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1 减肥药物降低血糖的机制 减轻体重还是其它? 中山大学孙逸仙纪念医院李焱 北大论坛

2

3 全球肥胖患病率明显增加

4 平均宰杀动物体重 磅

5 肥胖与环境变化密切相关 成P 4000 B 3500 D E 3000 浓度(pg/g) 间的比例的年肥胖的发病率(%) 多溴联苯醚成年肥胖 AC 的发病率 (%) 清醒的时间 (ht/d) 非吸烟者的比例 (%) 家中的平均温度 (F) 妈妈生第一胎时的平均年龄 ( 岁 ) 抗抑郁药处方 ( 百万 ) 西班牙裔和 / 或年龄在 岁之 年

6 入热卡明显增加 ( )

7 进肥胖的环境因素 食物消耗增多

8 肥胖发生机制? 能量失衡 肠道菌群改变 慢性低度炎症 高胰岛素血症

9 脂饮食是导致低度炎症的原因?

10 道菌丛促进能量物质的吸收

11 肥胖人群肠道菌丛的变化

12 饮食改变肠道菌丛, 增加 LPS 的吸收

13 道菌丛产生 LPS 导致胰岛素抵抗

14 LPS 引起胰岛素抵抗 Live SOCS1/3 p IR, p IRS 1, p IRS 2, p PI3k, p Akt glycogen synthesis glucose output PS Adipocytes NF B IL 6, IL 8, TNF α p Akt, p GSK3 Insulin stimulated glucose uptake NF B IL 6 p IR, p IRS 1, p Akt glucose uptake, glycogen synthesis

15 岛素抵抗 代偿高胰岛素血症与 2 型糖尿病

16 学术争鸣观点 2 表人物 DeFronzo RA 等. 术观点 : 岛素抵抗高胰岛素血症 β 细胞功能受损 2 型糖尿病 2008 第 68 届 Banting 奖得主 DeFronzo RA, MD 得克萨斯大学健康科学中心

17 学术争鸣观点 1 表人物 :Corkey BE 等 术观点 : 高胰岛素血症胰岛素抵抗 2 型糖尿病 2011 年第 71 届 Banting 奖得主 Barbara E. Corkey, PhD 波士顿大学医学院肥胖研究中心

18 高胰岛素血症发生的促进因素 多种因素 : FFA MOG 人工甜味剂铁剂 β 细胞胰岛素分泌过多 肥胖和糖尿病 高胰岛素血症

19 胰岛素抵抗和早相分泌缺陷 T2DM 两大病理生理缺陷 观念 1: Corkey BE 等 观念 2: DeFronzo RA 等 观念 3: Weyer C 等 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷 T2DM

20 脂饮食 肠道菌丛与 2 型糖尿病 LPS GLP 1 GIP TNF a IKK,JNK 胰岛素抵抗 B 细胞功能异常 2 型糖尿病 LPL TNF a FFA IL 6

21 尿病和肥胖 : 剪不断理还乱 0% 的 2 型糖尿病和体重增相关 1 尿病和肥胖者死亡的风是正常者的 7 倍 2 重和肥胖加重疾病的负 : 糖尿病负担增加 44% 血性心脏病负担增加 3% 肿瘤负担增加 7 41%

22 DM 的风险随着 BMI 的增加而增加

23 2DM 的死亡率和 BMI 密切相关 数据校正了年龄 性别 吸烟和糖尿病病程. n=28,725

24 减轻体重有助于改善血糖控制体重的降幅体重 FPG 对 10 项研究进行系统回顾分析 血糖的降幅(%) 减少 5kg 体重所带来的益处 可以和任何一种 FDA 批准的口服降糖药相媲美

25 适当减轻体重降低死亡率总死亡的风险比体重降低 9-13kg 时 死亡率的降幅最大

26 尿病指南强调重视糖尿病患者的体重 版中国 2 型防治指南 2012 年版 ADA 糖尿病诊疗指南 2007 版 ECS/EASD 糖尿病前期及心血管病诊疗指南 2011 版 AACE 糖尿病诊疗指南 BMI 达到或接 m 2 BMI 25kg/m 2 或具有其他糖尿病危险因素的成人为糖尿病前期和无 2 型糖尿病症状人群的筛查对象 糖尿病及冠状动脉疾病患者达到 BMI<25kg/m 2 的控制目标 糖尿病患者体重管理目标 : 减重 5% 10% 或避免体重增加

27 2013.4

28 尿病和肥胖 : 剪不断理还乱 0% 的 2 型糖尿病和体重增相关 1 减轻体重就是治疗糖尿病 尿病和肥胖者死亡的风是正常者的 7 倍 2 重和肥胖加重疾病的负 : 糖尿病负担增加 44% 血性心脏病负担增加 3% 肿瘤负担增加 7 41%

29 减轻体重的方法 活方式的改变 : 有效但难于持久 物治疗 : 大部分因为副作用退市 科手术 : 有效, 持久 创伤及长期预后

30 肥胖发生机制? 摄食过量, 能量失衡 肠道菌群改变 慢性低度炎症 高胰岛素血症 能量消耗减少

31 减肥药的主要作用部位

32 减肥药的作用机制 ) suppression of food intake in the CNS ) decreased gut absorption of nutrients ) increased energy expenditure or xidation of nutrients.

33 减肥道路艰辛而曲折

34 曾经的减肥药物

35 美国 FDA 批准的在市减肥药 998 年批准 :orlistat( 赛尼可 ) 012 年 6 7 月批准 : hentermine/topiramate ER(osymia) 芬特明 / 托吡脂 ) orcaserin( 罗卡西林 )

36 减肥药物的减重疗效

37 减肥药物与降糖疗效 物 降糖疗效 HbA1c 类型 引用文献 mine/ ate ER 0.5% 中枢神经食欲抑制剂 Increased locomotor activity and calories metabolized mine 0.7% 中枢神经食欲抑制剂 Drugs 72 (15): , 2012 Lancet 377 (16): ,2011 Diabetes Med. 19: , 2002 Clin Ther. 26: , 2004 Diabetes Care. 26: , 2003 tat 0.4% 脂肪酶抑制剂 Diabetes Care. 21: , 1998 abant 0.5% 大麻素拮抗剂 Lancet. 368: , 2006 Diabet Med 23 (Suppl.4):230, 2006

38 减肥药物降低血糖机制? 减轻体重 10% 的作用 (HbA1c %) 减轻体重之外的作用? 肠道激素的影响? 接促进骨骼肌对葡萄糖的摄取? 善胰岛素敏感性? 接抑制肝糖输出? 进胰岛素分泌?

39 减肥药对胰岛素抵抗的影响

40 rlistat 不影响健康人的餐后 GLP 1 分泌

41 Orlistat 影响健康人餐后肠道激素浓度 concentrations of GLP-1 (A), PYY (B), CCK (C), and ghrelin (D) after the ingestion of a solid-liquid test meal after the oral administration of 120 mg Orlistat or placebo in 25 healthy male subjects.

42 rlistat 增加 2 型糖尿病患者餐后 GLP 1 水平

43 年 orlistat 降低 IGT 人群血 LPS 浓度

44 减肥药降低 IGT 患者 2 型糖尿病发病风险

45 sibutramine 治疗抑制大鼠肝葡萄糖生成

46

47 Sibutramine 代谢物 M2 增加 L6 肌肉细胞摄取葡萄糖

48 特明 (Phentermine) 不影响骨骼肌葡萄糖摄取甲芬氟拉明 (nordexfluramine) 增加胰岛素作用

49

50

51 SOFENSINE( 替索芬辛 ) 影响大鼠 葡萄糖耐量和胰岛素分泌

52 可能成为减肥药的降糖药 利拉鲁肽

53 生活方式干预 : 500 kcal/ 天低热量饮食 + 增加体力活动 利拉鲁肽 2 期肥胖研究 利拉鲁肽 3.0 mg SC 利拉鲁肽 3.0 mg 准 : I 40 kg/m 岁定时 FPG <7 mmol/l 3 周 安慰剂导入 : 2 周 利拉鲁肽 2.4 mg SC 利拉鲁肽 1.8 mg SC 利拉鲁肽 1.2 mg SC 安慰剂 SC 利拉鲁肽 2.4 mg 在 52 周时所有利拉鲁肽 / 安慰剂患者均转为利拉鲁肽 2.4mg, 然后在 周时逐渐转为 3.0mg 奥利司他 120 mg tid 随机化 N=564 双盲延伸观察 * n= 周 472 完成 1 年 356 完成 Year 完成

54 基线资料 安慰剂 奥利司他 120 mg TID 利拉鲁肽 1.2 mg 1.8 mg 2.4 mg 3.0 mg 女 (%) 25:75 23:77 23:77 24:76 24:76 25:75 ( 岁 ) 45.9 (10.3) 45.9 (9.1) 47.2 (9.7) 45.5 (10.9) 45.0 (11.1) 45.9 (10.7) (kg) 97.3 (12.3) 96.0 (11.7) 96.2 (13.5) 98.0 (12.5) 98.4 (13.0) 97.6 (13.7) (kg/m 2 ) 34.9 (2.8) 34.1 (2.6) 34.8 (2.6) 35.0 (2.6) 35.0 (2.8) 34.8 (2.8) 为均值 ( 标准差 )

55 利拉鲁肽持续降低体重超过 52 周 奥利司他 120 mg TID 安慰剂 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 2.4 mg 利拉鲁肽 3.0 mg n=526 n=356 n=268 All on liraglutide/placebo switched to liraglutide 2.4 mg at week 52, then between weeks (shaded) to 3.0 mg From screening 6.7 kg 筛查 随机 8.8 kg 9.4 kg 9.4 kg 9.9 kg 10.3 kg 周均值 ± 标准误. 意向性治疗人群

56 利拉鲁肽持续降低体重超过 52 周 奥利司他 120 mg TID 安慰剂 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 2.4 mg 利拉鲁肽 3.0 mg n=356 n=268 All on liraglutide/placebo switched to liraglutide 2.4 mg at week 52, then between weeks (shaded) to 3.0 mg From screening 6.7 kg 筛查 随机化 8.8 kg 9.4 kg 9.4 kg 9.9 kg 10.3 kg 周均值 ± 标准误. 意向性治疗人群

57 利拉鲁肽持续降低体重超过 52 周 奥利司他 120 mg TID 安慰剂 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 2.4 mg 利拉鲁肽 3.0 mg 在 52 周时所有利拉鲁肽 / 安慰剂患者均转为利拉鲁肽 2.4mg, 然后在 周时逐渐转为 3.0mg 从筛查时开始 6.7 kg 筛查 随机化 8.8 kg 9.4 kg 9.4 kg 9.9 kg 10.3 kg 周均值 ± 标准误. 意向性治疗人群

58 利拉鲁肽 2 期肥胖研究 : 结论 拉鲁肽呈现剂量依赖性地降低体重作用, 在剂量为.0mg/ 天时作用最大 拉鲁肽带来的体重减轻明显优于安慰剂 优于活性对组奥利司他 重减轻可持续至 52 周 使用利拉鲁肽 3.0mg 治疗后, 大部分在随机时是 IGT 的受者血糖均变为正常 拉鲁肽表现出很好的安全性及逐渐改善的耐受性, 恶是最常见的不良事件 ( 轻到中度, 暂时性的 )

59 鲁肽 3a 期肥胖研究 (SCALE 保持 56 周研究 ) 准 : I 30 kg/m 2 或 27 kg/m 2 无合并症第二次随访时 FPG <7 ol/l 龄 : 岁导入期体重减轻 5% 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg 2.4 mg 利拉鲁肽 3.0 mg (n=210) 安慰剂 (n=210) kcal/ 天饮食 + 食物日记 导入 * ( 5% 体重减轻 ) 调整剂量 500 kcal/ 天饮食热量赤字 + 保持食物日记 治疗阶段 出组后随访

60 利拉鲁肽减轻体重效果保持 68 周 初筛 导入期 治疗期 随访 n=207* n=206 n=207 n=206 n=181 n=168 n=156 n=144 n=153 n= kg kg 利拉鲁肽 3.0 mg kg 98.9 kg +0.01% 安慰剂 6.78% Time (weeks) 时平均体重 ( 12 周 ): 随机化时平均体重 (0 周 ): 99.6 kg

61 56 周时平均体重改变 利拉鲁肽 3.0 mg 安慰剂 p< p<0.0001

62 恶心的不良事件是暂时的 利拉鲁肽 3.0 mg 安慰剂 恶心对于绝大多数受试者都是暂时的 3.7% 接受利拉鲁肽治疗的受试者由于恶心退出研究

63 利拉鲁肽在肥胖人群中的研究结果显示 : 拉鲁肽 3.0 mg 一天一次服用与安慰剂 (0.05%) 比较可提供外的 显著的体重减轻 (6.1%) 安慰剂比较, 使用利拉鲁肽 3.0mg 的受试者中, 更多人能持与进食减少有关的体重减轻 拉鲁肽 3.0 mg 能逐渐被耐受, 没有严重不良事件发生

64 其他在研减肥药 因副作用退出市场的减肥药 心血管安全性较好且能够降低血糖的减肥药 同时具有减重作用的降糖药

65 轻体重 降低血糖对 2 型糖尿病心 血管事件的影响?

66 OUT 研究结果导致西布曲明退市

67 COUT 研究 : 体重 血压 心率

68 COUT 研究 : 一级终点和全因死亡

69 V 2TDM CV+2TDM 亚组分析

70 尿病健康行动 (Look AHEAD) 研究设计 的 : 评估在超重和肥胖的 T2DM 患者中, 强化生活方式干预降低体重超过 4 年的期影响 法 : 一项为期 4 年的随机 对照试验 岁 BMI 25 kg/m 2 ( 27 kg/m 2 如果目前接受胰岛素治疗 ) 的 T2DM 患者 N = 周导入期 糖尿病支持和教育 DSE 组 (n=2575) 4 年 强化生活方式干预 * ILI 组 (n=2570) 随访 11.5 年 主要终点 : 心血管死亡 非致死性心梗 非致死性卒中

71 生活方式干预可降低体重, 改善体质 结果指标 : 部分或完全的糖尿病缓解, 指从符合糖尿病标准转化为糖尿病前期或非糖尿病的血糖水平 ( 未使用降糖药物下 FPG<126mg/dL 和 HbA1c<6.5%) 体能评测 (cardiorespiratory fitness test) : 基线时进行极限心脏平板试验, 第一年 / 第四年再接受次极限心脏平板试验 ; 心肺体能评测变化是受试者接受平板

72 化生活方式干预可显著降低血糖 结果指标 : 评估体重和体质的变化对心血管危险因素的影响

73 化生活方式干预可缓解糖尿病 结果指标 : 部分或完全的糖尿病缓解, 指从符合糖尿病标准转化为糖尿病前期或非糖尿病的血糖水平 ( 未使用降糖

74 化生活方式可改善血压和血脂谱 结果指标 : 评估体重和体质的变化对心血管危险因素的影响

75 Look AHEAD 研究被提前终止 因未明显降低心血管事件风险

76 小结 : 减肥药降低 2 型糖尿病 HbA1c 不完全依赖体重下降 增强骨骼肌摄取葡萄糖增加胰岛素敏感性改变肠道激素水平, 增加餐后 GLP 1 水平减少餐后 LPS 吸收增加胰岛素分泌??

77

WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C

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