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方译侯
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1 第 39 卷第 4 期 2013 年 4 月北京工业大学学报 JOURNAL OF BEIJING UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Vol. 39 No. 4 Apr 用支持向量机预测 HIV-1 整合酶抑制剂活性刘昕, 谭建军, 陈慰祖, 刘斌, 李杉, 王存新 ( 北京工业大学生命科学与生物工程学院, 北京 ) 摘要 : HIV 整合酶可催化病毒复制周期中的整合过程, 即将 HIV 反转录产物 cdna 整合入宿主基因组, 它是病毒复制过程中不可缺少的酶, 也是抗 HIV 药物设计的重要靶点. 构建嘧啶酮类 ( pyrmdones) HIV -1 整合酶抑制剂定量构效关系模型, 有助于进一步了解影响抑制剂活性的结构因素. 本文应用 CoMFA 软件计算了 68 个化合物的拓扑分子极化亲水性等结构参数, 用所选的结构参数作为支持向量机 (support vector machne,svm) 的输入, 建立起非线性的支持向量机回归模型. 研究表明 : 支持向量机算法与分子结构参数的有机集成, 可为 HIV 整合酶抑制剂的结构与活性数据建立起预测模型, 为抗 HIV 药物设计提供生物学信息. 关键词 : 支持向量机 ; HIV-1 整合酶抑制剂 ; 定量构效关系 ; 嘧啶酮中图分类号 : R 914 郾 2 文献标志码 : A 文章编号 : (2013) Support Vector Machne Appled to Predctng the Actvty of HIV-1 IN Inhbtors LIU Xn, TAN Jan 鄄 jun, CHEN We 鄄 zu, LIU Bn, LI Shan, WANG Cun 鄄 xn (College of Lfe Scence and Bo 鄄 engneerng, Bejng Unversty of Technology, Bejng , Chna) Abstract: HIV ntegrase ( IN) catalyzes the ntegraton process n the vral lfe cycle. IN helps the vral reverse transcrpton product cdna ntegratng nto the host chromosome. As an ndspensable enzyme, IN s also an mportant target for desgnng and developng the novel ant 鄄 HIV drugs. Constructng the QSAR model of the HIV-1 IN pyrmdones nhbtors can help for understandng of the structural factors. In ths paper, the CoMFA software was used to calculate topologcal descrptors, polarzable descrptors and hydrophlc descrptors and other structural parameters for 68 compounds. The structural parameters were selected as nputs of support vector machne ( SVM) to establsh the non 鄄 lnear regresson model. Results show that the SVM algorthm combned wth QSAR can establsh the forecastng model for nhbtors, and provde bologcal nformaton for the desgn of ant 鄄 HIV drugs. Key words: support vector machne( SVM); HIV -1 ntegrase nhbtors; quanttatve structure actvty relatonshp ( QSAR); pyrmdones HIV 利用整合酶 ( ntegrase, IN) 通过 3 忆鄄加工 (3 忆鄄 processng) 链转移 ( strand transfer, ST) 和切口修复 (gap reparng, GR)3 个过程将自己的遗传物质整合到受感染的细胞中, 它在病毒复制过程中起到重要作用. 由于人类细胞中没有 HIV 整合酶的类似物, 因此, 设计以整合酶为靶点的抗 HIV 药物对人体正常细胞毒性较小, 同时整合酶采用单一的活性位点去适应 2 种不同的 DNA 底物 [1], 这在一定程度上限制了 HIV 产生对整合酶抑制剂的耐药株, 所以整合酶是研发抗 HIV 药物一个非常有意义的靶点. 收稿日期 : 2011 鄄 12 鄄 07. 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( ); 科技部国际合作项目 (2010DFA31710). 作者简介 : 刘昕 (1974 ), 女, 讲师, 主要从事分子设计和蛋白质组学方面的研究, E 鄄 mal: dbluxn@ bjut. edu. cn. 通信作者 : 王存新 (1943 ), 男, 教授, 主要从事生物物理学方面的研究, E 鄄 mal: cxwang@ bjut. edu. cn.

合入宿主基因组, 它是病毒复制过程中不可缺少的酶, 也是抗 HIV 药物设计的重要靶点. 构建嘧啶酮类 ( pyrmdones) HIV -1 整合酶抑制剂定量构效关系模型, 有助于进一步了解影响抑制剂活性的结构因素.

2 第 4 期刘昕, 等 : 用支持向量机预测 HIV-1 整合酶抑制剂活性 635 近年来, 以 HIV -1 整合酶为靶标的抗 HIV -1 药物研究进入到一个崭新的时期, 人们不断寻找新的具有抑制活性的化合物, 很多抑制剂被筛选出来, 一些抑制剂已经进入临床研究. 迄今为止所报道的 HIV - 1 整合酶抑制剂, 主要有二酮酸 (Dketo Acd, DKA) 及二酮酸衍生物类整合酶抑制剂多羟基化芳香族化合物类整合酶抑制剂苯甲酸衍生物类整合酶抑制剂核苷酸类整合酶抑制剂和肽类整合酶抑制剂 [2], 其中, 只有二酮酸类化合物显示有效的细胞内抗病毒活性, 实验表明该类化合物通过抑制整合酶 2 个催化功能中的链转移而获得抗病毒活性的 [3 鄄 4]. 由于二酮酸结构对整合酶的抑制机理明确, 因而成为具有成药前景的药效团. 美国 Merck 公司对数十万个类似二酮酸结构的小分子化合物进行随机筛选, 得到了第 1 批具有整合酶链转移抑制活性的化合物 L 和 L [5] 年 10 月, 美国 Merck 公司的整合酶抑制剂 Raltegravr( MK ) 获得美国 FDA 批准上市, 成为唯一的以整合酶为靶点的抗 HIV 药物 [6]. 本文利用计算机辅助药物设计的基本原理, 针对二酮酸类化合物嘧啶酮的结构特点, 通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用, 用支持向量机 ( support vector machne,svm) 回归方法分析结构与活性的内在联系, 为今后预测化合物活性药物设计分子结构改造耐药研究等提供一定的帮助. 1 原理与方法 1 郾 1 支持向量机 [7] Vapnk 等从 20 世纪 60 年代末开始研究小样本情况下机器学习的基本理论, 到 90 年代中期在统计学习理论的基础上提出了支持向量机算法. 它能较好地解决小样本非线性和高维模式识别问题, 在坚实的理论基础上建立简单明了的数学模型, 使得支持向量机的应用研究受到广泛的关注, 在人脸识别纹理图像分析故障诊断信用风险评估等方面得到较好的应用, 目前在计算机辅助药物设计中被广泛应用 [8 鄄 11]. SVM 应用于分类问题上, 在线性可分的情况下,SVM 就是建立一个最优分类超平面, 使得可分的 2 类数据到该平面的最小距离最大化. 对于非线性问题,SVM 解决思路是通过一个非线性映射把原始数据映射到一个高维的特征空间, 使得新数据集在该特征空间上是线性可分的, 由此建立的最优分离超平面在原始空间内就是一个超曲面 [12 鄄 13]. 支持向量机不仅可解决分类问题, 同时也可用来解决回归问题, 解决的思路与分类问题相似 [14]. 但与分类问题不同的是, 回归所求的超平面是使所有样本点到超平面的距离为最小. 对于线性回归问题 [15], 给定样本集 ( x, y ), 其中 = 1,2,, n; x 沂 R d 是第个学习样本的输入值, 且为一个 d 维列向量 x = [ x 1, x 2,, x d ] T ; y 沂 R 是对应的目标值, 寻求一个最优超平面, 使得在给定精度着 ( 着逸 0) 条件下无误差地拟合 y, 即所有样本点到最优超平面的距离都不大于着. 此时的寻优问题变为最小化模型复杂度, 其等价于 mn 1 2 椰 w 椰, 转化成相应的二次规划问题, 即 1 2 mn 椰 w 椰 w,b 2 s. t. y ((w x ) + b) 逸 1, = 1,2,,l 考虑到允许误差的情况, 可引入松弛变量孜和惩罚系数 C, 相应凸二次规划问题为 1 mn 棕,b, 孜 () 2 l 椰 w 椰 2 + C 移 = 1 ( 孜 + 孜 ) s. t. ((w x ) + b) - y 臆着 + 孜, = 1,2,,l y - ((w x ) + b) 臆着 + 孜, = 1,2,,l 孜, 孜逸 0 将上面的优化问题转化成对偶问题后可解得最优回归函数为 n f(x) = (w x) + b = 移 ( 琢 - 琢 )(x x ) + b = 1 式中 :0 臆琢, 琢臆 C. 与分类问题一样, 这里也只有小部分样本支持向量的琢, 琢不为 0. 对于非线性回归, 可通过支持向量机的核心技术即引入核函数将样本映射到高维特征空间求解. 目前常用于支持向量机的核函数主要有以下 4 种类型 [16] : 线性核 (lnear kernel):k(x,x ) = x x ; 多项式核 (polynomal kernel):k(x,x ) = ( 琢 1x x + 琢 2) p ; 径向基核 ( RBF kernel): K ( x, x ) = exp ( - 酌椰 x - x 椰 2 ); Sgmod 核 ( sgmod kernel ): K ( x, x ) = tanh( 琢 1x + 琢 2). 定量构效关系 ( quanttatve structure actvty relatonshp, QSAR) 借助分子的结构参数, 用数学或者统计学方法定量研究分子结构与生物活性之间关系. 到目前为止, 主成分分析偏最小二乘法启发

迄今为止所报道的 HIV - 1 整合酶抑制剂, 主要有二酮酸 (Dketo Acd, DKA) 及二酮酸衍生物类整合酶抑制剂多羟基化芳香族化合物类整合酶抑制剂苯甲酸衍生物类整合酶抑制剂核苷酸类整合酶抑制剂和肽类整合酶抑制剂 [2], 其

3 636 北京工业大学学报 2013 年式方法人工神经网络等方法在 QSAR 研究中已十分广泛, 但也存在一定的局限性 [17 鄄 18]. 随着药学研究的发展, 基于量子化学计算的分子模拟和计算机辅助设计给 QSAR 研究带来了引人注目的成就. 本实验采用台湾大学林智仁提供的网络共享算法 lbsvm, 结合 QSAR 研究中的分子力场研究对 68 个嘧啶酮类 (pyrmdones)hiv-1 整合酶抑制剂的生物活性进行了定量构效关系建模. 1 郾 2 样本数据来源和结构参数计算样本数据选用一组相似化合物嘧啶酮类 (Pyrmdones)HIV-1 整合酶抑制剂, 包括 68 个化合物分子的结构及其相应的生物活性值, 即 ( 滋 mol L). 为了保证这些生物数据的一致性, 选用 [19 鄄的化合物全部由 Merck 研究所合成 20], 为了利用算法得到较好的平均分布情况, 抑制剂分子的活性用 pk ( - lg ) 表示. 为了建立分子模型, 首先将化合物 ( 如表 1 所示 ) 分为训练集和测试集. 训练集分子用来建立预测模型, 测试集分子用来判断模型的预测能力. 训练集最终包含 52 个分子, 测试集包括 16 个分子 ( 表 1 中带的分子 ). 分组过程中, 先根据化合物的结构将结构相似的分子分成几大类, 同样可按照化合物的活性值将所有分子进行递增排列. 然后, 结合 2 种不同分类方式选择训练集和测试集分子, 选择时应尽可能包含所有结构类型, 同时保证 2 个集合的分子活性值均能覆盖整个活性值范围. 表 1 用于构效关系研究的生物分子的结构及其抑制活性 Table 1 Structure of bomolecular and nhbtory actvty 淤公共骨架 1 于公共骨架 2 No. R 1 R 2 pk No. P n pk 001 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾 H 0 0 郾郾 H 0 郾郾 H 1 0 郾郾 CH 3 0 郾郾 H 2 0 郾郾 72

1 郾 2 样本数据来源和结构参数计算样本数据选用一组相似化合物嘧啶酮类 (Pyrmdones)HIV-1 整合酶抑制剂, 包括 68 个化合物分子的结构及其相应的生物活性值, 即 ( 滋 mol L).

4 第 4 期刘昕, 等 : 用支持向量机预测 HIV-1 整合酶抑制剂活性 637 续表 1 淤公共骨架 1 于公共骨架 2 No. R 1 R 2 pk No. P n pk 017 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 CH 3 0 郾郾郾郾 15 注 : 带的分子为测试集分子, 其他为部分训练集分子. 淤于 ;. 所有分子结构均在 SGI 工作站上, 由 LINUX 系统运行 SYBYL7 郾 3 软件包的 CoMFA 进行计算. 分

021 1 郾 68 054 1 0 郾 014 1 郾 85 025 CH 3 0 郾 062 1 郾 21 026 CH 3 0 郾 100 1 郾 00 055 2 0 郾 006 2 郾 22 057 1 0 郾 009 2 郾 05 061 0 0 郾 009 2 郾 05 028 CH 3 0 郾 010 2 郾 00 029 CH 3 0 郾 190 0 郾 72 062 1 0

5 638 北京工业大学学报 2013 年子能量优化处理中, 将为所有原子赋予电荷, 优化过程中化合物被赋予 Gasteger 鄄 H 俟 ckel 电荷, 用 Trpos 力场和最陡下降法进行步能量优化, 能量变化收敛标准为 0 郾 kj mol, 再用共轭梯度法进行步能量优化, 收敛标准为 0 郾 021 kj mol. 1 郾 3 描述符的筛选在定量构效关系研究中, 十分重要的一个环节是对分子结构特征进行描述, 描述符的选择与确定是关键. 本文利用 SYBYL7 郾 3 软件包的 CoMFA 模块计算 68 个嘧啶酮类化合物的拓扑静电分子极化亲水性等结构参数. 在文献 [21] 的基础上选用 6 个描述符对化合物的分子结构进行表征. 分子总表面积 ( total area), 主要描述分子的表面情况及活性, 通常情况下表面积越大分子活性越强 ; 正电荷分布表面积 ( total charge weghted partal postve surface area), 是一个与正电荷相关的参数, 代表受体与化合物之间的结合能力, 值越大, 分子的结合作用越强烈 ; 亲水区 (hydrophlc regon) 和极化度 (polarzablty), 标定分子聚集和分解的能力及分子极化的能力, 能反映氢键受体和供体区域分布 ; 局部最小作用能 (local nteracton energy mnmum) 相互作用能矩 ( ntegy moment), 是反映分子偶极矩及亲水性的指标. 由于不同描述符的量纲不同, 数值相差较大, 为了提高建模的准确率, 本文对数据进行归一化处理, 即以每个变量与样本平均值的差再除以样本方差. 核函数. 对 pk 建立 SVM 模型时, 本实验通过结合线性搜索法完成参数寻优, 优化后的参数值分别为 best C = 0 郾 80, best 酌 = 0 郾 52, 所得模型的交叉验证相关系数平方 q 2 ( squared correlaton coeffcent) 和均方根误差 ( mean squared error, MSE) 分别是 : 训练集 q 2 = 0 郾 911, MSE = 0 郾 040; 测试集 q 2 = 0 郾 833, MSE = 0 郾 036. 可见, 使用径向基核函数 SVM 模型对数据的预报能力较强. 2 郾 2 活性预测本实验获得训练集活性预测值与实验值 R 2 = 0 郾 937, 测试集的活性预测 R 2 = 0 郾 804, 都达到较高的相关性, 如图 1 2 所示. 图 1 训练集分子活性预测值与实验值相关性 Fg. 1 Correlaton of expermental and predcted pk n the tranng set 2 结果与讨论 2 郾 1 SVM 模型的建立根据 CoMFA 的计算, 首先将分子场的数值作为自变量, 将活性值作为因变量, 然后选择留一法 (leave 鄄 one 鄄 out) 进行交叉验证分析, 将主成分值设为 5, 并设置 Column Flterng 的值为 2 郾 0 kcal mol(1 cal = 4 郾 J). 得到交叉验证系数 q 2 为 0 郾 672, 非交叉验证相关系数 r 2 为 0 郾 912, 预测值的标准误差 SEE 为 0 郾 246, 显著性检验 F 为 137 郾 652. 一般来说,r 2 值越大,SEE 值越小, 表示相关性越好, 模型的预测能力越强. 而 F 主要用于判断样本间是否有显著差别, 其值越大, 说明样本间差别越显著. 所得模型的交叉验证系数 q 2 > 0 郾 5, 非交叉验证系数 r 2 > 0 郾 9, 且估计标准误差较小, 表明该模型具有较高的可靠性和预测能力. 由于径向基 RBF 核函数可工作在高维空间并且善于处理非线性函数依赖, 本文选择径向基作为图 2 测试集分子活性预测值与实验值相关性 Fg. 2 Correlaton of expermental and predcted pk n the test set 整合酶活性中心是由 DDE 基序螯合 2 个二价金属离子组成, 是整合酶发挥催化功能的区域. 研究表明 [22], 二酮酸类化合物结构中的 1,3 鄄二羰基能与整合酶催化核心区 DDE 基序上的二价金属结合, 从而阻止了催化活性位点与宿主 DNA 结合, 选择性抑制了链转移的过程 ( 图 3). 二酮酸类化合物中羧基的存在一般使化合物在体内的生物利用度不高, 羧基如果被其他含氮杂环结构取代, 则许多化合物具有较好的生物活性 [23], 尽管这些化合物不属于典型的二酮酸类结构, 但都具有明显的二酮酸电子等排体结构特征 [24]. 本实

本文利用 SYBYL7 郾 3 软件包的 CoMFA 模块计算 68 个嘧啶酮类化合物的拓扑静电分子极化亲水性等结构参数. 在文献 [21] 的基础上选用 6 个描述符对化合物的分子结构进行表征.

6 第 4 期刘昕, 等 : 用支持向量机预测 HIV-1 整合酶抑制剂活性 639 图 3 二酮酸类化合物与位于整合酶活性位点的金属离子结合 Fg. 3 Dketo acds chelatng the metal ons nsde the ntegraseactve ste 验中, 以 N 鄄甲基嘧啶 ( 图 4) 为母核结构的化合物 001 对链转移的为 0 郾 001 滋 mol L, 二羟基嘧啶结构化合物 015 对链转移的为 0 郾 03 滋 mol L. 图 4 N 鄄甲基嘧啶母核 Fg. 4 N 鄄 methylpyrmdone 在嘧啶酮类化合物中, 模板 N 鄄甲基嘧啶母核中二酮酸类似结构通过结合二价金属离子与整合酶核心区 DDE 基序结合 [25], 而对位氟苯酰胺结构参与了临近疏水口袋的相互作用. 杂环上的 2 位, 即 R 1 位置可有各种取代. 利用支持向量机对嘧啶酮类化合物活性预测所得预测值与实验值有较高的一致性, 可见该模型通过训练学习, 能较好地反映资料本身所蕴含的变化规律, 从而比较可靠地预测化合物活性值. 在定量构效关系研究中, 将 QSAR 方法获得的描述符应用于支持向量机中, 这些实验还都是尝试性和初步的, 对结构特征量的分析和选择有待进一步探索. 对一些参数的选取 ( 如核函数参量等 ), 虽然目前有一些求取的方法, 仍然存在一定的人为性, 但是支持向量机在结构功能预测中已经显示了一定的应用前景. 3 结论 1) 利用 CoMFA 计算出构效关系中重要的参数, 结合支持向量机的优势, 通过 2 种方法相互配合, 对 HIV-1 整合酶抑制剂的结构和活性数据样本建立预测模型, 获得训练集 R 2 = 0 郾 937, 测试集 R 2 = 0 郾 804, 有较好的预测能力. 2) 定量构效关系研究的关键步骤是选择合适的计量学方法建立结构参数与活性数据之间的定量关系模型. 化合物结构与生物活性之间存在线性关系, 也可能存在非线性关系, 大多数是非线性关系. 因此, 在解决小样本非线性问题上有优势的 SVM 建模具有广阔的发展前景, 本实验进行了有益的尝试. 3) 本研究对支持向量机在分析化合物生物活性与其结构物理化学性质之间的定量变化规律进行了探索, 希望今后在阐明构效机理方面做更多的工作. 参考文献 : [1] POMMIER Y, JOHNSON A A, MARCHAND C. Integrase nhbtors to treat HIV AIDS[ J]. Nat Rev Drug Dscov, 2005, 4(3): 236 鄄 248. [2] 姜晓华, 龙亚秋. 结构多样的 HIV -1 整合酶抑制剂 : 过去现在和未来 [ J]. 有机化学, 2004 (24): 1380 鄄 JIANG Xao 鄄 hua, LONG Ya 鄄 qu. Structurally dverse HIV-1 ntegrase nhbtors: past, present and perspectve [ J]. Chn J Org Chem, 2004(24): 1380 鄄 (n Chnese) [3] DAYAM R, SANCHEZ T, CLEMENT O, et al. 茁鄄 Dketo acd pharmacophore hypothess: 1. dscovery of a novel class of HIV -1 ntegrase nhbtors [ J]. J Med Chem, 2005, 48(1): 111 鄄 120. [4] HAZUDA D J, PETER F, MARC W, et al. Inhbtors of strand transfer that prevent ntegraton and nhbt HIV -1 replcatoon n cells [ J]. Scence, 2000, 287 ( 5453 ): 646 鄄 650. [5] EGBERTSONM S. HIV ntegrase nhbtors: from dketoacds to heterocyclc templates: a hstory of HIV ntegrase medcnal chemstry at merck west pont and merck rome ( IRBM) [ J]. Current Topcs n Medcnal Chemstry, 2007, 7(13): 1251 鄄 [6] STEIGBIGEL R, KUMARP, ERON J, et al. Results of BENCHMRK 鄄 2, a phase 芋 study evaluatng the effcacy and safety of MK , a novel HIV - 1 ntegrase nhbtor, n patents wth trple 鄄 class resstant vrus[c] 椅 14th Conference on Retrovruses and Opportunstc Infectons, Los Angeles, February 25-28, [7] VAPNIK V. The nature of statstcal learnng theory [ M]. New York : Sprnger 鄄 Verlag, [8] HUA S, SUN Z. A novel method of proten secondary

图 4 N 鄄甲基嘧啶母核 Fg. 4 N 鄄 methylpyrmdone 在嘧啶酮类化合物中, 模板 N 鄄甲基嘧啶母核中二酮酸类似结构通过结合二价金属离子与整合酶核心区 DDE 基序结合 [25], 而对位氟苯酰胺结构参与了临近疏水口袋的相互作用.

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SVM [6] PCA+SVM 79.75% 9 FERE FERE. PCA LDA Adaboost SVM 5 1 SVM Moghaddam [6] M (x,y ) x R N y x y {0,1} M f ( x) = y α k( x, x ) + b x k f(x) = 1 x

SVM [6] PCA+SVM 79.75% 9 FERE FERE. PCA LDA Adaboost SVM 5 1 SVM Moghaddam [6] M (x,y ) x R N y x y {0,1} M f ( x) = y α k( x, x ) + b x k f(x) = 1 x 100084 PCA Fsher FLD Adaboost SVM 9 FERE Adaboost 1. Gollomb [1] SEXNE 30 30 Cottrell [] BP Edelman [3] Alce [4] PCA PCA [5] Moghaddam [6] (SVM) RBF Fsher FLD FERE 3.4% Shakhnarovch [7] Adaboost 78% ±15