量 给 药 26 周 后, 观 察 到 大 鼠 白 内 障 发 生 率 呈 剂 量 依 赖 性 增 加 猴 39 周 试 验 中, 在 更 高 的 剂 量 ( 高 于 人 AUC 的 2 倍 ) 下 未 观 察 到 白 内 障 在 4 周 恢 复 期 后, 由 醋 酸 阿 比 特 龙 引 起 的 所 有 其 他 毒 性 得 到 逆 转 或 部 分 恢 复 遗 传 毒 性 : 醋 酸 阿 比 特 龙 和 阿 比 特 龙 Ames 试 验 人 淋 巴 细 胞 细 胞 遗 传 学 试 验 和 大 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 根 据 动 物 试 验 结 果, 醋 酸 阿 比 特 龙 有 损 伤 人 类 生 殖 功 能 和 生 育 力 的 可 能 性 在 雄 性 大 鼠 (13 和 26 周 ) 和 猴 ( 39 周 ) 重 复 给 药 毒 性 试 验 中, 5 mg/kg/ 天 ( 大 鼠 ) 和 25 mg/kg/ 天 ( 猴 ) 剂 量 下 可 见 生 殖 系 统 萎 缩 无 精 / 精 液 减 少 症 以 及 增 生 性 改 变, 其 效 应 与 阿 比 特 龙 的 抗 雄 激 素 药 理 活 性 一 致 在 大 鼠 和 猴 中 观 察 到 这 些 效 应 的 AUC 分 别 是 接 近 和 大 约.6 倍 于 人 的 临 床 暴 露 量 在 大 鼠 生 育 力 与 早 期 胚 胎 发 育 毒 性 试 验 中, 雄 性 大 鼠 给 予 3mg/kg/ 天 以 及 更 高 剂 量 4 周 可 28

29 见 生 殖 系 统 器 官 重 量 降 低 精 子 计 数 减 少 精 子 活 力 降 低 精 子 形 态 改 变, 生 育 力 下 降 未 给 药 的 雌 性 大 鼠 与 给 予 3mg/kg/ 天 剂 量 的 雄 性 大 鼠 交 配, 导 致 黄 体 数 量 减 少 着 床 和 存 活 的 胚 胎 减 少, 着 床 前 丢 失 率 升 高 醋 酸 阿 比 特 龙 对 雄 性 大 鼠 生 育 力 的 影 响 可 在 停 药 16 周 后 恢 复 雌 性 大 鼠 于 交 配 前 两 周 至 妊 娠 第 7 天 给 予 醋 酸 阿 比 特 龙 3mg/kg/ 天 以 及 更 高 剂 量, 可 引 起 动 情 周 期 不 规 则 或 延 迟 的 发 生 率 以 及 着 床 前 丢 失 率 升 高 (3mg/kg/ 天 ) 给 予 醋 酸 阿 比 特 龙 的 雌 性 大 鼠 在 交 配 能 力 生 育 力 及 其 子 代 各 方 面 的 参 数 未 见 差 异 醋 酸 阿 比 特 龙 对 雌 性 大 鼠 的 影 响 可 在 停 药 4 周 后 恢 复 按 照 体 表 面 积 换 算, 大 鼠 3mg/kg/ 天 的 剂 量 约 为 人 推 荐 剂 量 (1mg/ 天 ) 的.3 倍 大 鼠 胚 胎 / 胎 仔 发 育 毒 性 试 验 中, 大 鼠 于 妊 娠 第 6~17 天 经 口 给 予 醋 酸 阿 比 特 龙 1 3 1mg/kg/ 天 ( 分 别 约 相 当 于 人 AUC 的.3 倍.1 倍 与.3 倍 ), 可 引 起 发 育 毒 性, 1mg/kg/ 剂 量 可 见 胚 胎 / 胎 仔 死 亡 ( 着 床 后 丢 失 率 与 吸 收 胎 率 升 高 活 胎 数 减 少 ), 胚 胎 发 育 延 迟 ( 骨 骼 ) 与 双 侧 输 尿 管 扩 张, 3mg/kg/ 剂 量 可 引 起 胎 仔 肛 门 生 殖 器 距 离 缩 短,1mg/kg/ 剂 量 可 引 起 胎 仔 体 重 减 低 1mg/kg/ 剂 量 可 引 起 母 体 毒 性 致 癌 性 : 大 鼠 经 口 给 药 两 年 致 癌 性 试 验 显 示 : 雄 性 大 鼠 给 予 醋 酸 阿 比 特 龙 5 15 和 5 mg/kg/ 天, 雌 性 大 鼠 15 5 和 15 mg/kg/ 天, 各 剂 量 均 可 引 起 睾 丸 间 质 细 胞 腺 瘤 和 间 质 细 胞 癌, 认 为 与 阿 比 特 龙 的 药 理 活 性 有 关 醋 酸 阿 比 特 龙 在 人 暴 露 量 的.8 倍 时, 对 雌 性 小 鼠 未 见 致 癌 性 在 Tg.rasH2 转 基 因 小 鼠 6 个 月 致 癌 性 试 验 中 未 见 致 癌 性 药 代 动 力 学 已 在 健 康 受 试 者 和 mcrpc 患 者 中 进 行 了 本 品 及 其 活 性 代 谢 物 阿 比 特 龙 药 代 动 力 学 研 究 在 体 内, 本 品 迅 速 转 化 成 阿 比 特 龙 临 床 研 究 中,>99% 分 析 样 本 中 本 品 血 浆 浓 度 低 于 检 测 水 平 ( <.2 ng/ml) 吸 收 mcrpc 患 者 口 服 本 品 后, 阿 比 特 龙 中 位 达 峰 时 间 为 2 小 时 稳 态 下 观 察 到 阿 比 特 龙 蓄 积, 其 暴 露 量 ( 稳 态 AUC) 是 1 mg 本 品 单 次 给 药 的 2 倍 在 mcrpc 患 者 中,1 mg 每 日 1 次 剂 量 下 C max 和 AUC 稳 态 值 ( 均 数 ± SD) 分 别 为 226±178 ng/ml 和 1173 ± 69 ng h/ml 在 剂 量 范 围 25-1 mg 内, 未 观 察 到 剂 量 比 例 性 的 重 大 偏 离 剂 量 从 1mg 增 至 2mg 时, 暴 露 量 没 有 显 著 增 加 ( 平 均 AUC 增 加 8%) 本 品 与 食 物 同 时 服 用 时, 阿 比 特 龙 全 身 暴 露 量 升 高 本 品 与 低 脂 餐 (7% 脂 肪,3 卡 路 里 ) 29

30 同 时 服 用 时, 阿 比 特 龙 C max 和 AUC - 分 别 增 加 至 7 倍 和 5 倍 左 右 ; 本 品 与 高 脂 餐 (57% 脂 肪,825 卡 路 里 ) 同 时 服 用 时, 这 些 值 分 别 增 加 至 17 倍 和 1 倍 左 右 鉴 于 食 物 的 多 样 性 和 可 变 性, 本 品 与 食 物 同 时 服 用 可 能 会 导 致 暴 露 量 升 高 且 易 变 故 至 少 在 服 药 前 2 小 时 内 和 服 药 后 1 小 时 内 不 能 进 食 另 外, 须 用 水 整 片 送 服 本 品 ( 见 用 法 用 量 ) 分 布 和 蛋 白 结 合 阿 比 特 龙 与 人 血 浆 蛋 白 白 蛋 白 和 α-1 酸 性 糖 蛋 白 高 度 结 合 (>99%) 稳 态 表 观 分 布 容 积 ( 均 数 ± SD) 为 19669±13358 L 体 外 研 究 显 示 在 临 床 相 关 浓 度 范 围 下, 本 品 和 阿 比 特 龙 均 不 是 P- 糖 蛋 白 的 底 物, 而 本 品 是 P- 糖 蛋 白 的 抑 制 剂 尚 未 对 其 他 转 运 蛋 白 进 行 研 究 代 谢 口 服 14 C- 醋 酸 阿 比 特 龙 胶 囊 后, 醋 酸 阿 比 特 龙 被 水 解 成 阿 比 特 龙 ( 活 性 代 谢 物 ) 此 过 程 可 能 是 在 酯 酶 ( 尚 未 鉴 别 酯 酶 ) 作 用 下 转 化, 而 不 是 由 CYP 介 导 阿 比 特 龙 在 人 血 浆 中 的 两 个 主 要 循 环 代 谢 物 为 硫 酸 阿 比 特 龙 ( 无 活 性 ) 和 N- 氧 化 硫 酸 阿 比 特 龙 ( 无 活 性 ), 各 占 暴 露 量 的 43% 左 右 CYP3A4 和 SULT2A1 参 与 N- 氧 化 硫 酸 阿 比 特 龙 形 成, 且 SULT2A1 也 参 与 硫 酸 阿 比 特 龙 形 成 排 泄 在 mcrpc 患 者 中, 阿 比 特 龙 在 血 浆 中 的 平 均 终 末 半 衰 期 ( 均 数 ± SD) 为 12±5 小 时 口 服 14 C- 醋 酸 阿 比 特 龙 后, 从 粪 便 和 尿 液 中 分 别 回 收 约 88% 和 5% 放 射 性 剂 量 粪 便 中 存 在 的 主 要 化 合 物 为 本 品 原 形 和 阿 比 特 龙 ( 分 别 为 给 药 剂 量 的 55% 和 22%) 肝 功 能 损 害 患 者 在 基 线 轻 度 (n = 8) 或 中 度 (n = 8) 肝 功 能 损 害 ( 分 别 为 Child-Pugh A 和 B 级 ) 受 试 者 和 8 例 肝 功 能 正 常 的 健 康 受 试 者 中, 评 估 了 阿 比 特 龙 的 药 代 动 力 学 基 线 轻 度 和 中 度 肝 功 能 损 害 受 试 者 空 腹 单 次 口 服 1 mg 后, 阿 比 特 龙 的 全 身 暴 露 量 分 别 增 加 约 1.1 倍 和 3.6 倍 在 轻 度 和 中 度 肝 功 能 损 害 受 试 者 中, 阿 比 特 龙 的 平 均 半 衰 期 分 别 延 长 至 18 和 19 小 时 尚 未 在 基 线 严 重 肝 功 能 损 害 (Child-Pugh C 级 ) 患 者 中 研 究 本 品 ( 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 ) 另 一 项 试 验 在 8 例 基 线 有 严 重 肝 功 能 损 害 (Child-Pugh C 级 ) 的 受 试 者 和 8 例 肝 功 能 正 常 的 健 康 受 试 者 中 分 析 了 阿 比 特 龙 的 药 代 动 力 学 与 肝 功 能 正 常 的 受 试 者 相 比, 基 线 有 严 重 肝 功 能 损 害 受 试 者 的 阿 比 特 龙 全 身 暴 露 量 (AUC) 增 加 约 7 倍 此 外, 试 验 发 现, 基 线 有 严 重 肝 功 能 损 害 受 试 者 的 平 均 蛋 白 结 合 率 比 肝 功 能 正 常 受 试 者 低, 因 而 严 重 肝 功 能 损 害 受 试 者 的 游 离 药 物 3

31 部 分 的 暴 露 量 增 加 了 2 倍 ( 见 用 法 用 量 ) 肾 功 能 损 害 患 者 在 接 受 稳 定 血 液 透 析 方 案 的 终 末 期 肾 病 患 者 (n = 8) 和 肾 功 能 正 常 的 受 试 者 (n = 8) 中, 评 估 了 阿 比 特 龙 的 药 代 动 力 学 在 终 末 期 肾 病 患 者 组 中, 透 析 后 1 小 时 空 腹 单 次 口 服 1 mg 本 品, 并 在 服 药 后 96 小 时 内 采 样 用 于 药 代 动 力 学 分 析 结 果 显 示 与 肾 功 能 正 常 受 试 者 相 比, 接 受 透 析 的 终 末 期 肾 病 受 试 者 单 次 口 服 1 mg 后 阿 比 特 龙 全 身 暴 露 量 并 未 升 高 ( 见 注 意 事 项 ) 药 物 相 互 作 用 使 用 人 肝 微 粒 体 的 体 外 研 究 显 示, 阿 比 特 龙 是 CYP1A2 CYP2D6 和 CYP2C8 的 强 抑 制 剂, 且 是 CYP2C9 CYP2C19 和 CYP3A4/5 的 中 度 抑 制 剂 一 项 体 内 药 物 相 互 作 用 试 验 中, 本 品 1 mg 每 日 一 次 与 泼 尼 松 5 mg 每 日 2 次 合 并 给 药 时, 右 美 沙 芬 (CYP2D6 底 物 ) 的 C max 和 AUC 分 别 增 加 2.8 和 2.9 倍 右 美 沙 芬 活 性 代 谢 物 右 啡 烷 的 AUC 增 加 1.3 倍 左 右 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 一 项 临 床 研 究 中, 测 定 本 品 1 mg 每 日 1 次 ( 加 泼 尼 松 5 mg 每 日 2 次 ) 对 单 次 口 服 1 mg 茶 碱 (CYP1A2 底 物 ) 的 影 响 未 观 察 到 茶 碱 全 身 暴 露 量 升 高 阿 比 特 龙 在 体 外 是 CYP3A4 的 底 物 尚 未 在 体 内 评 估 强 CYP3A4 抑 制 剂 或 诱 导 剂 对 阿 比 特 龙 药 代 动 力 学 的 影 响 须 避 免 或 慎 用 强 CYP3A4 抑 制 剂 和 诱 导 剂 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) QT 间 期 延 长 在 一 项 多 中 心 开 放 单 臂 临 床 试 验 中,33 位 mcrpc 患 者 在 进 餐 前 1 小 时 或 进 餐 后 2 小 时 服 用 了 1mg 本 品, 每 日 1 次, 同 时 合 并 服 用 5mg 泼 尼 松, 每 日 2 次 直 到 第 2 周 期 的 第 2 天 QTc 间 期 较 基 线 没 有 大 的 变 化 ( 如 >2ms) 然 而, 由 于 临 床 试 验 设 计 的 局 限 性, 不 能 完 全 排 除 本 品 可 能 小 幅 延 长 QTc 间 期 ( 如 <1ms) 贮 藏 15~3 C 之 间 保 存 包 装 高 密 度 聚 乙 烯 圆 瓶,12 片 / 瓶 31

32 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 JX 进 口 药 品 注 册 证 号 H 生 产 企 业 企 业 名 称 :Patheon Inc. 生 产 地 址 :21 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, 加 拿 大 国 内 联 系 方 式 名 称 : 西 安 杨 森 制 药 有 限 公 司 地 址 : 陕 西 省 西 安 市 万 寿 北 路 34 号 邮 政 编 码 :7143 咨 询 电 话 : 传 真 号 码 :(29)

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