国际神经病学神经外科学杂志年第 7 卷第期释这个现象仅丙戊酸和苯巴比妥两组患者女性在妊娠期间癫痫发作完全控制者其胎儿发生畸形的风险分别是 # 和 # 较妊娠期间仍有癫痫发作患者所生育胎儿的畸形风险高分别是 # 和 # 7 < 剂量不能解释这个现象这提示胎儿发生先天性畸形主要与应

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2 国际神经病学神经外科学杂志年第 7 卷第期释这个现象仅丙戊酸和苯巴比妥两组患者女性在妊娠期间癫痫发作完全控制者其胎儿发生畸形的风险分别是 # 和 # 较妊娠期间仍有癫痫发作患者所生育胎儿的畸形风险高分别是 # 和 # 7 < 剂量不能解释这个现象这提示胎儿发生先天性畸形主要与应用 < 有关 ) ( 影响孕期癫痫患者癫痫发作控制的因素女性在妊娠期间机体经历一系列的生理变化从而导致药代动力学和药效学发生改变首先妊娠期血浆容量逐渐增大药物分布消除及半衰期都将随着孕龄的变化而发生改变最终影响体内药物代谢使总药物血浆浓度下降对控制癫痫发作产生不利影响此外妊娠期女性体内储存的脂肪增加脂溶性药物消除速度随之减慢同时心输出量和肾血流量的增加影响肾脏对药物的消除以上多种因素作用使妊娠期癫痫发作控制难度增加 ) ( 2 致畸性具有药物特异性 < 对胎儿的影响是多方面的不仅可致胎儿宫内生长发育迟缓还能导致不同程度的畸形而且抗癫痫药物致畸性具有药物特异性 ) ( 丙戊酸丙戊酸是治疗癫痫的一线广谱药物其致畸性是公认的即使是低剂量 8 也能增加致畸风险且呈剂量依赖性日剂量和致畸性的?4 值分别是和 7 2-.O*-,1<L(, 等对例服用丙戊酸作为单药治疗的妊娠女性研究发现严重畸形的发生率是 # 主要与神经管畸形尿道下裂心血管畸形有关诸多研究结果一致认为妊娠前个月服用丙戊酸具有明显增加神经管缺陷发生的风险另有研究表明丙戊酸可以增加尿道下裂唇腭裂心脏室间隔缺损肢体残缺等发生的风险尽管丙戊酸对胎儿有明显的毒性作用但是丙戊酸在孕妇群体中还是有所应用因为它是治疗特发性全身性癫痫尤其是青少年肌阵挛性癫痫的有效药物此外产前暴露于丙戊酸钠还与神经发育延迟和孤独症有关 ) ) ( 卡马西平部分性发作时常选用卡马西平一些学者认为卡马西平是较为安全的药物但亦对胎儿存在致畸影响 (.K 等多名专家分别就妊娠期间服用卡马西平所导致胎儿畸形进行研究严重畸形发生 7 率从 # 至 # 不等 2-.O*-,1<L(, 等对例卡马西平单药治疗的妊娠女性研究发现严重畸形的发生率是 # 怀孕期间暴露于卡马西平腭裂 7 7 神经管畸形尿道下裂心血 7 管缺陷发生风险增加等研究发现患者在孕期服用卡马西平可增加胎儿严重畸形的发生率增加胎儿口面裂发生的风险胎儿脊柱裂的发生也与卡马西平显著相关?4 % # ': 然而 2(.*- 等研究结果却没有显示暴露于卡马西平者能增加胎儿严重畸形的发生率 3. 等曾做过一项样本数量为例的研究结果是卡马西平作为单药治疗时致畸率最低为 # # ': 7 7 比较暴露组与未暴露组差异没有统计学意义 3-(*. 等就此做过一项 -!( 分析得到的结果是严重畸形率是 7 # # ': 7 较其他 < 导致畸形的风险要低 ) * ( 苯巴比妥全身性发作简单部分性发作复杂部分性发 7 作时常选用苯巴比妥治疗 2-.O*-,1<L(, 等对应用苯巴比妥单药治疗的例妊娠女性研究发现严重畸形的发生率是 # 苯巴比妥与唇腭裂和心血管畸形和泌尿生殖系统缺陷有关 ) + ( 苯妥英钠苯妥英钠是全身强直阵挛发作和简单部分性发作的首选药物癫痫持续状态时常用苯妥英钠 7 注射治疗 2-.O*-,1<L(, 等对应用苯妥英钠单药治疗的 7 例妊娠女性进行研究发生严重畸形的比例是 # 妊娠期应用苯妥英钠可导致多种畸形包括神经管畸形等 ). ( 新型抗癫痫药物过去年中拉莫三嗪托吡酯左乙拉西坦等新型抗癫痫药物在临床中使用增加因此评估其安全性至关重要其中关于拉莫三嗪的研究最多与传统的 < 相比拉莫三嗪的致畸风险较低单药治疗时所致畸形中常见的是唇裂腭裂致畸风险无剂量相关性 2-.O*-,1 7 <L(, 等对应用拉莫三嗪的例妊娠女性进行研究发生严重畸形的比例是 # 其他新型 7 < 致畸性研究较少 2-.O*-,1<L(, 等研究显示左乙拉西坦导致畸形的发生率是 # # ': 托吡酯是 7 # 与未暴露的对照组相比左乙拉西坦严重畸形的 44 为

3 5).(0:!-.(!(;-).+(* ;-).) 托吡酯为 7 其中托吡酯所致畸形主要是唇腭裂抗癫痫药物致畸作用的评价是复杂的事实上癫痫本身可能会增加出生缺陷的风险然而一些证据表明癫痫的分型和怀孕期间癫痫发作次数并不影响畸形的风险 1 抗癫痫药物治疗的女性比那些未经治疗的女性后代畸形发生风险 7 7 高有癫痫病史的妇女但未接受 < 治疗者发生重大畸形的风险并未增加然而后者的观察也可能反映疾病严重程度的影响因为癫痫一般都及时治疗未经治疗的妇女可能没有可比性 * ( 抗癫痫药物致畸的危险因素和致畸机制 < 的致畸机制尚不明确可能与代谢过程中产生的毒性代谢产物有关卡马西平代谢过程中产生的卡马西平 1 环氧化物苯妥英钠代谢过程产生的芳香族氧化物苯巴比妥代谢过程中产生超氧化物自由基均具有致畸性丙戊酸对胎儿发育的影响具有剂量依赖性剂量增加超出安全范围时能抑制谷氨酸家系氨基转移酶的活性从而减低叶酸活性虽然每种药物的代谢途径不尽相同但是产生致畸的机制主要是具有致畸作用的中间氧化代谢产物新型 < 如拉莫三嗪奥卡西平不产生具有致畸的中间代谢产物因此致畸性较小此外有研究认为畸形产生的病因可能与胚胎褶皱融合时的改变有关胚胎细胞黏附相关的细胞通路可能与神经信号传导有相同的机制参与突触传递的神经递质后来可参与胚胎细胞间的相互作用由于抗癫痫药物通过各种途径影响神经元的传输可以推测药物抑制神经传导越强控制妊娠女性癫痫发作的作用越强同时改变胚胎发育过程中的细胞细胞黏附的影响也越强这个假设可以解释怀孕期间癫痫发作的低风险和畸形的高风险同时存在的现象 + ( 2 所致畸形的预防妊娠女性患者可以选择合适的 < 种类和剂量补充叶酸以及进行必要监测以减少胎儿发生畸形的风险 + ( 合理应用抗癫痫药物妊娠前癫痫发作已停止年神经系统检查未见明显异常且脑电图正常者可以考虑停用 < 继续应用抗癫痫药物治疗的妊娠期女性患者尽量选用单药最低有效剂量治疗避免致畸作用大的药物如丙戊酸苯巴比妥及托吡酯等维持小剂量治疗同时可以避免药物初始计量过大加量过快而给妊娠女性造成人为的难治性癫痫的困扰 + /) ( 定期检测 2 血药浓度建议妊娠患者在孕第周第周之后每个月测一次血药浓度定期检测 < 的血药浓度游离状态的 < 可以直接通过胎盘是胎儿致畸性和毒性的主要成分因此条件允许情况下检测药物的游离浓度更有意义维持药物在最低治疗量避免血药浓度过高但是血药浓度检测不是调整药物剂量的唯一标准还应结合临床发作的控制情况对于血药浓度在有效浓度或低于有效浓度可以适当增加药物的剂量 + * ( 补充叶酸在妊娠前期开始应用功能叶酸可以有效减少神经管畸形的发生处于妊娠期尤其是有高度神经管畸形危险性的的女性患者每日应补充叶酸 + + ( 产前检查妊娠第周时进行超声检查对检测严重先天性畸形较为有效可以发现 # 以上的神经管畸形大部分的心脏畸形骨骼发育不全以及口面部裂 7 如能够终止 < 治疗将会大大降低后代畸形的风险进一步检查时可以行羊水穿刺检测 9 但有 # # 的流产风险. ( 总结与展望综上所述妊娠期接受 < 治疗有可能引起畸形妊娠期癫痫女性患者在使用 < 治疗时应综合考虑 < 对其自身和胎儿畸形风险的获益和影响在药物的选择上新型抗癫痫药如拉莫三嗪和左乙拉西坦较传统的抗癫痫药物如丙戊酸钠苯巴比妥导致胎儿畸形的风险低安全起见妊娠女性癫痫患者可以考虑选择新型 < 妊娠期恰当地补充叶酸制剂进行必要的监测对预防妊娠期 < 可能导致的畸形具有相当重要的意义目前国外研究几乎均存在入组偏倚国内更缺乏相应研究有关癫痫患者 < 治疗方法仍需进行多中心大样本随机对照研究还应考虑患者和胎儿两方面的安全提高患者生活质量等因素做到个体化治疗参考文献 9--9@').-!*-"- --"!!--!"

4 国际神经病学神经外科学杂志年第 7 卷第期 <.) 0.@-<).9.-("+5- +'). 7 1 ((,--*)..-("+5; 53-* 郭淑惠王婧岚李慧丽新生儿性别及双胎率和畸形率调查结果分析中国妇幼保健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

5 5).(0:!-.(!(;-).+(* ;-).) '- 2? ;@-!--"( 0"-1"- 0) 5" 1 ),/& ")/ ) -).!.(!-. "-)(.!-.("! 0-( (+!-5;-)."- 4-1 陈柳静周珏倩抗癫痫药物临床治疗的误区国际神经病学神经外科学杂志 1 7 </ 2 3"(! 9 - -*-"(-*-"-0.!-!-.(-"-0-"! 0(!")(!-*"(! 553-* &--! !--!"*.)!-.(+*)..-("+!- -).! -.-"!-53-* &--! 脑白质疏松与神经精神综合征王龙综述孙中武审校安徽医科大学第一附属医院神经内科安徽省合肥市摘要脑白质疏松 6 是一种常见的神经系统影像学表现常见于老年神经系统疾病患者及部分正常老年人以往研究证实 6 与认知功能损害密切相关并可导致痴呆近来越来越多的研究表明 6 也可导致抑郁焦虑情感淡漠以及幻觉妄想异常行为等神经精神综合征 ;9 关键词脑白质疏松抑郁情感淡漠幻觉神经精神综合征脑白质疏松 -)/(.( 6 又称脑白质病变!-(! 是指 ' 上表现为斑点状或点片状的低密度灶或 34: 和 6:4 像上表现为斑点状融合状或弥漫存在的高信号区域根据白质病变的部位进一步分为脑室旁白质病变 936 和脑深部白质病变 <36 6 的病理表现有胶质细胞增生棘细胞层水肿血管周围间腔扩大少突胶质细胞髓鞘和轴突的丢失还可见深穿支小动脉硬化血管壁增厚管腔狭窄血管钙化等病理改变 6 在老年人群中可导致特定的认知功能损害主要表现为心理运动速度减慢执行功能损害和注意障碍等此外越来越多的研究表明 6 可对情感情绪精神行为等非认知功能产生影响从而导致神经精神行为异常神经精神综合征 -). +"(!." +*.- ;9 是一组与神经系统疾病相关的行为和精神症状大致分为情感障碍和精神行为障碍两大类情感障碍以心境或情感异常改变为主要临床特征包括抑郁焦虑情感淡漠躁狂等精神行为障碍指的是大脑机能活动紊乱导致认知情感行为和意志等精神活动不同程度障碍的总称包括幻觉妄想异常行为等研究表明 ;9 是痴呆患者的基本临床特征之一由于方法学差异及痴呆人群的异质性 ;9 在痴呆人群中的患病率在 # # 之间 ;9 可增加患者的住院率导致不良预后给家庭成员和照料着带来沉重的精神和经济负担并且 ;9 本身也可增加老年人患痴呆的风险 7 本文将就 6 与神经精神行为障碍间的关系做一综述 (, 与情感障碍 / ( 抑郁老年期抑郁 (!-10-*-.- 66< 是指发病年龄超过岁的老年期抑郁症其发病机制被认为是由皮质下缺血性改变引起既往研究表明 6 与 66< 症状密切相关且 6 部位对其影响更为重要年?.- 等对例正常对照例抑郁患者和例阿尔兹海默病 < 患者的研究表明在控制血管危险因素的条件下与正常对照组相比 <36 在抑郁症患者中更常见并且基金项目安徽省教育厅自然科学基金重点项目 5 收稿日期修回日期作者简介王龙男硕士研究生在读主要从事老年神经病学研究通讯作者孙中武 7 男教授主任医师医学博士博士生导师 ( ),)>!(" 7

妊娠期抗癫痫药物的安全性研究谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏床药学室, 杭州 ) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 ;2. 浙江大学医学院附属第二医院临摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds

妊娠期抗癫痫药物的安全性研究谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏床药学室, 杭州 ) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 ;2. 浙江大学医学院附属第二医院临摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds 妊娠期抗癫痫药物的安全性研究谢佳珉 1, 杨巧维 1, 戴海斌 2, 章小敏床药学室, 杭州 310000) 1 (1. 三门县人民医院临床药学室, 浙江台州 317100;2. 浙江大学医学院附属第二医院临摘要 : 妊娠期女性服用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs,aeds) 对妊娠结局有着重要的影响, 如暴露于丙戊酸钠苯妥英钠卡马西平等 AEDs 中会导致新生儿先天性畸形的风险增加