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1 腦中風病人的急性後期照護 臺大醫院藥劑部林欣儀藥師

2 案例討論 64 歲的王女士, 過去的病史有高血壓 最近因為胸悶到醫院治療, 被診斷有心律不整 規則在醫院服用的藥物有 : valsartan 80 mg (Diovan), diltiazem 30 mg (Herbesser) PRN 上個禮拜才剛剛因為缺血性中風出院, 出院後的藥物增加許多王太太一方面對於突然增加許多用藥沒辦法接受另一方面對於藥袋上面註明的副作用感到害怕而不敢開始服用至你的藥局諮詢, 請問應該給他甚麼建議, 還有甚麼資訊需要知道的? 出院藥 : Valsartan (Diovan) 80 mg QD Diltiazem (Herbesser) 25 mg TID Lipitor (atorvastatin) 20 mg HS ( 新增 ) Eliquis (apixaban) 5 mg BID ( 新增 )

3 面對民眾諮詢時可以這麼做 清楚個案狀況 瞭解個案需求 提供適當建議 追蹤建議結果

4 清楚個案狀況 年齡 體重 病史 家族史 共病症 併發症 血糖 血壓 心跳控制情形 使用的藥物 保健食品 ( 順服性?) 服藥的途徑 ( 鼻胃管或經口進食?) 飲食習慣 運動習慣 教育程度 家人支持度

5 瞭解個案需求 治療目標 如何達到治療目標 藥品用法 藥品作用 藥品副作用 用藥注意事項 併發症 飲食 & 生活習慣

6 提供適當建議 依據實證醫學 / 治療指引 依個人化需求調整 目標明確 簡單且可執行的 與個案共同決定 轉介醫師及其他醫療人員

7 追蹤建議結果 訂定明確且可測量的追蹤項目 預先設定目標 追蹤頻率 追蹤方式 是否產生其他問題 ( 如副作用 ) 預想未達標的下一步該如何進行

8 腦中風的型態 台灣腦中風登錄資料庫 ( ) 出血性中風 (19%) 缺血性中風或小中風 (81%) 腦出血 (16. 2%) 蜘蛛膜下腔出血 (2.8%) 小血管疾病 (38%) 大血管動脈硬化相關 (28%) 栓塞 (11%) 不明原因 (22%) 其他原因 (1%) Circulation 2010

9 血栓的形成 血小板的活化 凝血因子的活化 穩固的血栓 Plasminogen Plasmin Tissue plasminogen activator (rtpa)

10 急性缺血性腦中風的治療 靜脈注射血栓溶解劑 (rt-pa) 經動脈血栓移除術 中風 小時內 ( 超過 3 小時需自費 ) 年紀 >18 歲 沒有腦出血病史沒有活動性出血最近沒有重大手術 相關檢驗數據 : 凝血功能, 血小板, 血壓, 血糖其他排除條件

11 動脈血栓與靜脈血栓的差異 動脈血栓 靜脈血栓 血栓組成血小板為主凝血因子為主 藥物治療抗血小板劑 (antiplatelets) 抗凝血劑 (anticoagulants) 疾病 心肌梗塞 冠心症 缺血性腦中風 間歇性跛足 深層靜脈栓塞 肺栓塞心因性中風

12 心因性中風 AF 增加中風風險 no AF 心房纖維顫動 AF 電氣傳導紊亂 心房無效收縮 血液形成渦流 瘀滯 血栓形成 漂流至腦部造成堵塞 金屬瓣膜置換

13 抗血栓藥物 (antithrombotic agents) 抗血小板劑 (antiplatelets) aspirin cilostazol clopidogrel aspirin+ dipyridamole dipyridamole

14 抗血栓藥物 (antithrombotic agents) 抗凝血劑 (anticoagulants) warfarin dabigatran apixaban rivaroxaban edoxaban

15 aspirin 不可逆抑制 COX-1 低劑量 mg 就有效 Onset: 1 小時內, 腸溶錠 3-4 小時 抗血小板效果可維持 7-10 天 副作用 出血風險 腸胃道出血, 劑量相關 ( 抑制 PGE 2 黏膜分泌 ) 飯後服用 危險因子 : 腸胃潰瘍或出血病史 大於 65 歲 並用藥物 :NSAID 類固醇 抗凝血劑 腸溶微粒膠囊降低刺激 ( 管灌 : 膠囊可打開, 微粒不可破壞 ) 低劑量不導致腎衰竭, 高血壓 ( 不影響 COX-2) Thromboxane A 2 COX-1 Aspirin PLT activation aggregation

16 clopidogrel (Plavix 保栓通 ) P2Y12 inhibitor, 抑制 ADP 活化的血小板凝集 須經由 CYP2C19 活化 Onset: no loading 4-7 天, loading 600 mg 2-4 小時 抗血小板效果可維持 7-10 天 副作用 出血風險 腸胃道出血 < aspirin Clopidogrel CYP2C19 American Journal of Neuroradiology December 2011, 32 (11)

17 cilostazol (Pletaal 普達錠 ) 機轉多元但較不明確 (PDE inhibitor) 飯前一小時或飯後兩小時服用 副作用 頭痛 ( 前 2 週出現, 長期服用會出現耐受性 ) ( 低劑量, 緩慢調整可提升耐受度 ) 心悸 噁心, 腹脹 避免用於心衰竭病人 PDE inhibitor camp 抑制 AA 與內皮細胞引發的血小板活化

18 cilostazol 在缺血性中風的療效 CSPS II study in Japan Cilostazol 100 mg BID vs. Aspirin 81 mg (n=2672) 中風的再發率 ( 梗塞或出血 ) Cilostazol 的耐受性較低較常發生頭痛, 頭暈, 腹瀉, 心悸, 心搏過速 安全性 ( 腦出血或嚴重出血 ) Lancet Neurol 2010; 9:

19 dipyridamole 機轉較不明確 副作用 頭痛 ( 前 1 週出現, 長期服用會出現耐受性 ) 腹脹, 腹瀉 膜衣錠吸收差, 預防中風效果不明確 Aggrenox (aspirin 50 mg + dipyridamole 200 mg) 緩釋劑型預防中風效果較 aspirin 好, 但已停產 Aggrenox 特殊劑型

20 抗凝血劑的機轉 warfarin warfarin Rivaroxaban Apixaban Edoxaban dabigatran

21 warfarin 金屬瓣膜置換 中度至嚴重的二尖瓣狹窄 (mitral stenosis) 末期腎病或洗腎 (CrCL<15 ml/min, hemodialysis, peritoneal dialysis) S-warfarin 2-5X more potent R-warfarin CYP 2C9 CYP 3A4 CYP 1A2 CYP2C9 的基因變異較常見於白人 VKORC 的基因變異較常見於東亞族群

22 Warfarin 使用的困境 狹窄的藥物治療範圍 複雜而多元的影響因子 缺血性中風 出血性中風

23 Warfarin 衛教重點 定時服藥 ( 建議睡前 ) 漏服藥時立刻補服接近下次跳過一劑 定期監測凝血功能 (INR) 手術就醫主動告知 綠色蔬菜動物內臟定量服用 避免並用中草藥 健康食品要先討論 出血症狀即時反應

24 Warfarin 的食物交互作用 每日食用的量建議相近 : 如每餐半碗, 隔日一碗

25 Warfarin 與中草藥, 保健食品的交互作用 增加出血風險 Glucosamine > 500 mg/day Fish oil > 2000 mg/day 蔓越莓汁 > 400 ml/day 濃縮蔓越莓膠囊濃縮大蒜精濃縮生薑粉紅石榴銀杏當歸丹蔘蜂王乳 降低 warfarin 療效 人參諾麗果汁金絲桃草 (St John s Wort)

26 常用資源

27 異常出血的狀況 血尿, 血便, 或黑便 ( 像瀝青 ) 吐血, 嘔吐物出現像咖啡渣的顏色, 咳血 不明原因的大量皮膚瘀青 牙齦或鼻子的大量出血 ( 超過 30 分鐘 )

28 新型抗凝血劑 (non-vitamin K antagonist oral a nticoagulants, NOAC) 線性藥動 - 藥效學, 不需定期監測凝血功能 INR, PT, aptt 無法有效反應 NOAC 藥理作用 較少藥物與食物交互作用 起始作用快, 藥理作用維持時間短 術前停藥所需時間短 每日需服用 1-2 次 漏服藥的栓塞風險高 預防中風與栓塞的效果與 Warfarin 相當或更好 腦出血的風險比 warfarin 低 嚴重出血的風險與 warfarin 相當或更低 但可能增加腸胃道出血 腎排除比例 dabigatran>edoxaban>rivaroxaban~apixaban 腎功能不全須調整劑量

29 NOAC 與 warfarin 的療效 / 安全性 出血風險高 D= dabigatran 110 mg and 150 mg R= rivaroxaban A=apixaban E=edoxaban 腦中風與栓塞風險高 最佳效益

30 NOAC 的注意事項 Dabigatran 每日 2 次 膠囊須整顆吞服 ( 破壞 75% 吸收 ) 飯後服用改善腸胃不適 ( 製劑含酸, 服藥導致胃局部 PH 下降 ) rivaroxaban 每日 1 次 劑量 >15 mg, 飯後服用增加吸收 美國建議劑量為 20 mg QD, CrCL 15-50: 15 mg QD 日本建議劑量為 15 mg QD, CrCL 15-50: 10 mg QD apixaban 每日 2 次 劑量調整建議複雜 : 3 條件符合 2 項 年齡 >80 歲 體重 <60kg CRE>1.5 mg/dl edoxaban 每日 1 次 不經 CYP 酵素代謝, 理論上藥物交互作用最少

31 其他抗血栓製劑 pentoxifylline piracetam 注意事項與常見副作用 降低血液黏稠度, 紅血球變形性, 抑制血小板凝集 噁心, 嘔吐, 頭痛 飯後服用, 整粒吞服, 緩釋膜衣錠不可剝半 磨粉 腎功能不全需調整用藥頻率 : CrCL > 50: Q8-12. CrCL = 10-50: Q CrCL<10 and dialysis: QD 並用抗凝血劑須注意 改善學習力與注意力 (nootropic agent to the brain) 噁心 嘔吐 腹痛 腹脹 頭痛 原型經尿液排除, 腎功能不全可能須調量, 但無資料 增加出血風險, 特別是並用 aspirin

32 術前停藥的評估 出血風險 病人本身 : 年紀 >65 歲, 高血壓, 肝腎功能不全, 酗酒, 缺血性中風, 貧血, 血小板低下, 大出血病史, 並用藥物 手術術式 牙科, 白內障, 青光眼 : 極低 內視鏡, 裝節律器 : 低 內臟或脊椎手術 : 高 栓塞風險 CHA 2 DS 2 VASc 7-9 分, 最近三個月內才發生中風或栓塞, 金屬瓣膜 : 高 5-6 分, 中風或栓塞病史但 3 個月以上 : 中 0-4 分, 無中風或栓塞病史 : 低

33 次級中風的預防 危險因子的控制 高血壓 生活型態的改變 減重治療新陳代謝症候群治療睡眠呼吸中止症 高血脂 運動 : 每周 3-4 次中度至重度運動, 每次 40 分鐘 戒酒 : 男性每天 2 份酒精, 女性每天 1 份 350mL 啤酒 (5%),150 ml 紅酒 (12 %), 40mL 烈酒 (40%) 高血糖 戒菸

34 血壓的治療目標 急性期 (24-48 小時 ) 保護機制 : 血壓升高以維持腦組織灌流 沒有使用血栓溶解劑 : 220/120 mmhg 使用血栓溶解劑 治療前 : 185/110 mmhg 治療後 24 小時 : 180/105 mmhg 經導管動脈移除血栓 : 依據每個個案的情況決定 靜脈注射 : 禁食或吞嚥困難 起始作用快 效果可預測 劑量易調整 可以讓血壓平穩的下降

35 血壓的治療目標

36

37 ACEi / ARB Ramipril (Tritace), captopril (Ceporin) 阻止心肌肥大與心衰竭的進展 延緩糖尿病引起的腎病變 延緩慢性腎衰竭的腎功能惡化 適用族群 : 心肌梗塞, 冠心症, 左心肥大, 心衰竭, 糖尿病, 慢性腎衰竭 孕婦禁用 (C) 常見副作用 乾咳 : ACEi > ARB 血管神經性水腫 高血鉀 Bradykinin Bradykinin Angiotensin I Angiotensin II Angiotensin II

38 鈣離子通道阻斷劑 Dihydropyridine: amlodipine (Norvasc), nifed ipine (Adalat), lercanidipine (Zanidip) 副作用 : 便秘, 水腫, 心跳加速 (Adalat > Norvasc, Zanidip) 頭痛, 血壓過低 Non-dihydropyridine: Diltiazem (Herbesser), vera pamil (Isorptin) 禁忌 : 心衰竭 (LVEF<40%) 副作用 : 心跳變慢, 便祕 dihydropyridine Non-dihydropyridine

39 利尿劑 急性中風擔心病人脫水狀態導致病情惡化 血管狹窄病人須有一定體液容積維持灌流 Thiazide Thiazide ( 第一線降壓藥 ): Trichlormethiazide (Fluitran), in dapamide (Natrilix), Hydrochlor othiazide ( 複方, Co-Diovan) 副作用 : 高尿酸, 高血糖, 低血鈉, 低血鉀, 抽筋 Loop diuretics: 利尿效果強 furosemide (Lasix), bumetanide (Burinex) 副作用 : 低血鈉, 低血鉀, 低血鈣, 抽筋 Loop

40 Beta-blockers JNC 8 並未列入第一線血壓藥 降低心肌耗氧量 心肌梗塞, 冠狀動脈疾病, 心衰竭, 心律不整 Atenolol (Atenol), metoprolol (B etaloc), carvedilol (Dilatrend) 副作用 : 氣喘, 掩蓋低血糖症狀, 心跳過慢, 急性心衰竭 初期服用可能感到疲累 降低心臟傳導速度 降低心臟收縮力

41 alpha-blockers JNC 8 並未列入第一線血壓藥 前列腺肥大 Doxazosin (Doxaben) 副作用 : 姿勢性低血壓, 初期建議睡前服用

42 血脂的治療目標 缺血性中風或小中風 (transient ischemic attack, TIA) 動脈硬化斑引起 有症狀的頸動脈狹窄或顱內動脈狹窄 + 最佳藥物治療 ( 雙重抗血小板用藥 + 血壓控制 ) 急性心肌梗塞冠狀動脈疾病 LDL < 70 mg/dl 糖尿病 40 歲 < 40 歲 + 高血壓, 抽菸, 過重或肥胖, 家族心血管動脈硬化疾病史 慢性腎衰竭 egfr 60mL/min/1.73m 2 急性心肌梗塞 + 糖尿病 LDL < 55 mg/dl LDL < 100 mg/dl

43 Statins 抑制膽固醇合成 降低 LDL 20-60%, TG 7-10%, 增加 HDL 5-15% 降 LDL 的效果與劑量相關 常見副作用 : 肌肉痛, myositis, 橫紋肌溶解症 多重共病, 多重用藥, 老年, 瘦弱, 亞洲族群 並用藥品 : gemfibrozil, niacin, cyclosporine, azole antifungals, macrolides, HIV protease inhibitor, verapamil, diltiazem, amiodarone, 葡萄柚汁 肝指數上升 ( 劑量相關 ): 0.5-2% 認知退化, 混亂 High intensity statins LDL 50% Atorvastatin (Lipitor) mg Rosuvastatin (Crestor) mg Moderate intensity statin LDL 30-<50% Atorvastatin mg Fluvastatin XL (Lescol) 80 mg Lovastatin (Delipic) 40 mg Pitavastatin (Livalo) 2-4 mg Pravastatin (Mevalotin) mg Rosuvastatin 5-10 mg Simvastatin (Zocor) mg

44 Ezitimibe (Ezetrol) 抑制腸道膽固醇吸收 單用降低 LDL 15-22%, 並用其他藥品可多降 LDL 15-23% Ezetimibe + simvastatin (Vytorin) 用於使用 statin 有禁忌症的病人 Statin 已達最高劑量但仍未達標可併用 降 TG, 增加 HDL 效果不明顯 副作用 : 與單用 statin 發生率相當 過敏反應, 肌肉疼痛

45 Fibrates PPAR α inhibitor, 與膽固醇代謝有關 降 TG 20-50%, 增加 HDL 10-20% 對 LDL 效果因人而異, 高 TG 病人可能甚至增加 LDL 降低心血管疾病風險證據不如 statin 明確 TG 500 mg/dl, 預防胰臟炎 TG < 500 mg/dl 並用 statin 改善多重脂肪代謝異常 副作用 腸胃不適 肌肉痛, 肌肉毒性 ( 腎功能不全, 並用 statin) Gemfibrozil (Lopid) > fenofibrate (Lipanthyl) 膽結石, CRE 上升

46 長期併發症 癲癇 抗癲癇藥物 : phenytoin, val poric acid (depakine), leveti racetam (Keppra) 定期監測濃度與副作用 嗜睡, 肝指數增加 肌肉張力改變 ( 緊繃 )spasticity 物理治療 肌肉鬆弛劑 : baclofen (Bef on), clonazepam (Rivotril) 嗜睡 精神認知方面 憂鬱, 躁動, 失智 SSRI: sertraline (Zoloft) 低血鈉 mirtazapine (REMERON) 增加食慾, 改善睡眠,anticholinergic Quetiapine (Seroquel): 嗜睡 尿失禁與便祕 Oxybutinin (Oxbu ER): antic holinergics MgO, sennoside (Sennapur), bisacodyl (Dulcolax) 感覺異常 : 疼痛與麻 神經痛藥物 Gabapentin (Neurontin), pr egabalin (Lyrica): 嗜睡, 水腫 Imipramine (Tofranil): antic holinergics 吸入性肺炎 : 吞嚥困難 管灌飲食, 軟質食物 藥物作用 影響認知功能, 唾液分泌, 腸胃功能 :anticholinergics 影響運動表現 :haloperidol, phe nytoin, morphine, clonazepam

47 Take Home Messages 生活型態的改變 : 戒菸 戒酒 減重, 運動, 睡眠呼吸中止 急性期 Time is brain 慢性期預防再發 + 併發症的處置 + 改善失能 阻塞打通 + 中風穩定 靜脈血栓溶解劑 rtpa 動脈導管血栓移除 藥物治療 : 抗血栓藥物 非心因性中風 : aspirin, clopidogrel, cilostazol 心因性中風 : dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban 金屬瓣膜, 腎衰竭 : warfarin 危險因子的控制 : 高血壓 高血脂 高血糖

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