妊娠期抗癫痫药物的安全性研究谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏床药学室, 杭州 ) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 ;2. 浙江大学医学院附属第二医院临摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds

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豫宏
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1 妊娠期抗癫痫药物的安全性研究谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏床药学室, 杭州 ) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 ;2. 浙江大学医学院附属第二医院临摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds) 对妊娠结局有着重要的影响, 如暴露于丙戊酸钠苯妥英钠卡马西平等 AEDs 中会导致新生儿先天性畸形的风险增加越来越多的证据表明, 宫内 AEDs 暴露可能与认知发展损害有关, 会对新生儿造成神经发育方面的远期影响, 多药联用及高剂量的 AEDs 会增加胎儿的致畸风险本文就传统及新型 AEDs 妊娠期致畸性风险进行综述关键词 : 妊娠期 ; 癫痫 ; 妊娠结局 ; 安全性研究中图分类号 :R969.3 文献标志码 :B 文章编号 : (2019) DOI: /j.cnki.issn 引用本文 : 谢佳珉, 杨巧维, 戴海斌, 等. 妊娠期抗癫痫药物的安全性研究 [J]. 中国现代应用药学, 2019, 36(6): Study on the Safety of Antiepileptic Drugs during Pregnancy XIE Jiamin 1, YANG Qiaowei 1, DAI Haibin 2, ZHANG Xiaomin 1 (1.Department of Clinical Pharmacy, People s Hospital of Sanmen County, Taizhou , China; 2.Department of Clinical Pharmacy, The Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou , China) ABSTRACT: Pregnant women taking antiepileptic drugs(aeds) has an important impact on pregnancy outcomes. Exposure to AEDs such as valproate, phenytoin sodium and carbamazepine can increase the risk of neonatal congenital malformations. It has been shown that intrauterine AEDs exposure may be associated with cognitive developmental impairment and may have a long-term effect on neurodevelopment of neonatal. Multidrug combination and high dose AEDs may increase fetal teratogenic risk. This article reviews the teratogenicity risk of traditional and new AEDs during pregnancy. KEYWORDS: pregnancy; epileptic; pregnancy outcomes; safety study 癫痫影响着全球数百万人, 而育龄妇女占所有癫痫患者的 25%~40% [1] 药物治疗对患有癫痫的妊娠期女性来说至关重要, 然而, 胎儿在宫内受到药物因素的影响, 可能会导致先天畸形的风险增加研究表明, 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds) 导致严重胎儿畸形的风险为 4%~6%, 而正常情况下的致畸率约为 2%~3% [2-4] 与单药治疗相比, 多药联用的致畸率上升至 6%~8% [2,5], 且当含有丙戊酸时, 胎儿致畸率最高 [6] 因此, 对于妊娠期 AEDs 的使用, 必须平衡癫痫发作和 AEDs 致畸的风险, 一方面需要选择适宜的药物及用药剂量来控制癫痫发作, 另一方面需要尽量减少胎儿的药物暴露, 以降低 AEDs 对其结构和神经发育的影响 1 传统 AEDs 1.1 丙戊酸钠丙戊酸钠在目前各类 AEDs 中的致畸性最高 [7] 2016 年,Weston 等进行了一项妊娠期 AEDs 与先天畸形风险相关性的 meta 分析, 纳入了 50 项已发表的原始研究, 对比妊娠期女性服用单一 AEDs 与不服用 AEDs 对胎儿的影响研究结果显示, 暴露于丙戊酸钠的胎儿致畸风险可达 10.93%, 高于卡马西平加巴喷丁左乙拉西坦拉莫三嗪奥卡西平苯巴比妥苯妥英钠托吡酯及唑尼沙胺有研究发现, 丙戊酸钠单药治疗与 6 种特定畸形风险显著增加相关 [8], 其使胎儿脊柱裂的风险增加 12.7 倍, 早在 20 世纪 80 年代中期已有相关案例报道 [9] 其他增加的风险包括心房间隔缺损腭裂尿道下裂多指畸形和颅缝早闭等此外, 致畸风险与胎儿在子宫内接受的丙戊酸钠总量或剂量有关较高剂量 (>1 500 mg d 1 ) 的丙戊酸钠与 <1 500 mg d 1 组相比, 先天畸形的风险增加 (>25%), 接受 501~1 500 mg d 1 组的致畸风险仍然高达约 10% [10] 作者简介 : 谢佳珉, 男, 主管药师 Tel: (0576) xinqingchezhan00@163.com 766 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期

2 [11] Meador 等的研究表明, 妊娠早期暴露于丙戊酸钠会对后代造成长期的智力损害最近 1 项 Cochrane 评价显示, 基于 22 个前瞻性群组观察研究和 6 个注册中心研究, 妊娠期暴露于丙戊酸的胎儿神经发育结局较差智商的下降可能会影响之后的教育和职业结局研究发现, 丙戊酸的影响存在剂量效应,800~1 000 mg d 1 或更高剂量的丙戊酸钠与认知谱较差有关 [12] 一些证据表明丙戊酸暴露和自闭症之间存在关联, 来自丹麦精神病学注册中心 10 余年的研究发现, 在 508 名宫内暴露于丙戊酸的儿童中, 母亲使用丙戊酸钠与发生自闭症谱系障碍的绝对风险 (4.4%) 和发展为儿童期自闭症的绝对风险 (2.5%) 相关 [13] 1.2 苯妥英钠妊娠期暴露于苯妥英钠后, 胎儿唇腭裂心血管缺陷和泌尿生殖系统缺陷的风险增加基于荟萃分析已发表的观察性研究和登记中心的信息, 与对照组相比, 产前苯妥英钠暴露的儿童的主要畸形发生率增加了 2.4 倍 [14] 妊娠期单独服用苯妥英钠或与其他 AEDs 联用会导致心脏缺陷唇腭裂等胎儿畸形, 胎儿乙内酰脲综合征畸形发生率增加, 表现为颅面部畸形四肢远端畸形, 生长发育异常 ( 例如小头畸形 ) 和智力低下等苯妥英钠与新生儿维生素 K 相关凝血因子水平降低引起的潜在危及生命的出血性疾病相关, 但也有研究报道未发现新生儿血液凝固障碍及维生素 K 缺乏的发生率增加 [15] 孕期苯妥英钠暴露与神经行为发育受损相关, 可能导致认知能力降低 [16] 在一项前瞻性研究中, 子宫内暴露于苯妥英钠的儿童的智商分低于对照组 [17] 一项评估子宫内暴露于苯妥英钠的学龄前儿童精神运动发育的研究显示, 与未暴露的儿童相比,4.5~5 岁儿童运动发育的得分显着降低 [18] 在 AEDs 的神经发育影响 (neurodevelopmental effects of antiepileptic drugs,nead) 研究中, 宫内暴露于苯妥英钠的子代 3 岁 4.5 岁 6 岁时智商与接受卡马西平或拉莫三嗪的儿童相比无差异, 但优于胎儿暴露于丙戊酸钠的儿童 NEAD 研究中的其他亚研究结果显示, 子代 6 岁时父母评定的适应能力得分相比于正常人群显著下降, 且呈剂量相关性 [19] 1.3 苯巴比妥妊娠期暴露于苯巴比妥的胎儿心血管畸形唇腭裂和泌尿生殖系统缺陷的风险增加苯巴比妥与心脏畸形的高发率尤其相关, 暴露于苯巴比妥的胎儿比未患癫痫孕妇的胎儿畸形风险高, 但比未经治疗的癫痫孕妇的胎儿畸形风险低畸形风险高于暴露于加巴喷丁左乙拉西坦拉莫三嗪的胎儿 [7] 来自北美抗癫痫药物妊娠登记中心 (North American Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registration Center,NAAPR) 的结果显示 [20],1997 至 2002 年登记的名孕妇中, 有 77 名暴露于苯巴比妥,5 名 (6.5%) 出现了胎儿畸形, 子宫内暴露于苯巴比妥的后代的畸形风险增加了 4 倍以上母亲在孕晚期接受巴比妥类药物可能会导致婴儿出现戒断症状这些症状可能延迟出现在出生后 14 d 戒断症状可能表现为癫痫发作和超敏反应 [21] 苯巴比妥可引起新生儿早期出血性疾病, 通常在出生 24 h 内, 应给予维生素 K 预防苯巴比妥可导致后代认知能力降低 [22] 2 项针对母亲妊娠期间暴露于苯巴比妥的子代成年男性双盲研究显示 [23], 出生前暴露于巴比妥的男性的言语智力得分明显低于预期, 在妊娠最后 3 个月的苯巴比妥暴露影响最大 1.4 卡马西平暴露于卡马西平比暴露于左乙拉西坦拉莫三嗪的致畸风险更高 [7] 卡马西平在妊娠中暴露会增加胎儿畸形的发生率, 包括神经管缺陷心血管缺陷泌尿生殖系统缺陷和腭裂欧洲和国际妊娠期抗癫痫药物登记中心 (The European and International Registry of Antiepileptic Drugs for Pregnancy,EURAP) 评估了 4 种 AEDs 单药治疗与出生缺陷的风险 [24] 结果显示, 卡马西平拉莫三嗪丙戊酸盐和苯巴比妥致畸性均呈剂量依赖性增加拉莫三嗪剂量 <300 mg d 1, 卡马西平剂量 <400 mg d 1 时致畸率最低 [25] 卡马西平剂量 >700 mg d 1 时, 与 250~4 000 mg d 1 的左乙拉西坦相比, 主要先天性畸形的风险增加卡马西平对于认知发展的影响存在争议, 一些研究发现暴露于卡马西平的后代出现轻度智力降低, 一些研究则认为无统计学差异 [26],2014 年 Cochrane 研究结果显示, 卡马西平对儿童的发育商及智商无影响 [12] [27] Veroniki 等进行的 1 项 meta 分析认为卡马西平对儿童远期神经发育无明显影响 2 新型 AEDs 自上世纪 90 年代初以来, 加巴喷丁拉莫三中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 767

3 嗪左乙拉西坦奥卡西平普瑞巴林托吡酯氨己烯酸佐尼沙胺等新的 AEDs 获批上市这些 AEDs 被称为新型抗癫痫药物最近 2 篇文章评估了新型 AEDs 的致畸相关风险, 研究结果显示, 拉莫三嗪和左乙拉西坦的畸形风险较低, 并且在心脏畸形发生率方面显著低于对照组 [27] ; 托吡酯显示剂量依赖性风险 ; 左乙拉西坦在控制癫痫发作方面比拉莫三嗪和托吡酯更有效 [28] 2.1 托吡酯妊娠期托吡酯暴露与胎儿唇腭裂的发生具有相关性在 NAAPR 及英国抗癫痫药物妊娠登记中心 (The United Kingdom Epilepsy and Pregnancy [29-31] Register,UKEPR) 等进行的多项研究显示, 托吡酯妊娠期暴露导致唇腭裂的绝对风险约为每例新生儿 5~29 例, 而未暴露背景人群中的风险为每例新生儿 1~2 例 2015 年的系统评价纳入了 6 项研究, 包括例患者和例对照, 结果显示孕早期托吡酯暴露使婴儿唇腭裂的风险增加了 6 倍 [32] [29] Sonia 等进行了 1 项关于妊娠早期暴露于托吡酯与唇腭裂风险的相关性研究, 结果显示,2 417 例接受托吡酯治疗的女性癫痫患者的胎儿唇腭裂发生率较未暴露组增加, 此外, 唇腭裂风险在使用高剂量托吡酯 (>100 mg d ) 的癫痫女性中增加更为明显 2012 年的一项研究发现 [33], 托吡酯对后代的认知功能有显著影响, 但样本量较小 (n=9) 2016 [34] 年一项研究纳入 27 例妊娠期托吡酯暴露病例, 未发现托吡酯与儿童认知能力降低有关托吡酯与其他 AEDs 联合使用会导致出生缺陷的风险增加 [35] 妊娠期使用托吡酯可能增加小于胎龄儿的风险在 NAAPR 的研究中,347 例托吡酯暴露的新生儿中, 小于胎龄儿的发生率为 18%, 而拉莫三嗪暴露组和未暴露对照组的发生率分别为 7% 和 5% [36] 2.2 拉莫三嗪多项研究结果表明, 拉莫三嗪单药治疗的致畸性低于单独使用苯巴比妥丙戊酸钠等传统 AEDs [37] ;2016 年 Cochrane 研究显示 [7], 妊娠期接受拉莫三嗪单药治疗, 主要畸形的发生率与未暴露人群相比未增加 Pariente [38] 对拉莫三嗪的致畸性进行了 1 项 meta 分析, 共有 21 项研究描述了妊娠结局和先天性畸形率, 结果显示拉莫三嗪单药治疗不增加出生缺陷和其他不良妊娠结局的发生率同时有研究发现, 拉莫三嗪的致畸性存在剂量相关性, 但研究结果存在差异国际拉莫三嗪妊娠登记中心发现拉莫三嗪的剂量 400 mg d 1 时, 对畸形的发生率无影响 [39-40] UKEPR 2006 年研究结果显示 [2], 拉莫三嗪的剂量 <200 mg d 1 时的致畸风险较低, 但剂量 >200 mg d 1 可能存在与 1000 mg d 1 丙戊酸钠类似的风险但 2014 年的 UKIre 研究结果相反, 高剂量拉莫三嗪的致畸率 (>400 mg d 1 ) 低于暴露于 <600 mg d 1 丙戊酸钠 [41] EURAP 癫痫和妊娠注册研究中, 拉莫三嗪在任何剂量下的胎儿畸形发生率均较低, 但每天服用 300 mg 患者的胎儿畸形发生率 (4.5%) 显著高于服用较低剂量的患者 (2.0%) [25] [27] Veroniki 等进行的 1 项 meta 分析认为拉莫三嗪对后代的认知发育没有显著影响, 但与自闭症的发生相关宫内暴露于拉莫三嗪的儿童 6 岁时智商分数和语言功能显著高于暴露于丙戊酸钠儿童 2.3 左乙拉西坦虽然动物研究数据表明左乙拉西坦存在风险, 但有限的人类妊娠期研究没有显示出致畸风险增加澳大利亚妊娠注册机构从 1999 年至 2010 年 (n=1 317) 收集的数据分析显示, 妊娠期使用新型 AEDs( 拉莫三嗪左乙拉西坦或托吡酯 ) 治疗的妇女胎儿畸形发生率相似 [42] NAAPR 报告 450 例妊娠期左乙拉西坦暴露的女性, 致畸风险为 2.4% [43], 英国和爱尔兰癫痫与妊娠登记中心 (The United Kingdom and Irish Registry of Epilepsy and Pregnancy,UKIre)2000 年 10 月至 2011 年 8 月报告, 孕早期暴露于左乙拉西坦的患者 671 例, 单药治疗的致畸率为 0.7% [44], 与非暴露组相比,2 项研究均未显示统计学差异多药联合显示了更高的致畸率, 最常见的先天性畸形是脊柱裂, 所有病例均发生在多疗法暴露组用于多种疗法暴露的主要先天性畸形的比率因左乙拉西坦合用 AEDs 的种类而变化 [44] 2.4 奥卡西平妊娠期暴露于奥卡西平没有足够或很好的对照研究, 但是, 由于奥卡西平在结构上类似于卡马西平, 考虑可能是致畸的因素此外, 有限的妊娠登记报告显示, 妊娠期暴露于奥卡西平后出现胎儿先天畸形 ( 如颅面缺损唇腭裂和心脏畸 768 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期

4 形 ) [45] 丹麦注册中心的 1 项研究显示,393 例宫内暴露于奥卡西平的胎儿中, 有 11 例出现先天畸形, 但致畸率与未暴露胎儿相比无显著性差异 [46] 2.5 加巴喷丁加巴喷丁对胎儿的致畸性风险没有足够的证据一些妊娠登记中心结果显示, 妊娠早期母体使用加巴喷丁的主要先天性畸形风险没有显着增加, 早孕暴露于加巴喷丁单药治疗的婴儿中, 有 1.7% 出现主要先天性畸形, 而普通人群报告畸形率为 1.6%~2.2% 主要先天性畸形包括: 室间隔缺损, 先天性心脏病, 心内膜弹力纤维增生症, 脊髓栓系和肾积水 [47] 在 1 项前瞻性多中心研究中, 与未暴露的婴儿相比, 妊娠期加巴喷丁暴露的胎儿畸形发生率未显著增加但相比于非暴露组, 加巴喷丁晚期妊娠暴露后, 早产新生儿 ICU 或特殊新生儿护理低出生体质量的发生率增加 [48] 2.6 普瑞巴林动物研究和前瞻性队列研究显示孕早期暴露于普瑞巴林可能与主要出生缺陷风险的增加有关 1 项多中心观察性研究显示, 妊娠早期暴露于普瑞巴林 ( 主要用于癫痫发作障碍以外的适应证 ) 的主要出生缺陷发生率为 6%, 而未暴露组为 2% 但存在妊娠暴露人数较少 (n=164) 同时使用毒品和烟草率高, 以及暴露和未暴露女性之间的医疗合并症不同等局限性在随后进行的更大的回顾性研究中, 超过 130 万孕妇中有 477 例婴儿暴露, 当控制混杂因素后, 未发现普瑞巴林暴露与先天性畸形存在明显相关性 [49] 3 妊娠期癫痫的药物管理妊娠期暴露于丙戊酸钠的致畸率最高, 且剂量相关性已在 EURAP 澳大利亚抗癫痫药物妊娠登记中心 (Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy,APR) UKIre 以及 NAAPR 得到证实 [37], 致畸性与剂量相关的其他 AEDs 还包括卡马西平拉莫三嗪苯巴比妥及托吡酯等单药治疗时, 拉莫三嗪或卡马西平的先天性畸形风险相对较低在多药治疗中, 一般认为 AEDs 的多药疗法与致畸风险增加有关 [50], 但目前的一些研究表明, 致畸率的增加取决于药物组合中丙戊酸钠的暴露量, 托吡酯可能有类似的作用 [51] 只有当多药治疗包括丙戊酸盐时, 拉莫三嗪和卡马西平的胎儿致畸风险高于其单一疗法 [6] 2016 年英国皇家妇产科医师学会 (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG) 指出 [52], 癫痫患者计划妊娠前, 应权衡对癫痫发作的控制及对胎儿的不良反应 2 方面以调整 AEDs 最适剂量癫痫母亲多可拥有健康的孩子, 如在围孕期未服用 AEDs, 则胎儿发生先天性畸形的机率较低我国妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识指出 [53], 尽量在癫痫发作控制稳定后开始备孕, 备孕前应当对病情综合评估, 若患者近 2~3 年无发作且脑电图正常, 告知癫痫复发的影响后可考虑逐步停药, 否则, 应选取最适宜药物及最小剂量 AEDs 控制发作, 并尽可能采取单药治疗方案叶酸对先天性畸形的防治及远期神经发育具有有利影响, 补充对癫痫女性的妊娠结局十分重要, 因此 RCOG 建议孕前 3 个月, 癫痫妇女需口服 5mg d 1 叶酸直至早孕期末, 以降低发生先天性畸形的几率我国 2017 年发布的围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南则建议患有癫痫的女性, 无论是否服用药物, 都应从可能怀孕或怀孕至少 3 个月开始, 每日增补 0.8~1 mg 叶酸, 至妊娠满 3 个月, 有神经管缺陷生育史则应服用叶酸 5 mg d 1 [54] 服用酶诱导的 AEDs 女性癫痫患者分娩后, 应给予其新生儿肌注维生素 K 1 mg, 防止新生儿出血性疾病, 但没有足够的证据推荐服用酶诱导 AEDs 的女性癫痫患者常规口服维生素 K 用于防止新生儿出血性疾病综上所述, 对于妊娠期癫痫女性,AEDs 的使用可能会导致胎儿畸形风险增加, 研究表明某些药物同时会影响胎儿神经远期发育, 因此, 应根据 AEDs 类型数量及服用剂量, 个体化告知患者胎儿先天性畸形的风险, 将用药控制在最适宜的最小剂量, 以减轻胎儿的药物暴露 REFERENCES [1] KINNEY M O, CRAIG J J. Pregnancy and epilepsy; meeting the challenges over the last 25 years: The rise of the pregnancy registries [J]. Seizure, 2017(44): [2] MORROW J, RUSSELL A, GUTHRIE E, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006, 77(2): [3] ARTAMA M, AUVINEN A, RAUDASKOSKI T, et al. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring [J]. Neurology, 2005, 64(11): 中国现代应用药学 2019 年 3 月第 36 卷第 6 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 March, Vol.36 No.6 769

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对胎儿的致畸风险而在妊娠期擅自停用 AEDs, 这种做法带来的危害将远远超过持续治疗所产生的胚胎风险 2 AEDs 宫内暴露对胎儿的影响 2.1 AEDs 的致畸性目前 AEDs 的致畸机制尚不清楚, 可能与叶酸和维生素 B 12 水平降低所致的神经管缺损 AEDs 代谢副产物芳香类氧化物的形成等

对胎儿的致畸风险而在妊娠期擅自停用 AEDs, 这种做法带来的危害将远远超过持续治疗所产生的胚胎风险 2 AEDs 宫内暴露对胎儿的影响 2.1 AEDs 的致畸性目前 AEDs 的致畸机制尚不清楚, 可能与叶酸和维生素 B 12 水平降低所致的神经管缺损 AEDs 代谢副产物芳香类氧化物的形成等妊娠期女性抗癫痫药物研究进展与药学监护陈玥, 姜薇 ( 浙江大学医学院附属妇产科医院, 杭州 310006) 摘要 : 育龄期女性癫痫患者, 在接受抗癫痫治疗的同时, 将面临一系列重要的生育健康问题首先, 疾病本身及药物治疗可能影响女性的生殖激素分泌, 从而导致患者受孕能力下降第二, 抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds) 对胎儿有致畸风险 ; 第三, 妊娠期癫痫发作将增加母亲死亡率及产科并发症的发生率

妊娠期抗癫痫药物的安全性研究 谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏 床药学室, 杭州 ) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 ;2. 浙江大学医学院附属第二医院临 摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds

妊娠期抗癫痫药物的安全性研究谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏床药学室, 杭州 ) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 ;2. 浙江大学医学院附属第二医院临摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds