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1 新生儿黄胆的评估新技术 浙江大学医学院附属儿童医院 杜立中 金华

2 提纲 PAS 情况,Bilirubin Club, 杭州黄疸国际会议 高胆红素血症不核黄疸现状 如何避免过度治疗戒丌及时治疗 部分解决方案 : 正确 \ 无创评估胆红素水平 : 正确评估 ABO 溶血,ETCO 测定, 高胆红素血症风险估计 正确评估胆红素 - 白蛋白结合率, 胆红素结合率评估, 预警胆红素脑病

3 2013 PAS 年会

4 高胆红素血症与核黄疸现状

5 新生儿高胆红素血症的诊断 传统诊断标准 :( 足月儿 12mg/dl, 早产儿 15mg/dl) 我国足月新生儿血清总胆红素峰值 :10~12.1 mg/dl 国内 :>25%(34.4%) 健康足月儿峰值班室总胆红素水 平大于 13mg/dl 美国 : TSB>427umol/L(>25mg/dl): 1/650-1,000 活产婴儿 TSB>510umol/L(>30mg/dl): 1/10,000

6 正常足月新生儿胆红素水平

7 我国近年来核黄疸情况调查 研究时段 : 家三级医院参加调查 调阅所有出院确诊胆红素脑病戒核黄疸患儿的病历资料, 记录患儿一般情况 围产期高危因素 伴随疾病 胆红素峰值水平 治疗情况 临床转归等内容 结果统计胆红素脑病戒核黄疸发生数 :343 例

8 胆红素脑病的伴发疾病 围产期窒息 35 (10.1%) 细菌感染 183 (52.6%) ABO 溶血 104 (29.9%) Rh 溶血 21 (6.0%) G-6-PD 缺陷 33 (9.5%) 头颅血肿 31 (8.9%) 内脏出血 22 (6.3%) 多重因素 149 (42.8%) 无明确伴发疾病 31 (8.9%)

9 新生儿黄疸诊治中的问题 对核黄疸的发生仍需重视 对高胆红血症的治疗过度 过多的光疗 对停母乳指证掌握丌严 部分单位对换血指证过宽 缺乏系统的随访

10 Yearly admission and ex- transfusion 15 major neonatal units in China

11 如何避免过度治疗或不及时治疗?

12 解决方案 正确评估胆红素水平 在相同胆红素水平下评估发生胆红素脑病的风险 : Bhutani 曲线的应用 选择敏感 特异的脑损伤评估技术 溶血的正确判断 胆红素 - 白蛋白结合能力的评估

13 正确评估胆红素水平 分度 黄疸程度 无仅面部和颈部胸背部腹部脐以下到膝手臂及腿部膝以下手和脚

14 无创胆红素定量测定的进展

15 无创胆红素测定新方法 : BiliCheck LCD 屏幕 ( 用户界面 ) BiliCal 校正探头 方向键盘 数字键盘

16 BiliCheck 独特的工作原理 1. 白光照射到新生儿皮肤表面 2. 收集光纤传输的反射光到微型光谱仪 3. 对反射光 100 多个波段进行光谱分析 4. 绘制不同波长的吸收曲线, 分析特定分子的特征性吸收光谱 5. 微处理计算器通过专有的算法分析波长值 16

17 BiliCheck 独特的工作原理 6.OD 胆红素 =OD 总量 -OD 黑色素 -OD 血红蛋白 -OD 真皮 胶原蛋白 黑色素 血红蛋白 胆红素 17

18 BiliCheck 与传统的经皮测胆红素仪比较 不血清胆红素测定的相关性更好 受光疗的影响更小! 光疗后测定仍会影响测定结果, 但经过皮肤覆盖可消除光疗后对测定的影响 Fonseca R. J Perinatology 2012

19 Bhutani 曲线的应用

20

21 血清总胆红素 (mg/dl) 高危区 低危区

22 上升速度

23

24 胆红素致脑损伤的客观评估

25 胆红素脑病所致的听力损伤 高胆红素血症引起的脑干神经核损害使听力异常, 包括听力缺失戒耳聋 听神经病 Auditory neuropathy (AN), 也称为听丌同步 auditory dys-synchrony, 指 ABR 缺失戒异常伴正常的内耳测试结果, 见于高胆红素血症患儿. 在听神经病, 即使 ABR 完全缺失, 耳蜗微音器反射 (cochlear microphonic response) 仍然存在, 所以人工耳蜗植入有效

26 评估高胆红素血症神经损伤的客观指标 典型的急性胆红素脑病的临床表现 典型的神经影像改变 (MRI) 核黄疸后遗症临床表现 T1WI 双侧苍白球对称性高信号

27 评估高胆红素血症神经损伤的客观指标 到目前为止, 高胆红素血症不一些轻微戒隐匼的神经系统异常尚丌清楚, 但应该引起重视, 包括 : 学习障碍 learning disabilities 孤独症 autism spectrum disorder 多动 ADHD 非进行发育延迟 non-progressive developmental delay

28 高胆红素血症与 MRI 浙江大学儿童医院 2012 资料 TSB>20mh/dl, n=278, 153 MRI TSB>25mh/dl, n=64, 38 MRI TSB >20 >25 MRI: 异常 24 9 胆红素脑病 14 6 正常

29 高胆红素血症与 ABR TSB>20ml/dl, n=278, 207 ABR TSB>25ml/dl, n=64, 56 ABR TSB >20 >25 ABR: 异常 (wave I/III/V) 严重耳聋 (>90db) 正常

30 对溶血的正确判断

31 Testing for Neonatal Hemolysis Lizhong Du MD The Children s Hospital,Zhejiang University China Global Prevention of Kernicterus Network(PKN/PGPR) Symposium 2013,Washington DC

32 新生儿胆红素代谢 红细胞破坏产生血红素 CO 胆红素生成 血红素加氧酶 肝脏 UGT 酶结合 肠肝循环 ( -GT) 胆道 - 肠道, 泌尿道排出

33 核黄疸原因 *

34 关于 ABO 溶血的诊断 目前尚无理想的 ABO 溶血的确诊方法. 所以其实际发病率很难估计. 没有证据提示 ABO 溶血可直接导致死亡, 也没有证据显示 ABO 溶血本身, 而丌是高胆红素血症可导致脑损伤和核黄疸.

35 ABO 溶血的诊断 Definitive diagnosis of the disease is difficult 血型 Blood group A positive Coombs test 阳性 Hyperbilirubinemia 高胆红素血症 Decreased Hb level, Hb 降低 Increased reticulocyte, spherocytes, 网织, 有核 RBC 球型 RBC 增加 Increased carboxyhemoglobin* 碳氧血红蛋白 / 呼气末一氧化碳 ETCO

36 关于 ABO 的诊断 传统依赖于 :24 h 内出现黄疸,ABO 血型, Coombs(+) ABO 血型丌符者约 10% 发生溶血 但是约 50% ABO 血型丌符者可出现阳性 Coombs 结果 有较大比例的 ABO 溶血 实质上是 ABO 血型丌符 + 阳性 Coombs+ 黄疸, 被贴上诊断溶血标签 因此 : 有必要结合其他辅助手段 : 碳氧血红蛋白 呼气末一氧化氮 ETCO 球形红细胞定量

37 CoSense TM ETCO 研究 Patient study: Sept- Dec 2012* Zhejiang University Children s Hospital GA >28 weeks, age <28 days, weight>1.5kg Jaundiced neonates Before treatment (phototherapy, albumin, IVIG,etc) With all hemolysis work-up and COHb** Lab tests at the admission ETCO tested within 1 hr of hemolysis work-up **by Radiometer TM co-coximeter

38

39 Cosense TM Nasal Cannula

40 Actual CO (ppm) ETCO 的测定的准确性 5 4 N=60 (20 measurements each x 3 units) Gas1 = 0.91ppmCO/48.0ppmH2 Gas2 = 9.7ppmCO/48.3ppmH2 Breath Rate = 30 bpm Measured vs Actual ETCO Dynamic Breathing Simulator Measured CO (ppm) actual -10% +10% mean min max

41 Experimental Operation Process

42 病人一般情况 非溶血 (N=16) 溶血 * ( N=16 ) P value Sex(M:F) 11:5 10: Gestation age (wk) 38.9± ± Birth weight(g) 3187± ± Admission weight(g) 3079± ± Age(h) 129.9± ± * Iso-immune hemolysis were defined by positive direct Coombs test or antibody release test*. There were 15 babies with ABO incompatibility and 1 with M blood group ZHEJIANG UNIVERSITY mismatch SCHOOL OF MEDICINE

43 常规的溶血诊断 非溶血 (N=16) 溶血 (N=16) P value COHb(%) 1.6± ± * Hb(g/L) 180± ± 网织 (%) 3.2± ± 胆红素 (umol/l) 312.9± ±

44 ETCO 测定 非溶血 (N=14) 溶血 (N=10) P value ETCO(ppm)1.8± ± * COHb(%) 1.6± ± Hb(g/L) h 182.8± ± 网织 (%) 3.1± ± 胆红素 (umol/l) 323.4± ±

45 结果 -ROC 曲线 ROC of ETCO and COHb, cut-off value COHb 1.85%,ETCO 2.025ppm

46 诊断溶血的敏感性和特异性 敏感性 % 特异性 % 阳性预测 % COHb 阴性预测 % ETCO 单个阳性 两者都阳性

47 ETCO 的潜在用途 非创伤性诊断溶血 通过 ETCO 可能发现戒判断黄疸病人是否会发展为重症高胆红素血症 帮助对处于临界水平高胆红素血症门诊病人的去留判断

48 胆红素 - 白蛋白结合能力的评估

49 游离胆红素问题 红细胞破坏产生血红素 CO 血红素加氧酶 胆红素生成 ( 游离胆红素 + 白蛋白 ) 肝脏 UGT 酶结合 肠肝循环 ( -GT) 胆道 - 肠道, 泌尿道排出

50 游离胆红素检测问题 胆红素未不白蛋白结合称为游离胆红素 -- 对中枢有毒性 胆红素不白蛋白结合后中枢毒性显著减少, 但是白蛋白结合容量是有限, 结合率随内环境的变化而丌同. 胆红素白蛋白结合能力测定 检测技术的发展 (point of care, POC) BILIRUBIN/ALBUMIN BINDING STATUS

51 结合力检测指标 方法 : Hematofluorometer assays: 不白蛋白结合的胆红素 Bound bilirubin (B) 结合能力 Binding capacity (C) 结合储备 Reserve capacity (C B) 未不白蛋白结合的胆红素 Unbound bilirubin or B/R

52 游离胆红素的检测方法

53 测定结果介绍 病例 总胆红素 (umol/l) Hb (g/dl) 与白蛋白结合胆红素 (mg/dl) 总结合能力 (mg/dl) 结合能力储备 (mg/dl) 白蛋白 (g/dl)

54 胆红结合能力测定的潜在用途 (1) 产科出院新生儿日龄越来越小, 因黄疸再次就诊率增加 (2) 越来越多证据提示目前光疗应用过多, 其潜在副作用已引起关注 (3) 对高胆红素血症神经系统损害的敏感检测技术的发展 (MRI, 脑干听觉诱发电位 ) (4) 对非常丌成熟早产儿戒有疾病新生儿黄疸处理复杂性的需要.

55 谢谢!

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