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1 PROGRESS IN CHEMISTRY Vol. 22 No. 5 May2010 * O O TQ469 A X Pharmaceutical Cocrystals Gao Yuan 1 Zu Hui 2 Zhang Jianjun 2 1. School of Traditional Chinese MedicineChina Pharmaceutical UniversityNanjing China 2. School of PharmacyChina Pharmaceutical UniversityNanjing China Abstract Different solid forms of identical drug may have diverse physicochemical propertiestherapeutic / toxicological effects and formulation profiles. Compared to solvates and salts which are limited to small numbers of nontoxic solvents and ionizable drugscocrystals represent the very promising designable solid forms of active pharmaceutical ingredientsdue to their extensive species and wide application scope. In this articleprogress on pharmaceutical cocrystalsincluding the formation principlescocrystal designphysicochemical properties and preparation techniquesis addressed. Cocrystals have great potentials in pharmaceutical sciences. Key words cocrystals crystal design cocrystal preparation Contents 1 Introduction 2 Principle of cocrystal formation 3 Design of cocrystals 3. 1 Interaction-based design 3. 2 Molecular properties-based design 3. 3 Host molecule-based design 4 Properties of cocrystals 4. 1 Melting point 4. 2 Hygroscopicity 4. 3 Stability 4. 4 Solubility and dissolution 4. 5 Bioavailability 4. 6 Release 4. 7 Mechanical properties 4. 8 Phase diagram 4. 9 Application in separation and purification 5 Preparation of cocrystals 5. 1 Crystallization from solvent 5. 2 Solid state grinding 5. 3 Sonication * No. 2009ZX No. SBK Corresponding author amicute@ 163. com

2 Supercritical fluid technology 6 Outlook 1 API API CCF 11 cocrystal 100 CCF 30 1 Cambridge Structural Database CSD active pharmaceutical ingredientapi 2 cocrystal formerccf API CCF π-π 1 Table 1 Pharmaceutical cocrystals API CCF ratio of API / CCF ref lamivudine zidovudine 1 /1 5 lamivudine 4-quinolinone 1 /1 5 zidovudine triaminopyrimidine 2 /1 5 AMG 517 benzoic acid 1 /1 6 AMG 517 trans-cinnamic acid 1 /1 6 gabapentin oxalic acid 1 /1 7 piroxicam saccharin 1 /1 8 celecoxib nicotinamide 1 /1 9 norfloxacin isonicotinamidechcl 3 1 /1 /1 10 API CCF 4 120kJ / mol N H幆 O O H幆 O N H幆 N O H幆 N X N H幆 O 15 C H幆 O C H幆 N N N Ⅰ N C H PEG6000 HP-β-CD 16 X Ⅰ

3 Fig. 1 Hydrogen bonding synthons Walsh 18 NH Remenar 25 pk a O H幆 O O H幆 N pk a = 3. 7 C H幆 O π-π H π 3 pk a 1 4- CCF pk a = 1. 6 pk a pk a CCF pk a API CCF API CSD CSD API Aaker y 22 CCF Childs 26 CSD API H Cl CCF C H幆 Cl Cl CCF API CCF C H 幆 Cl Cl 3. 1 CCF X 1

4 CSD 22 Vishweshwar DSC XRPD XRPD CSD 1. 6% Nehm 31 CBZ - NCT K sp CBZ / NCT s 幑 帯 幐 CBZ l + NCT l CCF K11 CBZ l + NCT l 幑 帯 幐 CBZ / NCT l 4. 1 CBZ / NCT NCT CBZ CBZ T API CCF NCT T > > K 11 K sp CBZ T = K sp + K 28 NCT 11 K sp K sp K 11 T NCT T CCF K sp K CCF ph = 1. 2 ph = 6 40% 32 RH < 95% - γ - RH > 95% Ⅰ γ ± mmol L ± mmol L - 1 ph = ± mmol L ± mmol L - 1 ph = 6. 8 Trask 30 Ⅰ 25 45min ± 5. 1 % ± RH = 98% 1 d 1 d % ± 2. 6 % ± 1. 9 % Bak

5 AMG API CCF 10% Pluronic F108 4 AMG517 API 5 CCF AMG mg / kg C max 500mg / kg AUC 500mg / kg C max AUC 500mg / kg API CCF API CCF 1 34 Brader N ε -LysB29-18h 24h 4. 7 ab cd API CCF 1 1 K app = Sun 36 x API x CCF x API x CCF API CCF bc K app 2 = K app 1 x * API x * CCF 2 / x * API x * CCF 1 * bc 4. 8 CCF API CCF K app 2 37 e b c b API 1 c CCF API CCF bc ab cd HPLC PXRD API CCF 38 2 DITA discontinuous isoperibolic thermal analysis API-CCF Fig Typical phase diagram of cocrystal 37 API CCF e f bc x API 1 / x CCF K app API 4. 9 CCF CCF ph

6 T g Karki 42 / API CCF - API Jayasankar 43 API T g = 52 T g = 85 CCF API CCF T g Rodriguez-Hornedo API CCF K c API + CCF cocrystal CCF a CCF a CCF c a CCF > a CCF c API API CCF a CCF 44 API / API CCF API CCF Padrela Fig. 3 APIsolid API solution CCF solution 41 crystallization cocrystal solid Suspension / slurry crystallization 41 CCF solid Stahly 44 API CCF API CCF CCF Zhang 41 CCF API μl CO 2 CO CO 2 CCF API CCF

7 5 835 CCF CO 2 N 2 CO 2 N Asbron 1 1 Chemistry CCF Design CCF Science Blagden NDe Matas MGavan Pet al. Delivery Reviews Huang CLeiserow LSchmidt G. J. Chem CCF 25Remenar JMorissette SPeterson Met al. 1 Tiekink EVittal J J. Frontiers in Crystal Engineering. Chichester Wiley Shan NZaworotko M. Drug Discovery Today / Lara-Ochoa FEspinosa-Pérez G Supramolecular Chemistry 4 Morissette SAlmarssonPeterson Met al. Advanced Drug Delivery Reviews Bhatt P MAzim YThakur T Set al. Crystal Growth & Design Stanton MBak A Crystal Growth & Design Wenger MBernstein J. Crystal Growth & Design Bhatt PRavindra NBanerjee Ret al. Chemical Communications Remenar JPeterson MStephens Pet al. Molecular Pharmaceutics Basavoju SBostrom DVelaga S P. Crystal Growth & Design Swarbrick J. Encylopedia of Pharmaceutical Technology. New York Informa Healthcare USA Inc Bhogala R BNangia A Crystal Growth & Design Vishweshwar PNangia A. Lynch V. Cryst. Eng. Commun Desiraju G. Perspectives in Supramolecular Chemistry. New York Wiley Basavoju SBostrom DVelaga S. Pharmaceutical Research 16Baures PWiznycia ABeatty A. Bioorganic & Medicinal 17De Santis AForni ALiantonio Ret al. Chem. Eur. J. 18Walsh R BPadgett C WMetrangolo Pet al. Crystal Growth & 19Oswald IMotherwell WParsons S. Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online Almarsson Z M. Chemical Communications Caira M. Mol. Pharma Aaker y C. Acta Crystallographica Section B Structural Advanced Drug Soc Journal of the American Chemical Society Childs SChyall LDunlap Jet al. Journal of the American Chemical Society Vishweshwar PMcmahon JPeterson Met al. Chemical Communications Walsh RBradner MFleischman Set al. Chemical Communications Rodriguez-Spong B. Doctoral Dissertation of University of Michigan Trask AMotherwell WJones W. Pharmaceutics International Journal of 31Nehm SRodriguez-Spong BRodriguez-Hornedo N. Growth & Design Crystal 32Zegarac M Mestrovic E Dumbovic A et al. WO A Bak AGore AYanez Eet al. J. Pharm. Sci

8 Higuchi TPitman I. J. Pharm. Sci Brader MSukumar MPekar Aet al. Nature Biotechnology Sun CHou H. Cryst. Growth Des Ainouz AAuthelin JBillot Pet al. Pharmaceutics Chiarella RDavey RPeterson M International Journal of Crystal Growth & Design 39Amos J GPasini C EReutzel S Met al. US Rodriguez-Hornedo NNehm SSeefeldt Ket al. Mol. Pharm Zhang GHenry RBorchardt Tet al. J. Pharm. Sci Karki SFriscic TJones Wet al. Mol. Pharm Jayasankar ASomwangthanaroj AShao Zet al. Pharmaceutical Research Stahly G. Crystal Growth & Design Childs S LMougin PStahly B C. US2007 / McCausland L. WO2007 / Padrela LRodrigues MVelaga Set al. European Journal of Pharmaceutical Sciences Krantz JHolbert JIwamoto Het al. Journal of the American Pharmaceutical Association

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