2 中华眼底病杂志 2017 年 1 月第 33 卷第 1 期 Chin J Ocul Fundus Dis, January 2017, Vol. 33, No ) μm, and the fluorescence leakage area of choroidal neovasc

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1 1 中华眼底病杂志 2017 年 1 月第 33 卷第 1 期 Chin J Ocul Fundus Dis, January 2017, Vol. 33, No. 1 论 著 玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型老年性黄斑变性患眼随访 2 年终末视力与基线特征相关性观察 连海燕宋艳萍丁琴 广州军区武汉总医院眼科中心 ( 连海燕, 南方医科大学武汉临床医学院研究生 ) 通信作者 : 宋艳萍, songyanping@medmail.com.cn DOI: /cma.j.issn 摘要 目的观察探讨玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型老年性黄斑变性 (AMD) 患眼随访 2 年终末视力与基线特征的相关性 方法回顾性研究 临床确诊为渗出型 AMD 的 44 例患者 44 只眼纳入研究 患者中, 男性 19 例, 女性 25 例 年龄 64~92 岁, 平均年龄 78 岁 所有患者均采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究视力表检测最佳矫正视力 (BCVA), 同时行眼底彩色照相 荧光素眼底血管造影 (FFA) 吲哚青绿血管造影(ICGA) 和光相干断层扫描 (OCT) 检查 患眼平均 BCVA 为 (50.36±14.43) 个字母数, 平均黄斑中心凹视网膜厚度 (CFT) 为 (291.95±82.19)μm, 脉络膜新生血管 (CNV) 平均荧光素渗漏面积为 (7.61±5.84)mm 2 所有患眼均采用每一个月注射 1 次 连续注射 3 个月后按需治疗的方案行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗 治疗后随访时间 24~29 个月, 平均随访时间 25.6 个月 治疗后 个月重复行 BCVA 及 OCT 检查 ; 治疗后 个月重复行 FFA 及 ICGA 检查 对比观察治疗前后 BCVA CFT 及 CNV 荧光素渗漏面积的变化 分析随访 2 年终末 BCVA 与基线 BCVA CFT 及 CNV 荧光素渗漏面积的相关性 结果治疗后 个月患眼平均 BCVA 均较治疗前有不同程度提高, 差异有统计学意义 (t= ,P<0.05);CFT 较治疗前有不同程度下降, 差异均有统计学意义 (t= , P<0.05) 治疗后 个月患眼 CNV 平均荧光素渗漏面积较治疗前均有不同程度减小, 差异均有统计学意义 (t= ,P<0.05) 相关性分析结果显示, 治疗前 BCVA 越差, 治疗后 BCVA 提高越多 随访终末 BCVA 的提高程度与治疗前 BCVA CNV 荧光素渗漏面积均呈负相关 (r= ,P<0.05); 与治疗前 CFT 无相关性 (r=0.210, P>0.05) 结论玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型 AMD 患眼随访 2 年终末视力与治疗前基线视力及 CNV 荧光素渗漏面积有相关性, 与治疗前 CFT 无相关性 关键词 脉络膜新生血管化 / 药物疗法 ; 黄斑变性 / 药物治疗 ; 血管生成抑制剂 / 治疗应用 ; 抗体, 单克隆 / 治疗应用中图分类号 :R774.5 Baseline characteristics and visual outcomes after two years follow-up of exudative age-related macular degeneration patients treated with ranibizumb Lian Haiyan, Song Yanping, Ding Qin Department of Ophthalmology, Wuhan General Hospital Of Guangzhou Military, Wuhan , China (Lian Haiyan, graduate student of Clinical Medical College of Southern Medical University) Corresponding author: Song Yanping, songyanping@medmail.com.cn Abstract Objective To observe the baseline characteristics and visual outcomes after two years follow-up of exudative age-related macular degeneration (AMD) patients treated with ranibizumb. Methods Forty-four eyes of 44 patients with exudative AMD were enrolled into this retrospective study, 19 were men and 25 were women. The mean age was 78 years (range years). All patients were underwent best corrected visual acuity (BCVA, early treatment of diabetic retinopathy study), fundus color photography, fundus fluorescein angiography (FFA), indocyanine green angiography (ICGA) and optical coherence tomography (OCT). The mean BCVA was (50.36±14.43) letters, the mean central foveal thickness (CFT) was (291.95±

2 2 中华眼底病杂志 2017 年 1 月第 33 卷第 1 期 Chin J Ocul Fundus Dis, January 2017, Vol. 33, No ) μm, and the fluorescence leakage area of choroidal neovascularization (CNV) was (7.61±5.84) mm 2. All patients received three initial intravitreous injection of ranibizumb (IVR) and were retreated with monthly IVR when needed. The mean follow up time was 25.6 months (range months). On 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24 months after treatment, BCVA and OCT were repeated. On 3, 6, 12, 18 and 24 months after treatment, FFA and ICGA were repeated. The change of BCVA, CFT and fluorescence leakage area of CNV were observed. The association of baseline characteristics and two year visual outcomes were analyzed. Results On 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24 months after treatment, the BCVA were improved significantly (t= 1.89, 3.51, 4.61, 4.04, 5.77, 4.69; P<0.05), the CFT were decreased significantly(t=1.51, 2.30, 3.40, 3.28, 3.54, 3.88, 3.73; P<0.05). On 3, 6, 12, 18 and 24 months after treatment, the fluorescence leakage area of CNV were reduced significantly (t=2.12, 2.90, 3.51, 4.12, 4.06; P<0.05). The lower baseline BCVA, the more improved after treatment. The BCVA improvement degree has a negative relationship with baseline BCVA and fluorescence leakage area of CNV (r=0.505, 0.550; P<0.05), but no correlation with baseline CFT (r=0.210, P>0.05). Conclusion Two year visual outcomes of exudative AMD patients treated with ranibizumb is negative correlated with baseline BCVA and fluorescence leakage area of CNV, but not correlated with baseline CFT. Key words Choroidal neovascularization/drug therapy; Macular degeneration/drug therapy; Angiogenesis inhibitors/therapeutic use; Antibodies, monoclonal/therapeutic use 玻璃体腔注射雷珠单抗可减少渗出型老年性黄斑变性 (AMD) 患眼的脉络膜新生血管 (CNV) [1, 2] 生成, 稳定或改善视力 但并非所有渗出型 AMD 患眼对玻璃体腔注射雷珠单抗均表现出良好的视力预后 基线视力以及荧光素眼底血管造影 (FFA) 吲哚青绿血管造影(ICGA) 光相干断层扫描检查结果不同者, 其视力预后可能也存在较大差异 充分了解影响渗出型 AMD 患眼雷珠单抗治疗后视力的相关因素, 增强玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的针对性, 提高其临床应用效果具有重要意义 为此, 我们观察探讨了玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型 AMD 患眼随访 2 年终末视力与基线视力 黄斑中心凹视网膜厚度 (CFT) 及 CNV 荧光素渗漏面积等基线特征的相关性 现将结果报道如下 1 对象和方法本研究为回顾性研究 ; 经医院伦理委员会批准, 并获得患者知情同意 2012 年 8 月至 2014 年 3 月在广州军区武汉总医院眼科中心初诊为渗出型 AMD 的 44 例患者 44 只眼纳入本研究 双眼发病患者仅选取先治疗的患眼纳入研究 患者中, 男性 19 例 19 只眼, 女性 25 例 25 只眼 年龄 64~92 岁, 平均年龄 78 岁 所有患者均行最佳矫正视力 (BCVA) 眼底彩色照相 FFA ICGA 和 OCT 检查 BCVA 检查采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究 (ETDRS) 视力表进行 FFA 及 ICGA 检查采用海德堡眼底血管造影仪进行 FFA 及 ICGA 检查完成后, 采用计算机图像分析系统计算同一时间 ICGA 检查静脉晚期 (30~35 min)cnv 的荧光素渗漏面 [3] 积 OCT 检查采用拓普康 OCT-1000 仪进行 OCT 检查以黄斑为中心, 扫描深度 2 mm, 扫描范围 6 mm 6 mm, 图像像素 测量的 CFT 为视网膜色素上皮 (RPE) 层内表面到黄斑中心凹视网膜神经上皮层内表面垂直距离 所有测量均由两位眼底病医师完成, 取平均值 患者临床表 [4] 现及检查结果符合渗出型 AMD 诊断标准 排除标准 :(1)AMD 继发 CNV 伴有萎缩性瘢痕或视网膜下纤维化 ;(2) 白内障 青光眼 糖尿病视网膜病变 萎缩型 AMD 牵拉所致黄斑水肿 病理性近视等其他影响视力的视网膜疾病 ;(3) 曾行视网膜激光光凝 光动力疗法 抗血管内皮生长因子 (VEGF) 药物治疗及其他内眼手术 患眼平均 BCVA 为 (50.36±14.43) 个字母数 参照文献 [5] 的方法, 将患眼 BCVA 字母数分为 35 36~55 56 个共 3 个等级 44 只眼中,BCVA 字母数 35 36~55 56 个分别为 只眼, 平均 BCVA 分别为 (28.00±5.66) (44.23± 4.95) (60.92±14.83) 个字母数 患眼平均 CFT 为 (291.95±96.19)μm; 平均 CNV 荧光素渗漏面积为 (7.61±5.84)mm 2 参照文献[5] 的方法将 CNV 分为 1 2 型, 分别为 只眼, 其平均 BCVA 分别为 (48.51±12.98) (51.13±13.32) 个字母数 1 2 型 CNV 患眼 BCVA 比较, 差异无统计学差异 (t= 0.36,P>0.05) 所有患眼均采用每一个月注射 1 次 连续注射 3 个月后按需治疗 (3+PRN) 的方案行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗 注射前 3 d 左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次 /d 手术室内按照内眼手术要求常规消毒铺巾 盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉, 以 1 ml

3 中华眼底病杂志 2017 年 1 月第 33 卷第 1 期 Chin J Ocul Fundus Dis, January 2017, Vol. 33, No. 1 3 注射器于患眼颞下或鼻下方距角巩缘 3.5~4.0 mm 处垂直于巩膜面刺入眼内, 向玻璃体腔缓慢注入 10 mg/ml 的雷珠单抗注射液 0.05 ml( 含雷珠单抗 0.5 mg) 参照文献[6] 的标准, 满足以下情况的任意一种均给予重复治疗 :(1)CFT 增加 100 μm; (2) 出现新的或持续性视网膜囊样改变 视网膜下积液或 RPE 脱离 ;(3) 与前一次视力检查结果比较,BCVA 下降 5 个字母数 ;(4) 有新的 CNV 形成或黄斑出血 ;(5)FFA 及 ICGA 检查发现荧光素渗漏增加或有新病灶出现 患眼随访第 1 年平均注射次数为 (5.52±1.78) 次, 第 2 年平均注射次数为 (4.61±2.18) 次 治疗后随访时间 24~29 个月, 平均随访时间 25.6 个月 治疗后 个月重复行 BCVA 及 OCT 检查 ; 治疗后 个月重复行 FFA 及 ICGA 检查 对比观察治疗前后 BCVA CFT 及 CNV 荧光素渗漏面积的变化 以治疗后 24 个月为视力预后判定时间点, 以 BCVA 提高 >15 个字母数为视力提高, 提高或降低在 15 个字母数以内为视力稳定, 降低 >15 个字母数为视力下降 分析患眼随访终末 BCVA 与基线 BCVA CFT 及 CNV 荧光素渗漏面积的相关性 采用 SPSS19.0 统计软件进行统计学分析, 计量资料以均数 ± 标准差 ( ¹x s ) 表示 治疗前后 BCVA CFT CNV 荧光素渗漏面积及比较采用配对 t 检验 采用 Pearson 相关性分析法分析随访终末 BCVA 与基线 BCVA CFT CNV 荧光素渗漏面积的相关性 P<0.05 为差异有统计学意义 个字母数 ( 图 1) 治疗后 24 个月, 1 2 型 CNV 患眼平均 BCVA 分别为 (60.15± 9.71) (65.43±12.61) 个字母数 ; 两者比较, 差异无统计学意义 (t= 1.25,P>0.05) 治疗后 个月患眼平均 CFT 较治疗前有不同程度下降, 差异均有统计学意义 (t= ,P<0.05)( 图 2) 治疗后 个月患眼 CNV 平均荧光素渗漏面积较治疗前均有不同程度减小, 差异均有统计学意义 (t= , P<0.05)( 图 3) 相关性分析结果显示, 治疗前 BCVA 越差, 治疗后 BCVA 提高越多 随访终末 BCVA 的提高程度与治疗前 BCVA CNV 荧光素渗漏面积均呈负相关 (r= ,P<0.05)( 图 4,5); 与治疗前 CFT 无相关性 (r=0.210,p>0.05) 玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后有 3 只眼出现轻度结膜下出血, 于治疗后 1 周消失 整个随访期间, 所有患眼均未发生眼内炎 玻璃体积血 2 结果 治疗后 个月患眼平均 BCVA 均较治疗前有不同程度提高, 差异有统计学意义 (t= ,P<0.05) 治疗后 3 个月, 视力提高 8 只眼, 占 18.18%; 视力稳定 36 只眼, 占 81.82% 字母数平均增加(6.67±9.06) 个 治疗后 12 个月, 视力提高 15 只眼, 占 34.09%; 视力稳定 29 只眼, 占 65.91% 字母数平均增加(11.40± 13.23) 个 治疗后 24 个月, 视力提高 12 只眼, 占 27.27%; 视力稳定 28 只眼, 占 63.64%; 视力下降 4 只眼, 占 9.09% 字母数平均增加(14.27± 14.15) 个 治疗前 BCVA 字母数 35 36~55 56 个的患眼, 治疗后 24 个月平均 BCVA 分别为 (45.50±4.95) (60.92±14.83) (71.85± 10.1) 个字母数, 较治疗前平均提高 图 1 治疗前 BCVA 字母数 35 36~55 56 个的患眼治疗后 BCVA 变化曲线图 2 患眼治疗后 CFT 变化曲线

4 4 中华眼底病杂志 2017 年 1 月第 33 卷第 1 期 Chin J Ocul Fundus Dis, January 2017, Vol. 33, No. 1 图 3 患眼治疗后 CNV 荧光素渗漏面积变化曲线图 4 随访终末 BCVA 与治疗前 BCVA 相关分析散点图图 5 随访终末 BCVA 与治疗前 CNV 荧光素渗漏面积相关分析散点图视网膜脱离 白内障及心血管疾病等并发症 眼压为 10~12 mmhg(1 mmhg=0.133 kpa) 3 讨论本研究结果显示, 治疗后 2 年 27.27% 的患眼视力提高,63.64% 的患眼视力稳定 说明 3+PRN 治疗方案在较长随访时间内对控制疾病 提高视力有一定疗效 有研究结果显示, 治疗前 BCVA 越 [7] 差, 治疗后视力提高越明显, 两者呈负相关 本研究依据治疗前 BCVA 字母数将患眼分为 35 36~55 56 个字母数 3 类, 结果显示患眼治疗前 BCVA 越差, 治疗后 BCVA 提高越多 ; 治疗后 BCVA 的提高程度与治疗前视力呈负相关 说明基 线视力较好者视力提高可能性较小, 基线视力较 差者视力下降可能性更小 但视力增加更多不表 示最终视力好, 尽管基线视力较差者视力提高相 对多, 但基线视力较好者最终视力仍高于基线视 力较差者 提示临床应明确治疗的反应性与有效 性, 在评估视力增加的同时也要评估最终视力 本研究结果显示, 治疗后 个月 患眼 CFT 均较治疗前明显下降 说明玻璃体腔注射 雷珠单抗治疗渗出型 AMD 可有效减轻视网膜水肿 我们还发现, 治疗后 个月 患眼 CNV 荧光素渗漏面积较治疗前明显减小 ; 治 疗后 BCVA 与治疗前 CNV 荧光素渗漏面积呈负相 关 说明基线时 CNV 荧光素渗漏面积越小, 其治 疗后视力预后更好 Shah 和 Priore [8] 发现,CNV 病 变类型对于 BCVA 没有影响 ; 相对于 1 型 CNV 存在 于 RPE 下,2 型 CNV 在视网膜下紧邻光感受器, 对 于视网膜感觉层损伤更严重 本研究结果显示, 1 2 型 CNV 患眼治疗前后 BCVA 之间的差异均无 统计学意义 我们分析可能原因是视网膜下液 RPE 撕裂等因素对 BCVA 影响更大 [8, 9] 但这一观点 尚需更多临床试验证实 Rosenfeld 等 [10] 和 Brown 等 [2] 随访 2 年观察发 现, 渗出型 AMD 患眼经抗 VEGF 药物治疗后 BCVA 平均提高 个字母数 与之比较, 本 研究患眼随访 2 年的 BCVA 平均提高字母数更高, 为 个字母数 我们分析认为这可能与本组患眼注射 次数较多有关 ; 除此之外, 本研究排除了伴有萎 缩性瘢痕或视网膜下纤维化 AMD 患者也可能是其 原因之一 本研究结果表明, 在 2 年的随访期内, 玻璃 体腔注射雷珠单抗 3+PRN 方案治疗渗出型 AMD 患 眼可不同程度稳定或提高患眼视力, 降低 CFT, 减小 CNV 面积 ; 随访终末视力与治疗前基线视力 及 CNV 荧光素渗漏面积有相关性, 与治疗前 CFT 无相关性 但由于本研究为回顾性研究, 样本量 较小且缺乏对照, 同时也未能进一步探讨分析部 分患眼视力未提高的原因, 其结果的可靠性还有 待大样本的前瞻性对照研究加以验证 4 参考文献 [1] [2] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[j]. N Engl J Med, 2006, 355(14): Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al.ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration[j]. N Engl J Med, 2006, 355(14):

5 中华眼底病杂志 2017 年 1 月第 33 卷第 1 期 Chin J Ocul Fundus Dis, January 2017, Vol. 33, No. 1 5 [3] [4] [5] [6] [7] Costanzo E, Miere A, Querques G, et al. Type 1 choroidal neovascularization lesion size: indocyanine green angiography versus optical coherence tomography angiography[j]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2016, 57(9): DOI: /iovs Mehta S. Age-related macular degeneration[j]. Prim care, 2015,42(3): DOI: /j.pop Razi F, Haq A, Tonne P, et al. Three-year follow-up of ranibizumab treatment of wet age-related macular degeneration: influence of baseline visual acuity and injection frequency on visual outcomes[j]. Clin Ophthalmol, 2016, 10: DOI: /OPTH.S Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study[J]. Am J Ophthalmol 2009, 148(1): DOI: /j.ajo Williams TA, Blyth CP. Outcome of ranibizumab treatment in neovascular age related macula degeneration in eyes with baseline visual acuity better than 6/12[J]. Eye (Lond), 2011, 25(12): [8] [9] [10] DOI: /eye Shah AR, Priore LVD. Natural history of predominantly classic, minimally classic, and occult subgroups in exudative age-related macular degeneration[j]. Ophthalmology, 2009, 116(10): DOI: /j.ophtha Boyer DS, Antoszyk AN, Awh CC, et al. Subgroup analysis of the MARINA Study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration[j]. Ophthalmology, 2007, 114(2): DOI: /j.ophtha Rosenfeld PJ, Shapiro H, Tuomi L, et al. Characteristics of patients losing vision after 2 years of monthly dosing in the phase Ⅲ ranibizumab clinical trials[j]. Ophthalmology, 2011, 118(3): DOI: /j.ophtha ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 唐健 )

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