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1 第 27 卷第 20 期中国现代医学杂志 Vol. 27 No 年 9 月 China Journal of Modern Medicine Sept DOI: /j.issn 文章编号 : (2017) 新生儿高胆红素血症风险矩阵的建立和作用李懿, 刘玲, 石碧珍, 陈兰 ( 贵州省妇幼保健院, 贵州贵阳 ) 摘要 : 目的利用新生儿小时胆红素曲线结合临床风险因素评分, 建立联合风险量化矩阵模型, 预测贵州省新生儿高胆红素血症的发生风险方法选取该院产科出生的 5250 例足月儿和近足月儿, 连续记录其出生后 168 h 的经皮胆红素 (TCB) 值将出生后 72 h 内对应的危险区 TCB 测定值作为预测指标, 建立联合风险量化矩阵结果使用二次方程对 TCB 曲线进行二次曲线拟合, 结果显示,TCB 水平在 24~48 h 内上升速率最快, 而后逐渐降低单因素分析结果显示, 胎龄分娩方式胎膜早破及喂养方式与 72 h 后 TCB 高危险区有关多因素结果显示,72 h 后 TCB 高危险区与出生体重分娩方式胎膜早破及喂养方式有关联胎龄为 36.01~ 周的研究对象处于 72h 后高危险区的可能性是胎龄周研究对象的 1.73 倍 ; 剖宫产出生的新生儿与顺产比较, 处于高危险区的可能性可降低 51%; 与混合人工喂养相比, 人工喂养的研究对象处于高危险区的可能性较大 [ 赞 OR=2.173(95%CI:1.267,3.683)] 建立联合风险量化矩阵模型, 分 12 个区通过释然比水平高低, 将 12 个区组分为 4 个风险水平, 用以预测新生儿高胆红素的发生可能性结论基于联合风险量化矩阵和新生儿小时胆红素百分位数曲线, 将新生儿分为 4 个风险水平, 可对新生儿 TCB 水平变化开展精准随访, 有效预防新生儿黄疸的发生关键词 : 新生儿 ; 经皮胆红素 ; 高胆红素 ; 贝叶斯原理中图分类号 :R722.1 文献标识码 :A A combined quantified risk matrix model for predicting infant hyperbilirubinemia Yi Li, Ling Liu, Bi-zhen Shi, Lan Chen (Guizhou Provincial Hospital of Maternal and Child Health Care, Guiyang, Guizhou , China) Abstract: Objective To predict infant hyperbilirubinemia intuitively, effectively and accurately with a combined quantified risk matrix built by infant hour-specific transcutaneous bilirubin (TCB) and the score system of clinical risk factors. Methods In total, 5,250 healthy term and near-term newborns (gestational age 逸 35 weeks, birth weight 逸 2,000 g) from Guizhou Provincial Hospital of Maternal and Child Health Care were included and their TCB values were continuously recorded in 168 hours after birth. The TCB values in the risk zones were used as the predictors. The hour-specific TCB nomograms were applied to establish a combined quantified risk matrix model with clinical risk factors. Results The conic curve fitting the TCB nomograms with the quadratic equation showed that the TCB level increased fastest in h, subsequently decreased. The univariate analysis showed that the infants in high risk zone after 72 h were associated with gestational age (GA), delivery mode, premature rupture of membranes (PROM) and feeding patterns. The multivariate analysis showed that the infants in high risk zone after 72 h were correlated with birth weight, delivery mode, PROM and feeding patterns. The likelihood of the participants with GA of w in the high risk zone after 72 h was 1.73 times that of the infants with GA of w. Comparing to the infants by vaginal delivery, those by cesarean section were 51% less likely to be in high risk zone after 72 h. 收稿日期 : [ 通信作者 ] 刘玲, liulingped@sina.com 99

2 中国现代医学杂志第 27 卷 The infants with artificial feeding were more likely to be in high risk zone after 72 h compared to those with mixed feeding [ 赞 OR =2.173, 95% CI (1.267, 3.683) ]. A combined quantified matrix model was built by TCB risk zones and four clinical risk levels, which had 12 blocks. The 12 blocks were grouped into 4 risk levels, namely very high (VH), high (H), median (M) and low (L) to predict the likelihood of hyperbilirubinemia. Conclusions Based on the combined quantified matrix model and hour-specific TCB nomograms, infants are assigned into four risk levels to facilitate the implementation of accurate interview and prevent neonatal jaundice effectively. Keywords: newborn; transcutaneous bilirubin; hyperbilirubinemia; Bayes principle 美国儿科学会 (American Academy of Pediatrics,AAP) 建议新生儿出院时应当根据出院前新生儿血清总胆红素水平, 或经皮胆红素 (transcutaneous bilirubin,tcb) 水平结合临床风险因素的评估, 预测高胆红素血症发生风险 [1] 然而, 不同种族和地区会对小时胆红素和临床风险因素产生不同的影响, 最终会对预测结果产生不同的结局本研究利用新生儿小时胆红素曲线结合临床风险因素评分, 建立风险矩阵模型, 以更为直观有效的方法来预测新生儿高胆红素血症的发生风险 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2013 年 1 月年 12 月贵州省妇幼保健院产科出生的足月儿和近足月儿共 5273 例纳入标准 :1 胎龄 35 周, 出生体重 g;2 无其他疾病原因转入新生儿病房 ( 如肺透明膜病新生儿肺炎败血症等 );3 父母均为中国人, 非外籍人排除标准 :1 出生后 72 h 内接受过光疗并确诊的新生儿 [ 即血清总胆红素 (total serum bilirubin,tsb)> 5mg/dl 时, 结合胆红素 >20% 总胆红素的诊断标准 [2] ; 2 新生儿 ABO 血型不合溶血症 1.2 方法胆红素测定方法及仪器出生新生儿出生 0 时获取第 1 个测定 TCB 值,0~48h 内测 1 次 /4h, 48~96 h 测 1 次 /12 h,96 h 后测 1 次 /24 h, 直至出院 TCB 统一使用日本美能达公司的 JM-103 型经皮黄疸测定仪, 以保证数据测量的准确性测量部位为前额两眉心胸骨两部位, 取其平均值所有测量均由经过严格培训的新生儿科医师进行, 并记录下测量的时间如 TCB 达干预水平者, 须查血清胆红素值, 并将该患者列为黄疸患者, 填写新生儿黄疸光疗或住院登记表对新生儿黄疸的治疗干预 ( 光疗换血等 ) 由儿科医师严格根据 2001 中华医学会推荐的治疗方案进行 [3] 随访拟定有可能发生新生儿高胆红素血症的人群, 即随访人群 :1 出院日龄 3 d, 出院前末次胆红素水平 <200 μmol/l, 在出院后 48 h 内随访 ; 出院前末次胆红素水平 200~250 μmol/l, 出院后 24h 内随访出院前末次胆红素水平 >250 μmol/l, 样本测定值同时用作预测指标和结局指标若随访时胆红素 >200 μmol/l, 按照第 2 条进行随访出院日龄 3 d 在生后 5~7d 获得 1 个胆红素数据 2 出院日龄 >3 d, 且出院前末次胆红素水平 200~ 220 μmol/l, 出院后 48 h 内随访 ; 出院前末次胆红素水平 >220μmol/L, 出院后 24 h 内随访对符合随访标准的新生儿在出院前由新生儿科医生发放随访卡, 随访卡上写明随访时间和地点, 对家属进行书面和口头说明和嘱托, 说明新生儿高胆红素血症的危害, 要求其在规定的时间至黄疸随访门诊进行胆红素水平的检测新生儿高胆红素血症的诊断 AAP 指南提出, 对新生儿 TSB/TCB 水平应进行连续测量, 同时绘制百分位曲线图, 出院前 TSB/TCB 处于时龄 - 胆红素水平曲线高危区水平者, 即第 95 百分位 (P95), 患高胆红素血症的可能性最大 ; 而处于低危区水平的第 40 百分位 (P40) 者, 患高胆红素血症的可能性小 [4] 1.3 统计学方法数据分析采用 SAS 9.3 统计软件, 根据新生儿的出生时间和每个 TCB 测定的时间可以计算出每个 TCB 值对应的新生儿时龄对生后 48h 内, 每 4h 的 TCB 数据作为一组 ;49~96 h, 每 12 h 的数据作为一组 ;97~168 h, 每 24 h 的数据作为一组, 共 19 组, 在每组中分别取 P40 第 75 百分位 (P75) 和 P95 将对应于不同时段的同一百分位数连线, 绘制小时 TCB 百分位列线图以新生儿出生 72 h 内所对应的不同危险区 ( 低危 : P40, 中低危 >P40~P75, 中高危 : P75~P95, 高危 :>P95) 的胆红素测定值作为预测指标 ;72h 后 >P95 的胆红素测定值作为结局指标如果对应各危险区的胆红素测定值同时达到新生儿高 100

3 第 20 期李懿, 等 : 新生儿高胆红素血症风险矩阵的建立和作用胆红素血症的标准, 该胆红素测定值被同时作预测指标和结局指标计算敏感性和特异行采用多因素回归模型计算临床风险因素评分, 采用 Bayes 理论计算似然比, 最后建立新生儿高胆红素血症预测风险矩阵模型 2 结果 2.1 一般情况纳入 5250 例新生儿其中, 男性新生儿 3187 例 (60.705%), 女性 2063 例 (39.295%) 出生平均体重 ( ± )g, 体重 g 289 例 (5.505%),2500~4 000 g4961 例 (94.495%) 平均出生胎龄 (39.098±1.294) 周,35~36 周 +6 d 6 例 (0.114%),37~39 周 +6 d 3821 例 (72.781%), 40 周 1423 例 (27.105%) 出生方式中, 以剖宫产出生的新生儿 3492 例 (66.514%), 以顺产出生的新生儿 1758 例 (33.486%) 喂养方式中, 混合母乳喂养和混合人工喂养例数相差不大, 分别为例 (37.067%) 和 1717 例 (32.705%), 母乳喂养 1202 例 (22.895%), 人工喂养 385 例 (7.333%) 2.2 新生儿小时胆红素百分位数曲线图及上升速率利用三次方程分别对 3 段曲线 (P40 P75 和 P95) [9,12] ) 进行三次曲线拟合, 可得到相当满意的拟合度 (R 2 约为 99%), 但由于三次方程中, 三次方系数太小, 故转为二次方程对上述曲线进行二次曲线拟合, 也可得到满意的拟合度 (R 2 约为 98%) 将三条曲线进行时段分割后发现, 每个时段中, 利用二次方程对三段曲线进行拟合, 拟合度良好 (R 2 >90%), 故可用于估计曲线在不同时段的变化速率可见, 新生儿经皮胆红素水平在 24~48 h 内上升速率最快, 而后逐渐降低见表 1 和附图 h 后 TCB 高危险区的单因素分析单因素分析发现, 胎龄分娩方式胎膜早破及喂养方式与 72 h 后 TCB 高危险区有关胎龄 35~ 36 周在高危险区中比例最高, 为 16.67%; 顺产和未发生胎膜早破的研究对象在 TCB 高危险区中的比例最高, 分别为 7.57% 和 7.67%; 以母乳喂养的新生儿在高危险区中的比例最高, 为 7.99% 见表 h 后 TCB 高危险区的 Logistic 回归分析将 72 h 后 TCB 高危险区作为因变量, 单因素分析中有统计学意义 ( <0.10) 的变量作为自变量拟合 Logistic 回归模型拟合优度检验 ( 偏差和 Pearson 检验 ) 结果显示模型为饱和模型 72 h 后 TCB 高危附图表 1 新生儿经皮胆红素水平变化速率 P40 P75 P95 ( =5 250,μmol/L/h) 百分位 4~24 h 24~48 h 48~72 h 72~96 h 96~168 h P P P 时龄 /h 5250 例新生儿经皮胆红素百分位数列线图表 2 高胆红素血症与临床风险因素的单因素分析例 (%) 高胆红素血症男性别女 35.00~36.00 周胎龄 36.01~39.99 周 40 周 2500~4 000 g 出生体重 4000 g 是 172(5.397) 101(4.896) 1(16.667) 222(5.810) 50(3.514) 259(5.221) 14(4.844) 否 3015(94.603) 1962(95.104) 5(83.333) 3599(94.190) 1373(96.486) 4702(94.779) 275(95.156) χ 2 值值高胆红素血症 1~3 d 住院时间 4~6 d 7 d 剖宫产分娩方式顺产是胎膜早破否是 58(6.576) 211(4.967) 4(3.478) 129(3.694) 130(7.395) 193(4.632) 74(7.757) 否 824(93.424) 4037(95.033) 111(96.522) 3363(96.306) 1628(92.605) 3974(95.368) 880(92.243) χ 2 值值

4 中国现代医学杂志第 27 卷续表 2 高胆红素血症新生儿窒息喂养方式是否混合喂养混合人工喂养母乳喂养人工喂养是 256(5.300) 17(4.048) 66(3.392) 90(5.242) 96(7.987) 21(5.455) 否 4574(94.710) 403(95.952) 1880(96.608) 1627(94.758) 1106(92.013) 364(94.545) χ 2 值值险区与胎龄分娩方式胎膜早破和喂养方式有关联胎龄 36.01~39.99 g 研究对象处于高危险区的可能性是胎龄周研究对象的倍 ; 以剖宫产出生的新生儿与顺产相比, 处于高危险区的可能性可降低 51%; 人工喂养的研究对象处于高危险区的可能性较大 [ 赞 OR=2.173,95%CI(1.267,3.683)] 并根据临床风险因素的赞 OR 值建立相应的临床风险因素分值系统 [5], 分值从 0.493~2.173 见表建立风险矩阵模型根据释然比水平高低, 将上述分值分组, 并且将新生儿分成 3 个临床风险区 ( 高危区分值 5 分 ; 中危区 3.00~4.99 分 ; 低危区 <3 分 ) 3 个临床风险区的释然比范围从 0.590~1.993 处于高危区的新生儿发生高胆红素血症的危险性是处于低危区新生儿的 3.37 倍根据贝叶斯原理, 后验比值 = 释然比先验比值, 而预测概率 = 后验比值 /(1+ 后验比值 ), 依据以上公式得出高危险区的预测概率最高, 为 9.375%, 即预测概率值等于阳性预测值 (positive predictive value,ppv) 值见表 4 表 3 变量高胆红素血症与临床风险因素的 Logistic 回归分析赞 OR 下限 95%CI 上限值分值胎龄 36.01~39.99 周剖宫产胎膜早破喂养方式将 TCB 危险区与 3 个临床风险区联合分析, 建人工喂养母乳喂养混合人工喂养注 : 胎龄的参照组为周, 分娩方式的参照组为顺产, 胎膜早破的参照组为未发生胎膜早破, 喂养方式的参照组为混合喂养表 4 临床风险积分对新生儿高胆红素血症的预测指标及能力临床风险区总例数高胆红素血症 / 例预测指标 /% 预测能力 /% 是否敏感性特异性 PPV NPV 预测概率释然比高危区中危区低危区注 :NPV: 阴性预测值 (negative predictive value) 表 5 联合风险量化矩阵中 12 个划分区临床风险区 >P95 P76~P95 P40~P75 <P40 高危区中危区低危区表 6 联合风险量化矩阵中的预测指标及能力组别风险水平总例数高胆红素血症 / 例预测指标 /% 预测能力 /% 是否敏感性特异性 PPV NPV 预测概率释然比 1 VH VH H

5 第 20 期李懿, 等 : 新生儿高胆红素血症风险矩阵的建立和作用续表 6 组别风险水平总例数表 7 联合风险量化矩阵中 12 个风险水平临床风险区 >P95 P76~P95 P40~P75 <P40 高危区 VH H L L 中危区 VH M M L 地危区 H M L L 高胆红素血症 / 例预测指标 /% 预测能力 /% 是否敏感性特异性 PPV NPV 预测概率释然比 4 H M M M L L L L L 注 : 极高 ( 释然比 5); 高 ( 释然比 =3.00~4.99); 中 ( 释然比 =1.00~2.99); 低 ( 释然比 0.99) 立联合风险矩阵模型, 共分 12 个区 ( 见表 5), 其预测能力见表 6 通过释然比水平高低, 将 12 个区分为 4 个风险水平, 即非常高 (VH), 高 (H), 中 (M) 和低 (L), 用以预测新生儿高胆红素的发生可能性根据表 6 的结果整合 TCB 的 4 个风险区得到联合风险矩阵模型见表讨论本研究中, 绘制新生儿 TCB 小时百分位数曲线, 该曲线与其他相关研究中血清总胆红素曲线的预测能力相当, 两者均可用于预测新生儿高胆红素血症 [6-9] 以往研究中, 提出用线性回归模型估计 TCB 小时百分位数的上升速率, 但由于该曲线并不是简单线性关系, 故用该法估计的速率并不准确 [10] 本研究将出生时龄分段, 按照每个时龄段对相应的小时百分数曲线进行多项式曲线拟合, 得到较好的拟合效果和合理的速率估计值, 为临床医生提供较合理的 TCB 变化趋势, 以便掌握准确的 TCB 监测时间以往研究中, 多以临床风险因素结合 TCB 小时百分位数划分的危险区绘制 ROC 曲线进行预测 [11-12], 随访时间往往是基于临床风险因素和血清总胆红素曲线制定 [13-14] 在本研究中, 基于对有限证据的解释, 研究者将患者分为 4 或 6 个风险水平进行随访, 并对这样的随访达成共识本研究将临床风险因素和 TCB 103 小时百分数曲线整合, 建立可对足月和晚期早产儿高胆红素血症预测的联合风险矩阵量化模型该模型的评分系统依据 2 项关于临床风险因素评分的研究结果建立, 即在 Logistic 回归模型中得出风险因素的 OR 赞值, 再根据 OR 赞 [15-16] 值获得对应风险因素的分值, 也有研究是根据偏回归系数制定的评分系统 [17] 联合风险矩阵量化模型的优点主要是对于临床医生来说, 可直观快速而有效的进行预测推荐使用参考文献 [11-12] 提供的依据, 再结合 TCB 小时百分位数曲线上升速率与 4 个风险水平, 对新生儿 TCB 进行监测或随访, 即新生儿在非常高风险水平对应 24~48h; 高风险水平对应 4~24h; 中风险水平对应 48~72 h; 低风险水平对应 >72 h 另外, 关于随访的评估结果, 要根据高胆红素血症消除后对风险水平的再评估结果得出多因素分析结果显示,72 h 后 TCB 高危险区仅与胎龄分娩方式胎膜早破和喂养方式 4 个因素有关联导致新生儿发生新生儿高胆红素血症的因素很多, 且往往是多种因素共同影响, 复杂多变, 本研究结果与以往研究结果类似 [18] 由于关联因素较少, 故对于风险因素赞 OR 值进行评分的评分谱就显得相对较窄 (0.493~2.173), 不利于对后期联合风险矩阵中更多风险水平的细分 [17] 可考虑为区域性差异和研究设计所致, 例如缺少一些关键变量 ( 过度体质量丧失值新生儿窒息情况提前出院情况等 ) 对于研究设计上的问题, 将在今后的研究中进一步深化和完善值得注意的是, 本研究中剖宫产是高胆红素血症的保护性因素, 该结论与一些研究结论相反 [19], 但与其他研究结果一致 [20] 考虑母亲由于术后疼痛和麻醉因

6 中国现代医学杂志第 27 卷素, 会出现推迟出院 ( 产后 >72 h) 并对新生儿采用人工喂养, 这 2 个原因可阻止新生儿高胆红素血症的产生参考文献 : [1] American Academy of Pediatrics Subcommitteeon H. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation[j]. Pediatrics, 2004, 114(1): [2] MOYER V, FREESE DK, WHITINGTON PF, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the north american society for pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition[j]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 39(2): [3] 丁国芳. 新生儿黄疸干预推荐方案 [J]. 中国实用儿科杂志,2001,16(8): [4] 余章斌, 韩树萍, 邱玉芳, 等. 新生儿经皮小时胆红素百分位曲线预测新生儿高胆红素血症价值的系统评价 [J]. 中国循证儿科杂志, 2011,6(3): [5] NEWMAN TB, XIONG B, GONZALES VM, et al. Prediction and prevention of extreme neonatal hyperbilirubinemia in a mature health maintenance organization [J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2000, 154(11): [6] ENGLE WD, LAI S, AHMAD N, et al. An hour-specific nomogram for transcutaneous bilirubin values in term and late preterm hispanic neonates[j]. Am J Perinatol, 2009, 26(6): [7] de LUCA D, JACKSON GL, TRIDENTE A, et al. Transcutaneous bilirubin nomograms: a systematic review of population differences and analysis of bilirubin kinetics [J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009, 163(11): [8] YU ZB, HAN SP, CHEN C. Bilirubin nomograms for identifica tion of neonatal hyperbilirubinemia in healthy term and late-preterm infants: a systematic review and meta-analysis [J]. World J Pediatr, 2014, 10(3): [9] 石碧珍, 陈兰, 韩树萍, 等. 健康新生儿经皮小时胆红素百分位列线图预测高胆红素血症的价值 [J]. 中国当代儿科杂志,2016, 3: [10] YU ZB, DONG XY, HAN SP, et al. Transcutaneous bilirubin nomogram for predicting neonatal hyperbilirubinemia in healthy term and late-preterm Chinese infants[j]. Eur J Pediatr, 2011, 170(2): 185. [11] 王瑛, 王金秀, 江华, 等. 新生儿高胆红素血症的风险预测 [J]. 临床儿科杂志,2012,30(3): [12] 余章斌, 韩树萍, 邱玉芳, 等. 新生儿经皮小时胆红素百分位曲线预测新生儿高胆红素血症价值的系统评价 [J]. 中国循证儿科杂志,2011,6(3): [13] KUZNIEWICZ MW, ESCOBAR GJ, NEWMAN TB. Impact of universal bilirubin screening on severe hyperbilirubinemia and phototherapy use[j]. Pediatrics, 2009, 124(4): [14] MAISELS MJ, BHUTANI VK, BOGEN D, et al. Hyperbilirubinemia in the newborn infant >or=35 weeks' gestation: an update with clarifications[j]. Pediatrics, 2009, 124(4): [15] NEWMAN TB, LILJESTRAND P, JEREMY RJ, et al. Outcomes among newborns with total serum bilirubin levels of 25 mg per deciliter or more[j]. NEngl JMed, 2006, 354(18): [16] KEREN R, LUAN X, FRIEDMAN S, et al. A comparison of alternative risk-assessment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near-term infants[j]. Pediatrics, 2008, 121(1): e170-e179. [17] HAN S, YU Z, LIU L, et al. A model for predicting significant hyperbilirubinemia in neonates from China[J]. Pediatrics, 2015, 136(4): e896-e905. [18] 赵捷, 杨勇, 梅家平, 等.4875 例新生儿高胆红素血症发病的危险因素及其影响 [J]. 中华妇幼临床医学杂志 : 电子版,2014,3: [19] CHEN YJ, CHEN WC, CHEN CM. Risk factors for hyperbilirubinemia in breastfed term neonates[j]. Eur J Pediatr, 2012, 171(1): [20] B 譈 LB 譈 L A, CAY 魻 N 譈 N, SANL 魷 ME, et al. Evaluation of risk factors for development of severe hyperbilirubinemia in term and near term infants[j]. Pak JMed Sci, 2014(30): ( 童颖丹编辑 ) 104

综合报道

综合报道 55 doi:10.3969j.issn.1000-3606.2014.01.01 论著不同围生因素对妊娠的影响赵玉祥岳虹霓杨占华江苏省淮安市保健院新生儿科 ( 江苏淮安 223002) 摘要 : 目的探讨妊娠期高血压疾病胎膜早破等围生因素对妊娠的影响方法回顾性