可為關節 肌肉或感官等障礙, 患者可能出現感覺運動失調 (sensory ataxia) 跨閾步態(steppage gait) 搖擺步態(waddling gait) 等症狀, 常見的原因有肌肉萎縮 (muscular dystrophy) 或肌肉病變 (myopathy) 2 凡因運動神經系統異

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1 2013 Union symposium Perturbation of Gait and Balance in Neurology Disorders: From Clinical Phenomena to Basic Mechanisms 時間 :2013 年 12 月 8 日 地點 : 台北喜來登大飯店 主辦單位 : 台灣神經學學會 / 台灣動作障礙學會 / 台灣臨床失智症學會 / 台灣腦中風學會 協辦單位 : 羅氏大藥廠股份有限公司 Gait Disorders in Neurodegeneratives: Clinical Characteristics and Differenial Diagnosis 台大醫院神經部吳瑞美醫師 步態障礙介紹步態障礙 (gait disorders) 是常見的神經學症狀, 對於病人的生活品質造成很大問題 與正常老人相較, 步態障礙的老人死亡率較高, 罹患心血管疾病又有步態異常的人, 其死亡率會倍增 1, 顯見步態障礙與其他疾病有加成之作用 臨床上步態障礙的主要成因 : 感覺缺失 (sensory deficits) 佔 18.3%, 脊髓病變 (myelopathy) 佔 16.7%, 而巴金森症 (parkinsonism) 則佔 11.7% 行走的運動生理學行走 (walking) 的三大組成要素 : 移動 (locomotion) 平衡, 以及適應環境能力 移動是指身體重心透過左右腳在地面變換的循環, 步態週期 (gait cycle) 中左腳或右腳腳跟接觸地面的時間 ( 站立期 ) 約佔 60-70%, 換腳時腳尖離開地面的時間 ( 擺盪期 ) 約佔 25%, 此時身體重心只有單一支持, 是較易跌倒的階段 臨床上診斷步態的參數, 包括速度 步數 步長 歩幅 步寬 步高 對稱性 時間與空間的變數 雙腳協調性 其次平衡, 是藉由輸入的感覺神經系統交互作用而來, 包括視覺 前庭 (vestibular) 本體感覺 (proprioceptive senses), 再藉著周邊神經系統, 使神經 肌肉 骨頭等產生反應 中樞神經系統負責調節整體反應 透過運動輔助區 (supplementary motor area), 將來自大腦皮質的訊息傳送到基底核 (basal ganglia), 訊息經過篩選將不需要的動作抑制, 並將最終的動作訊息傳到脊髓 身體平衡與步態具有高度相關, 調節維持身體直立, 以及身體中軸重心變換是起步走的基礎 當重心不穩, 中樞神經系統不正常, 以及對於外界刺激的平衡反應不佳, 往往容易跌倒 步態障礙的臨床評估步態障礙的臨床評估面向包括 : 症狀的發生週期以及進展程度 夜間行走狀態差 是否需要步行輔助器 藥物使用史或其他保護因素 過去曾跌倒的情形 其他可能影響的因素 根據評估結果可將步態障礙的嚴重程度區分為高 中 低, 另也可從解剖學 現象學 病理生理學等特徵作診斷 低度

2 可為關節 肌肉或感官等障礙, 患者可能出現感覺運動失調 (sensory ataxia) 跨閾步態(steppage gait) 搖擺步態(waddling gait) 等症狀, 常見的原因有肌肉萎縮 (muscular dystrophy) 或肌肉病變 (myopathy) 2 凡因運動神經系統異常所引起的都被歸類在中度步態障礙, 像是皮層脊髓神經束 (corticospinal tract) 損傷造成的半側麻痺步態 (hemiplegic gait) 下半身麻痺步態(paraparetic gait) 因脊柱前傾而導致的僵直步態 (stiff-legged gait) 巴金森症式步態(parkinsonian gait) 都屬之 高度步態障礙可能來自大腦半球, 也可能源自心理層面, 表現症狀包括皮質下不平衡 大腦障礙產生的前額不平衡 起步不平衡 ( 視為一種大腦皮質萎縮 ) 大腦額葉(frontal lobe) 不正常導致的前額步態障礙 步態障礙評估之三大原則, 第一應考量補償作用 (compensation), 因疼痛 害怕跌倒的步態障礙, 額葉功能失調, 或是進行性上眼神經核麻痺症 (progressive supranuclear palsy) 產生之步態障礙 ; 以及失調步態 (ataxic gait), 另外可觀察患者在起步 過窄道 迴轉 或是同時從事不同動作, 是否有步態凍結 (freezing of gait) 的現象 第二則應考慮到肢體不穩定因素, 包括雙腿肌肉的肌力強度, 病患可能出現跨閾步態 搖擺步態 雙腿呈剪刀式 (scissoring of the legs) 脊柱過度前彎造成之腿部僵硬 肌強直症(myotonia) 還可能出現 hypokinetic-rigid gait, 其特徵是雙腿拖行 行走速度緩慢 短步幅 僵硬 步高降低 行走猶豫, 給予輔助後症狀會改善, 或是同時做其他動作後狀況變差, 其他症狀有動作遲緩 (bradykinesia) 以及靜態性顫抖 (resting tremor) PD 患者除了運動功能衰退, 也有姿勢畸形 (postural deformities) 肌張力不全 (dystonia) 軀幹彎曲 (camptocormia) 等現象 3 舞蹈症(chorea) 以及肌張力不全造成運動步態障礙 (dyskinetic gait), 而肌躍症 (myoclonus) 或是過度驚嚇反射症 (hyperekplexia) 則導致跳躍步態 (bouncing gait) 第三原則是觀察同腳之步距 與另一腳之步寬 雙腳對稱性, 以及步寬之變異度範圍 巴金森氏症與其他退化性巴金森症之鑑別診斷巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 的核心症狀是動作遲緩 肢體僵硬 靜態性顫抖 步態不穩 (postural instability), 且在疾病第三期後開始出現步態不穩, 患者開始需要輔具, 甚至依賴輪椅移動 跌倒常見於患有巴金森症的族群, 一年內至少跌倒一次的比例高達 70% 巴金森症可分為兩大類, 其一是與路易氏體 (Lewy bodies) 有關的原發性 (idiopathic) 巴金森病, 另一則是由藥物 血管性因素 威爾遜氏症 (Wilson s disease) 病毒感染或神經毒物(MPTP) 所導致的次發性 (secondary) 巴金森症 當患者出現非典型症狀時, 則需要進一步的鑑別診斷,PD 需與其他非典型巴金森症進行鑑別診斷包括 : 多重系統退化症 (multiple system atrophy) 進行性上眼神經核麻痺症 皮質基底核退化症 (corticobasal degeneration)( 表一 ) 1 整體而言, 非典型巴金森症診斷不易, 需要持續追蹤, 其臨床症狀類似 PD, 但症狀多為偶然發生, 對 levodopa 的治療反應不佳, 病程進展快速 表一 巴金森症之鑑別診斷 Main anatomical substrate Parkinson s Substantia nigra disease (PD) Characteristic features Narrow-based gait Asymmetrical presentation Stooped posture Associated features Good response to levodopa Resting tremor of

3 Multiple system Basal ganglia atrophy Cerebellum Pyramidal tracts Autonomic nervous system Progressive Diffuse brainstem supranuclear palsy pathology Corticobasal Basal ganglia degeneration Cortex 摘錄自 Snijders AH, et al Early freezing and falls rare Early phase like PD gait Later phase more wide-based Pisa syndrome Antecollis Vertical falls (due to syncope) Wide-based gait Freezing common Erect posture, but with retrocollis Early/spontaneous/backward falls Motor recklessness Frequent and severe injuries Asymmetrical presentation-eg, unilateral leg apraxia, dystonia, or myoclonus Later: wide-based gait, freezing, shuffling hand(s) Cerebellar ataxia Autonomic features Pyramidal signs Vertical gaze palsy Pseudobulbar palsy Frontal dementia Applause sign Apraxia Alien limb Cortical sensory loss 總結 步態障礙直接影響患者的生活品質, 並且其對於中樞神經系統的任何變化都相當敏感, 臨床上可 藉由主要表現特徵, 特定項目測試, 以及相關症狀等綜合評估以進行診斷 References: 1. Snijders AH, et al. Lancet Neurol. 2007;6(1): Nutt JG, et al. Neurology. 1993;43(2): Doherty KM, et al. Lancet Neurol. 2011;10(6): Moving Forward on a Hesitant Realm: Diverse Pathophysiology of Abnormal Gait 林口長庚醫院動作障礙科陳柔賢醫師 步態方面的研究是神經醫學版圖中亟需填補的一塊拼圖 2013 年 Nir Giladi 大師指出, 安全 正常 有效率的行走可視為生活品質的重要指標, 當一個人害怕行走, 其生活品質勢必變差 而任何一種神經退化性疾病, 像是巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 中風或是動作失調(ataxia), 步態不穩往往是病人最為重視的 James Parkinson 早在 1817 年曾提及 : 當病人必須非常注意行走的狀況 無法將腳舉到適當的高度 無法精準的往想去的方向前進時, 走路就變成一個非常困難的事 2012 年有研究指出, 對於 PD 病人日常生活影響最大的症狀其實不是動作症狀 ( 如 : 動作遲緩 僵硬 顫抖 步態不穩 ), 而是非動作症狀 (non-motor symptoms), 包括疼痛 疲倦 睡眠問題 憂

4 鬱與焦慮 (R 2 = 0.81), 活動限制 (mobility) 是唯一影響日常生活的動作症狀 (R 2 = 0.31) 1 步態之構成要素臨床上以 Jacksonian classification 將步態障礙區分成三大類 :(1)Lower: 包括運動神經和感覺神經病變 ;( 2)Middle( 小腦 基底核 皮質錐體路徑將力量再度精準校正的過程 );( 3)Higher ( 皮質和基底核整合感覺訊息的功能 ) 步態涵蓋四大部分:1 能夠站穩(quiet stance): 包括身體晃動 (postural sway) 在不同環境下的姿勢調整(postural alignment) 傾斜程度(limits of stability) 2 反應性姿勢調整(reactive postural adjustments, RPA): 預期干擾後產生的姿勢調節反應 3 預期性姿勢調整 (anticipatory postural adjustments, APA): 在自主動作產生前的瞬間, 此控制機轉可以事先準備進而協助平衡身體避免跌倒 4 動態姿勢控制(dynamic postural control): 調節步態速度等因素 能夠站穩 (quiet stance) 步態分析需利用壓力中心點 (center of pressure, CoP) 和身體重心 (center of mass, CoM) 變化兩大指標來評估 2011 年 Mancini M 等人的研究發現,PD 病人的 CoP 和 CoM 明顯大於一般人, 以身體晃動的穩定度指標 JERK 進行評估,PD 病人在睜眼與閉眼時身體晃動程度未呈現差異, 且 JERK 數值顯著大於一般人 2 另外, 有研究顯示,levodopa 療效對於站立穩定的改善程度取決於疾病嚴重度, 疾病早期即接受治療的效果較佳, 針對蒼白球內核 (globus pallidus interna) 進行深層腦刺激術 (deep brain stimulation, DBS) 則可有效改按站立穩定情形 3 由此可知,JERK 參數與疾病的嚴重度的相關性低 巴金森病評估量表 (unified Parkinson s disease rating scale, UPDRS) 運動評估項目 20 分的病人 JERK 比 UPDRS 運動評估項目 40~50 分者為高 換句話說, 臨床上 使用 UPDRS 無法表現病人站立時的晃動程度 2 臨床上觀察到 PD 病人的站姿歪斜, 進一步探究原因 當人要往前行走時 CoM 將往前移動, 而 CoP 會先向後再往前移動, 兩者的差值即是 limits of stability; 而 PD 病人在圖一 Levodopa 對於 PD 病人步態穩定之改善情形 limits of stability 是變小的 相較於一般人,PD 病人的 CoP 移動範圍變小, 但 CoM 則相對變大 因為 CoM 移動範圍遠遠大於 CoP, 因而讓 PD 病人覺得會跌倒, 造成 PD 病人歪斜的站姿的原因應該是代償作用 (compensation), 而不是疾病造成跌倒 年有研究顯示服用 levodopa 確實可以改善 limits of stability, 但是 limits of stability 的改善是不能用於解釋臨床症狀 ( 圖一 ) 5 摘錄自 Mancini M, et al 反應性姿勢調整和預期性姿勢調整當腳板開始動時, 身體會向後傾,PD 病人對於此項動作的 RPA 變差 出現 RPA 的時間 (latency) 延長 振幅 (amplitude) 變窄 ; 即使 DBS 也無法改善 因此當站立時碰到甚麼變化, PD 病人根本負荷不了 當站立晃動劇烈時可能產生的 RPA 包括 : 踝策略 (ankle strategy) 髖策

5 略 (hip strategy) 跨步策略(stepping strategy) 伸手策略(reaching strategy) 目前較多研究著重於探討 PD 病人採取跨步策略的反應情形, 研究發現, 被推或腳晃動時,90% 的正常人不需要有 APA 的反應就直接把腳跨出去 ; 但 PD 病人在未接受治療時只有 43% 有相同反應, 而服藥者則有 58% 產生反應 APA 與步態姿勢 (postural gait) 的嚴重度有關,Postural Instability and Gait Disorder(PIGD) 評估分數越高者使用 APA 的次數就越多 疾病嚴重度越高 6, 因此反應性跨步可作為 PD 的評估指標之一 PD 或其他神經退化性病人往側邊移動時,CoP 和 CoM 移動的時間延長 振幅 (amplitude) 變窄 7 另外, 臨床觀察到 PD 病人的腳距較窄, 其實是害怕跌倒的代償作用 當人行走時, 腳距大於 26 公分者相較於腳距僅有 5 公分者, 出現 APA 的時間 (latency) 較長和振幅相對較大, 但 PD 病人卻無法增大振幅和加快反應時間 ; 因此 PD 病人的腳距變窄, 才能站穩並改善步態 而 levodopa 治療可促使 APA 較快產生 ( 表二 ) 8 表二 PD 患者之步態啟動情形 摘錄自 Rocchi L, et al 動態姿勢控制 (dynamic postural control) 開始行走後的姿勢控制包括調節行走速度和步態變異性 ( 如 : 步幅 跨步時間 雙腳支撐時間 步寬 ) 總的來說,PD 病人的步態不穩的特性, 包括 : 姿勢調整變差合併有屈肌肌張力增加, 身體晃動程度更大, 姿勢穩定變異度變差, 不同 RPA 策略轉換困難, 無法主動進行 APA, 行走速度變慢, 步態行走的變異性增加 PD 病人可能出現步態凍結 (freezing of gait, FoG) 或急促步 (festination) 步態,FoG 病人自述症狀為腳好像黏在地上不能前行, 或是想移動時腳會抖, 常是 3-8 Hz 的顫抖 非對稱性的現象 臨床上可使用步態凍結問卷來進行評估 10 以 Vicon 光學式動作捕捉系統觀察到 PD 病人的腳會一 直顫抖, 此過程是多重 APA 的代償作用 11 結語造成步態不穩的原因可能是步態異常 無法結合步態姿勢的變換 自主性動作的中央驅動問題 感覺功能異常 前額葉執行功能受損等 截至目前, 神經學界對於步態的相關研究探討不多, 基本上臨床醫師可說是在猶豫不決中前行, 一個是病人猶豫不決, 一個是臨床醫師猶豫不決 因此, 希望未來一年神經醫學界可進行步態相關研究, 且和與會者預約一年後分享研究結果

6 References: 1. Sjödahl Hammarlund C, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18(3): Mancini M, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011;17(7): Schoneburg B, et al. Mov Disord. 2013;28(11): Jacobs JV, et al. Exp Brain Res. 2005;166(1): Mancini M, et al. Clin Biomech (Bristol, Avon). 2008;23(4): King LA, et al. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91(9): Mancini M, et al. Eur J Neurol. 2009;16(9): Rocchi L, et al. Neurosci Lett. 2006;406(1-2): Yogev G, et al. Eur J Neurosci. 2005;22(5): Giladi N, et al. Mov Disord. 2009;24(5): Jacobs JV, et al. Exp Neurol. 2009;215(2): Current Status of Rehabilitation in Gait: With Focus on Alzheimer s and Parkinson s Diseases 桃園長庚醫院 黃美涓院長 對於病人功能殘障之評估應考量健康情形 身體功能及結構 活動限制和參與阻礙等情況, 還必須留意是否受到個人因素或環境因子之影響 可能引發功能殘障的巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 和阿滋海默症 (Alzheimer's disease) 等神經性疾病 (neurological disorders), 可能導致心智 感覺和神經肌肉等處出現變化, 影響自我照顧能力 活動限制和日常生活功能降低, 限制參與社交生活, 影響就學和就業 以下將針對活動限制 (mobility) 進一步探討 神經復健在擬定復健計畫時, 通常採用由上至下 (top-down) 的方式, 或稱為任務導向訓練 (task-oriented training), 觀察病人需要進行那些技能或功能的復健, 再依此設計復健的課程和計畫 一般來說, 神經復健可分為感覺運動 (sensorimotor) 和認知 (cognitive) 訓練兩大類 感覺運動訓練包括 : 強迫使用療法 (forced use) 在適當裝備協助下的訓練, 以及最新的機械人輔助訓練等 ; 認知訓練則包含 : 溝通訓練 認知刺激和認知復健等等 認知訓練對許多肢體功能和活動力的復健扮演重要角色, 因為沒有良好的認知訓練, 肢體功能的復健效果不甚理想 侷限誘導使用治療由於人類會自然地代償性地使用健康側 (sound side) 的肢體, 反而會使得患側肢體因使用不足而狀態更差, 故必須採取強迫使用, 又稱作侷限誘導使用治療 (constraint-induced movement therapy, CIMT), 將健康側固定或綁住讓某些動作功能受限制, 以強迫患肢使用, 並配合復健治療, 可增強患側功能恢復 CIMT 可以配合適當設計的輔具, 或輔助性設備的訓練來達成, 例如部分載重步行訓練 (partial body weight support, PBWS) PBWS 可減輕病人肢體的負荷, 藉由中樞型態產生器 (central pattern generator) 的方式, 來改善步態 平衡感 行走速度和距離等 這些復健療程都還可以配合電刺激 (electrical stimulation) 生物回饋(biofeedback) 等輔助方法 此外, 也可考慮使用機械人式訓練, 主要優點可提升病人的舒適感, 但目前觀察到的復健結果與傳統方式無顯著差異, 醫療人力也未明顯減少 認知訓練 利用各種經特殊開發的裝置, 或是修改使用中的滑鼠和電腦程式等設備等等, 都可以用來協助病

7 人的認知復健訓練 以長庚醫院為例, 利用改良的軌跡球 放大的按鍵來訓練病人的動作穩定度 對於語言功能不佳的病人, 可採用溝通板的裝置幫助溝通訓練 而經特殊設計的神經回饋 (neurofeedback) 訓練, 也可以改善 PD 或失智症病人的認知功能 認知訓練對病人的步態活動復健的影響甚大, 故有時輔以視覺資訊可以增加改善的程度, 此外足夠的運動也可以改善 PD 病人服用 levodopa 的療效 而這些復健訓練都需要反覆的練習才能有效地改善病人的步態和活動力, 因此設計復健計劃時要考慮病人自己是否易於採行 ; 例如一般的強度和阻抗訓練可以讓病人在家中進行, 但某些高強度的練習就必須在復健師的監督下進行 太極拳復健訓練從太極拳中擷取一些簡化的動作以用於復健, 已被證實成效良好 不僅只對肢體和步態, 太極復健本身還包括意念和精神的要求, 因此也是認知的復健訓練, 長庚醫院復健科發展的 太極六式器械, 已證實可以改善阿滋海默症病人的平衡感 步態和心智狀態等等 1 結語許多研究指出復健訓練對改善 PD 和阿滋海默症病人的肌肉力量 彈性和平衡感有好處, 且可以改善個人的後續功能 運動計劃應充分利用外部線索, 注重於力量訓練, 平衡以及有氧 認知復健也很重要, 計畫擬定應根據每個病人的強項和不足, 力求靈活和個人化 Reference: 1. Lee HW, et al. Taiwan Geriatrics & Gerontology J. 2010;5(8): Gait & Balance: Recent Advances in Neuroimaging 中央大學生物醫學工程研究所 吳昌衛助理教授 神經影像學於運動研究之應用神經影像學 (neuroimaging) 如何應用於運動研究 (locomotor investigation)? 人類的運動能力牽涉到大腦中感覺運動網絡 (sensorimotor network) 的認知功能, 包括由下而上的 回饋評估 (feedback evaluation) 和由上而下的 運動產生( movement generation), 由於牽涉的腦區眾多, 只要其中一個發生問題, 整個運動能力就會被影響 借助神經影像學, 可以幫助臨床醫師瞭解功能異常的大腦腦區, 同時評估治療後的神經可塑性 (neuroplasticity) 神經影像學技術及其使用考量目前可用的神經影像學技術有單光子發射斷層攝影 (single photon emission computed tomography, SPECT) 近紅外光譜 (functional near-infrared spectroscopy, fnirs) 磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 等 因為工具特性與限制不同, 在應用上也略有差異, 主要考量待量測的動作是否受到限制 例如 MRI 或功能性磁振造影 (fmri) 檢測時, 受測者都必須平躺在平台上, 因此某些動作將無法進行 如何進行動作是神經影像學檢測的主要考量, 例如 fmri 需要固定頭部位置, 但上肢只要輕微地

8 活動就可能牽動頭部, 而造成影像無法測量, 因此必須設計特殊的設備以利於檢測 新近的 MRI 技術在有限的觀察時間內, 目前可採行 MRI 技術有以下三種 : 以體素測量為基礎的形態學計量 (voxel-based morphometry, VBM): 可觀察到大腦形態學的變 化, 例如空洞或萎縮 灰質 - 白質體積變化等等 擴散張量磁振影像 (diffusion tensor imaging, DTI): 可觀察腦區間的神經纖維連結情況, 主要 可評估大腦白質的神經纖維連結的指向性 3,4 ; 休息狀態 fmri(resting-state fmri, RS-fMRI): 可觀察大腦的功能性聯結 (functional connectivity) 5 RS-fMRI 主要的特色在於可以測量人們在沒有特別在 想 什麼或執行某些任務的時候的大腦活動, 可以看到大腦不同區域彼此之間的活絡程度關聯性 目前普遍認為關聯性一直都保持很高的任何兩個區域, 必然是經由某種方式使彼此連結在一起的, 例如可能是透過一束神經纖維連結 而某些大腦病變, 可能就是這些功能網路的連結出了問題 RS-fMRI 也可以應用於評估臨床介入的療效, 例如復健運動的訓練前後, 可看出腦區的連結改善和增強 VBM DTI 和 RS-fMRI 的臨床用途各有不同, 除了量測容易外, 也容易取得病人的配合, 主要的問題在於必須避免頭部的移動 ( 表三 ) 表三 各類 MRI 檢測技術之優點 1,2 ; 神經影像學應用於運動障礙之研究 RS-fMRI 的研究發現, 巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 病人相較於正常人, 前額葉的前運動輔助區 (pre-supplementary motor area, pre-sma) 和殼核 (putamen) 腦島(insula) 以及大腦預設模式網絡 (default mode network) 之間的聯結降低的現象, 但局部區域 (M1) 間的聯結性卻 增加, 且和正比於巴金森病評估量表 (unified Parkinson s disease rating scale, UPDRS) 評估結果 另外手有顫抖的 PD 病人, 會出現 motor cortex-subthalamic pathway 聯結過高的現象, 但無顫抖 的病人則是 M1 和 pre-sma 聯結則出現異常增強, 顯示不同症狀表現所對應的大腦功能問題 過去的神經影像學研究常忽略了小腦的問題, 但最近的研究已逐漸開始重視 目前發現, 相較於 7 6

9 大腦的問題, 小腦對於步態和平衡的影響更廣泛, 不僅只有感覺運動的影響, 甚至包括注意力和情緒 的關連, 且彼此間的重疊區更大, 此領域還有待更多的研究來理解 8 結語神經影像在步態和平衡的研究應用上, 主要可用於定位特定的神經病理學病灶, 釐清神經可塑性的機轉, 以及評估臨床介入的療效 現今可用的神經影像工具有 :SPECT fnirs 和 MRI 等, 而較新的 fmri 應用包括 :VBM DTI 和 RS-fMRI, 可分別用於研究大腦的形態學變化 神經纖維連結以及功能性聯結 References: 1. Looi JC, et al. Psychiatry Res. 2011;194(2): Erickson KI, et al. PNAS. 2011;108(7): Scholz J, et al. Nat Neurosci. 2009;12(11): Taubert M, et al. Neuroimage. 2011;57(4): Biswal B, et al. Magn Reson Med. 1995;34(4): Wu T, et al. Hum Brain Mapp. 2011;32(9): Baudrexel S, et al. Neuroimage. 2011;55(4): O Reilly JX, et al. Cereb Cortex. 2010;20(4): Interplay of Cognition and Gait: The Possible Therapeutic Implication 台北榮民總醫院神經內科傅中玲醫師 步態 (gait) 控制是一個複雜的大腦神經過程, 包括了運動 (motor) 感覺(perceptual) 以及認知過程 (cognitive processes); 認知過程相關的因素有記憶 (memory) 注意力(attention) 和執行功能 (executive functions), 而執行功能是目前最受關注的議題 有研究指出, 老年人若出現步態不穩的現象, 血管型失智症 (vascular dementia) 的十年累積發生風險相對較高 (HR = 3.46) 1, 由此顯示步態與認知過程的相關性 事實上目前認為步態不穩 跌倒 認知功能不佳與失智症, 四者之間存在複雜的交互作用 執行功能執行功能係指目標導向的行為 (goal-directive behaviors), 包含了組織能力 時間管理, 以及各種策略性 目的性 分析性和批判性思考活動 這些功能和大腦的前額葉 (prefrontal lobe) 有密切關聯, 前額葉又可細分為與執行認知功能有關的背外側 (dorsolateral) 前額葉 與動機 (motivation) 有關的前扣帶迴皮質 (anterior cingulate cortex) 與抑制控制(inhibitory control) 和情緒有關的眼眶額葉皮質 (orbitofrontal cortex) 三個區域 因為執行功能的神經訊息傳遞牽涉的腦迴區眾多, 因此任何一個環節出現病變, 都可能造成影響, 例如視覺空間網路 (frontal-visuospatial network) 受影響時, 就會導致步態的穩定性變差 研究顯示 : 執行功能較差的病人跌倒的機會顯著增加 2 ; 而在智能正常的老人, 當其執行功能愈高時, 其步行速度和步態也呈正相關地更佳 3 ; 而且執行功能較佳的老人, 隨著年紀增長, 其步態變差的速率也較執行功能較差的老人平緩 4 是故, 步態減慢 (gait slowing) 可以作為次臨床性認知功能缺損 (subclinical cognitive deficits) 的敏感性早期指標

10 認知功能與步態認知功能和步態兩者相關, 或許兩者都受到同一個對應腦區的影響 目前已有證據證實 : 認知功能和步態之間具有高度相關 ( 圖二 ) 5, 也許係因步態牽涉到步行節奏和速度的訊息處理 雙腳一前一後的精細運動控制和對步行速度的執行等等複雜功能 圖二 認知功能與步態之相關性 摘錄自 Verlinden VJ, et al 雙重任務研究 (dual tasking research) 目前用於探討認知功能和步態相關性, 藉以檢測同時間執行多種大腦認知功能時對步態所產生的影響為何 多項雙重任務研究結果顯示, 同時處理多件任務時, 所有受試者的步態都會明顯地受到影響, 而其中已有輕度認知功能障礙 (mild cognitive impairment) 的病人, 其影響程度相較於認知功能正常者更為顯著, 且更不易預測 6 ; 而且步態變化愈大者, 跌倒的風險也愈高 ( 圖三 ) 2 已有綜合分析圖三 雙重任務測試的變異性與跌倒風險 (meta-analysis) 研究證實步行同時交談, 跌倒的風險高達 5 倍 7 控制步態的腦區與神經傳導物質控制步態的腦區位於額上回 (superior frontal gyri) 和扣帶皮層 (cingulate cortex); 而調節步態快慢的腦區位於橋腦大腦腳核 (pedunculopontine nucleus, PPN) 研究發現, 在正常人身上,PPN 的乙醯膽鹼受體 (cholinergic receptor) 較多, 未曾發生跌倒事件的巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 病人則明顯減少, 而發生過跌倒事件的 PD 病人則明顯地更少 ; 摘錄自 Segev-Jacubovski O, et al 此外, 乙醯膽鹼酶 (AChE) 和酪胺酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase) 等神經傳導物質也觀察到相同的趨勢 8 這類研究也間接證實 PPN 對於步態控制的角色, 以及乙醯膽鹼 (acetylcholine) 和多巴胺 (dopamine) 等神經傳導物質的影響 綜合上述,PD 病人出現步態和姿勢異常可能與中腦膽鹼性神經元 (cholinergic mesencephalic neurons) 有關

11 結語在健康的老年人, 若其步態表現在雙重任務測試較差, 則可能有較高的跌倒風險 注意力和執行功能, 對步態控制和調節速度上, 扮演了重要的角色 PPN 可能同時對注意力和移動 (locomotion) 有關鍵性的影響 References: 1. Verghese J, et al. N Engl J Med. 2002;347(22): Segev-Jacubovski O, et al. Expert Rev Neurother. 2011;11(7): Ble A, et al. J Am Geriatr Soc. 2005:53(3): Mielke MM, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(8): Verlinden VJ, et al. Alzheimers Dement 2013 Jul 9. [Epub ahead of print] 6. Montero-Odasso M, et al. Arch Phys Med Rehabil. 2012;93(2): Beauchet O, et al. Eur J Neurol. 2009;16(7): Karachi C, et al. J Clin Invest. 2010;120(8): From Clinical Observation to Gait Analysis: Computerized and Clinical Assessment 台灣大學物理治療學系陸哲駒助理教授早期步態評估工具步態評估與工程技術的進展息息相關 早在二十世紀初即將照相術應用於步態相關研究, 至七十年代則有攝影和電腦科技的應用 最早的步態評估先驅 É tienne-jules Marey, 使用多重曝光的照相技術觀察步行時關節運動的連續變化 ;Eadweard Muybridge 則利用多幅連續拍攝的相片重疊形成動畫 其後, 步態評估持續引用新技術,1965 年法國學者利用各種角度拍攝並且組合影像, 嘗試分析人類的行走步態 ;Marcel Saussez 則設計出連桿系統, 用來記錄人類步行時關節動作的軌跡 七十年代之後步態評估工具已趨於成熟 步態臨床評估工具行走是一個受控制的跌倒 (controlled falls) 過程, 牽涉四肢 骨盆和脊柱交替運動的一系列規律性動作, 結果則為推動人體重心向前行進 步態評估可以觀察病患與健康者之步態差異, 也可以用來診斷和發現某些潛在疾病, 發展復健計畫和工具等等應用領域 步態之臨床評估基本上主要藉由肉眼觀察, 但此方式無法定量, 因此進而研發出可使用的量表 步態評估之定量分為四個面向 : 1. 時間 / 空間 (temporal / spatial) 參數, 包括 : 速度 步頻 步長等 2. 運動學 (kinematics), 是指各個關節的速度和角度的變化 3. 動力學 (kinetics), 即參與產生這些運動的 力量 4. 動態肌電圖 (dynamic electromyography), 觀察肌肉在行走時的活動模式

12 時間 / 空間參數評估僅需利用尺 碼表和攝影機等簡易工具, 費用較低且操作簡單, 也可考慮運用壓力感測器來檢測更精細的步頻變化 Morris ME 等人的研究指出, 不論在快 慢或正常速度下, 巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 病人的步態速度皆低於正常者 ( 圖四 ) 1 運動學的測量工具較為複雜, 常見的有電子量角器 ( 如 goniometer-based system) 光學辨識系統(optical system) 電磁系統 (electromagnetic system) 等, 此分析模式較為複雜, 費用相對較高 研究發現, 提供視覺提示 (visual cueing) 可改善 PD 圖四 巴金森氏症患者與一般正常人之行走速度患者的關節活動度 ( 圖五 ) 2 動力學檢測是利用力板 (force plateform) 來測量肢體和地面反作用力的交互作用, 並回推各個關節的力量變化 動態肌電圖的變化可以觀察各個肌肉參與活動的情況, 但多數的工具僅能量測表淺的肌肉, 深層肌肉的肌電圖則不易測量 當收集到相關資料後必須進行分析, 一般來說, 須先找到關節位置, 再估計力量 質心和能量變化等等, 這些都必須依賴一些電腦和模型的分析, 但這些分析模式都摘錄自 Morris ME, et al 可能存在預設的偏誤, 這些偏誤很可能就是分析誤差的來源, 必須留圖五 臨床介入之改善情形意 資料分析後若發現了異常步態, 如何解決乃臨床上最需關注的問題, 儘管目前對某些疾病的步態特徵已有初步的認識, 例如 PD 患者可能出現步頻變大 步速變慢 步長較短, 但對於引起步態異常的可能原因仍不清楚 結語步態評估有助於臨床醫師量化病患的行動問題, 以及疾病對活動的影響 各種步態評估方法仍存有各自的限制和缺點, 而其分析模 摘錄自 Morris ME, et al 型也不盡完備, 可能造成解釋上的缺失 ; 另外, 器材和分析成本過高 檢測耗時, 都限制臨床操作的應用, 進而造成這些檢測工具停留在研究用途為主 References: 1. Morris ME, et al. Brain. 1994;117 ( Pt 5): , 2. Morris ME, et al. Clin Biomech (Bristol, Avon). 2001;16(6):

13 Functional Surgical Intervention on Gait Problem: Dose it Really Work With New Targets? 花蓮慈濟醫院神經外科 陳新源醫師 視丘下核深部腦刺激術用於巴金森病患者之治療效果 2011 年發表於 Brain 期刊上的研究針對 19 位巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 患者, 自發病開始追蹤長達 30 年之久, 即便是進行視丘下核深層腦刺激術 (subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS) 後仍有高達 64% 的患者發生跌倒, 動作性症狀和姿態穩定度也持續惡化 年最新發表在 J Formos Med Assoc 的台灣研究探討 PD 患者接受 STN-DBS 治療後第 1 年和第 5 年的療效, 結果顯示,STN-DBS 對於巴金森病評估量表 (unified Parkinson s disease rating scale, UPDRS) 中的步態姿勢和軸向症狀 (axial symptom) 具有改善作用, 但隨著患 病時間愈久卻呈現逐步惡化的趨勢 2 STN-DBS 參數設定和刺激部位何種 STN-DBS 參數設定較適合用於治療 PD? 參考 Moro E 等人的研究, 電頻 130 Hz 電壓 3 ~ 3.5 伏特 脈寬 (pulse width)60 μs 是療效較佳的設定參數 3 另有三篇研究探討將電頻參數調低至 60 或 80 Hz 的效果, 結果發現無法改善 PD 患者的步態問題 4-6 ; 而脈寬若調高至 90 μs 則可能引發更多的副作用產生 DBS 不同刺激部位之臨床效益進一步探討不同的刺激部位對於 PD 患者步態的作用情形, 一般最常見的是 STN, 另有針對蒼白球內核 (globus pallidus interna, GPi) caudal zona incept(czi) thalamic centromedian parafascicular(cm-pf) 橋腦大腦腳核(pedunculopontine nucleus, PPN) 黑質網狀部(substantia nigra pars reticulata, SNr) 等部位 多篇研究指出,STN-DBS 刺激部位過深可能會影響病患的語言表現, 刺激部位過淺可能會影響 levodopa 的治療效果, 造成動作遲緩和步態凍結 (freezing of gait, FoG) 症狀惡化 7-9 針對 czi 進行刺激可以明顯改善顫抖症狀, 但對於運動不能 (akinesia) 及 FoG 則無臨床效益 在 PPN 與 SNr 方面, 多項研究對於 PPN 的臨床效益尚無定論 年發表於 Brain 期刊上的第二期臨床試驗發現, 針對 STN 與 SNr 兩部位以不同之參數同時刺激 (interleaved stimulation) 時,axial UPDRS III 及 FoG-AC 的改善效果優於單獨刺激 STN 者 ( 圖六 ) 11 此種新研發的技術, 是經由電腦之程控, 將一根電極上兩個不同的部位, 給予不同的電量強度以達到最好的臨床改善效果

14 圖六 結合 STN 和 SNr 刺激與單獨 STN 刺激對於軸向症狀和 FoG 之臨床效益 摘錄自 Weiss D, et al 未來展望現階段 STN-DBS 治療可有效改善 PD 患者的動作性症狀和運動不能, 但對於步態不穩和 FoG 等軸向症狀的效果不佳 而 PPN 治療對於步態不穩和步態異常的療效仍有爭議 多重刺激部位的治療方式仍在研究中, 藥物與外科手術單獨或合併使用仍須視病患個體的臨床表現來調整 因此, 對於改善軸向症狀的治療目前迫切需要大家共同努力 References: 1. Merola A, et al. Brain. 2011;134(Pt 7): Jiang JL, et al. J Formos Med Assoc Oct 5. [Epub ahead of print] 3. Moro E, et al. Neurology. 2002;59(5): Xie T, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(10): Phibbs FT, et al. Neuromodulation Oct 24. [Epub ahead of print] 6. Ricchi V, et al. Brain Stimul. 2012;5(3): Tripoliti E, et al. Neurology. 2011;76(1): Krack P, et al. Ann Neurol. 1998;43(2): Tommasi G, et al. J Neurol Sci. 2007;258(1-2): Castrioto A, Moro E. Expert Rev Neurother. 2013;13(12): Weiss D, et al. Brain. 2013;136(Pt 7): Dopaminergic Contribution of Gait: With Perspectives to Medical Treatment 台北醫學大學附設醫院神經內科袁瑞昱醫師 步態分析之重要參數步態控制的神經路徑與皮質和基底核的作用有關, 主要調控三大路徑 : 意志控制過程 (volitional control process) 情緒控制過程(emotional control process) 及自動控制過程 (automatic control process) 1 當進行步態分析時應考量時間空間參數(spatiotemporal parameter) 運動學參數 (kinematic parameter), 以及動力學參數 (kinetic parameter) 研究發現, 在時間空間參數方面, 巴金森病 (Parkinson's disease, PD) 患者最常出現行走速度變慢 步伐變小及雙腳支撐時間變長 ; 藉由運動學參數可觀察行走時髖關節 膝關節 踝關節和大腳趾關節的變化情形, 發現 PD 患者的

15 可活動範圍 (range of motion, ROM) 縮減並無法達到最大的伸展角度 ; 動力學參數分析則顯示行走 的動能下降 2 多巴胺與步態之相關性進一步探討多巴胺與步態兩者的關係, 多巴胺神經細胞位於中腦的黑質緻密部 (substantia nigra pars compacta, SNc) 和腹側被蓋區 (ventral tegmental area, VTA), 經由下列三條神經路徑影響步態情形,SNc 至紋狀體 (striatum) 的神經路徑與移動和姿勢調節有關 ;VTA 至中腦皮質前額葉 (mesocortical prefrontal) 的神經路徑與意向 計畫 組織能力有關 ;VTA 至中腦邊緣前腦 (mesolimbic forebrain) 的神經路徑與動機有關 3 另外, 基底核與步態控制也是具相當影響性的, 其主要功能為整合周遭環境對視覺的刺激與身體四肢在體感皮質區之表現 調節平衡感與步態動作 選擇運動與感覺變化的自主姿態反應 讓姿態能適應環境變化產生多樣性 調節肌肉張力, 但若是多巴胺分泌不足時也會造成基底核功能異常 Levodopa 治療對於步態異常和姿勢調整的改善效果已知多巴胺神經路徑與步態不穩有關, 多篇研究相繼探討 levodopa 治療對於步態的改善情形, 結果顯示,PD 患者接受 levodopa 治療後, 時間空間相關的參數表現獲得顯著改善, 如走路速度變快 步距變大 雙腳支撐時間縮短等, 但對於步伐一致性的效果則不如預期, 且對於運動學與動力學參數之間的關係亦未知 4,5 另一篇發表於 NeuroRehabilitation 的研究亦證實服用 levodopa 的 PD 患者可明顯改善向後走的能力 ( 表四 ) 6 表四 Levodopa 治療對於往前行走和往後行走的改善效果 摘錄自 Bryant MS, et al 再者,levodopa 治療對於姿勢調整的影響, 有研究針對黑質紋狀體 (nigrostriatal) 突觸後多巴胺受體之分析發現, 多巴胺的兩種受體 (D1 及 D2) 對於動作調節是呈現濃度依存關係 D1 受體活化僅須較低之濃度 (nanomolar) 即可使肌張力 (muscle tone) 阻斷去活化而產生動作 ; 而 D2 受體需較高濃度 (micromolar) 才能驅動肌收縮力的活化因而產生較快速的動作 ( 表五 ) 7

16 表五 突觸後多巴胺受體對於動作調節之表現分析 摘錄自 Korchounov A, et al 結語在疾病早期或中期提供 PD 患者多巴胺相關藥物治療, 可有效改善步態和姿勢不穩, 而 levodopa 僅能改善步態的速度及步伐長度等時間空間相關參數, 對於步態律動的改善效果不大 另外, 病程發展至某一程度後繼續給予多巴胺會產生天花板效應 (ceiling effect) 因而無法改善其症狀, 這時可能要從其他非多巴胺神經路徑的方向給予治療 References: 1. Takakusaki K. Mov Disord. 2013;28(11): Svehlík M, et al. Arch Phys Med Rehabil. 2009;90(11): Arias-Carrión O, et al. Int Arch Med. 2010;3: O'Sullivan JD, et al. Mov Disord. 1998;13(6): Blin O, et al. J Neurol Sci. 1991;103(1): Bryant MS, et al. NeuroRehabilitation. 2011;29(3): Korchounov A, et al. J Neural Transm. 2010;117(12): Clinical Practice and Pathway of Integrated Rehabilitative Care for Stroke Patient 三軍總醫院神經內科 彭家勛醫師 中風病患預期的復原效果與臨床醫師著重於預防再復發, 兩者之間常常存在認知上之差異 而現 今越來越多研究證據指出神經復健 (neurorehabilitation) 與神經可塑性 (neuroplasticity) 有某種程 度的相關性, 可藉由藥物治療 實務操作促使運動功能恢復 大腦皮質刺激來改善或強化神經功能 藥物治療 Chollet F 等人所進行的研究證實 fluoxetine 有助於改善中風患者的運動功能 1, 另外, 乙醯膽鹼酶抑制劑 (acetylcholinesterase inhibitor) 或多巴胺促動劑 (dopamine agonist) 亦可增強神經可塑性 非藥物治療 運動功能恢復治療

17 在實務操作促使運動功能恢復方面, 此治療方式又可分為兩大類 : 活動本位介入促使運動功能恢復, 以及協助運動功能恢復的輔助性物理療法 前者包含四種治療方式 : 侷限誘導使用治療 (constraint-induced movement therapy, CIMT) 跑步機加上部分體重支撐之懸吊系統(body weight support treadmill training) 活動本位介入加速進行(accelerating progress in activity-based interventions) 和整合型跨專業復健評估 (interdisciplinary comprehensive arm rehabilitation evaluation, ICARE) 在中風 3-9 個月後接受 CIMT 治療 2 週後, 復健效果獲得顯著改善 2 但這時又出現另一個值得深思的問題, 復健的強度和頻率為何才能達到最好的效果? 針對此問題分別於 2003 年與 2009 年發表於 Stroke 的兩篇研究指出, 短時間給與較強的復健強度 ( 每週復健 8.8 小時持續 11.2 週的效果優於每週復健 2 小時持續 22.9 週 ) 與較為頻繁的復健方式 ( 連續 4 週進行運動復健頻率大 於 1000 次重複練習與語言復健頻率大於 100 小時的試驗 ) 其結果皆顯示可顯著改善運動功能 另外, 對於跑步機加上部分體重支撐之懸吊系統與活動本位介入加速進行兩種復健方式, 美國和加拿大建議每週復健 5 天, 每次最少一小時, 而且神經科和復健科應協同照會 ICARE 則仍在試驗階段 3,4 非藥物治療 大腦皮質刺激治療 (cortical stimulation) 運動功能恢復的輔助性物理療法則可考慮機器輔助治療 大腦刺激 功能性電刺激 心血管運動 幹細胞 / 細胞性治療 Hsu WY 等人的研究發現, 重複性頭顱磁刺激療法 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rtms) 或經顱陽極直接電流刺激法 (anodal transcranial direct current stimulation, a-tdcs) 對於中風患者的運動功能亦具有明顯改善效果 5,6 結語 神經影像學除了可以幫助臨床醫師瞭解大腦功能和結構的變化, 未來更可用於檢測神經可塑性, 進而評估各治療方式的復健效果 References: 1. Chollet F, et al. Lancet Neurol. 2011;10(2): Wolf SL, et al. JAMA. 2006;296(17): Bhogal SK, et al. Stroke. 2003;34(4): Harris JE, et al. Stroke. 2009;40(6): Hsu WY, et al. Stroke. 2012;43(7): Butler AJ, et al. J Hand Ther. 2013;26(2):162-70; quiz 171.

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