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1 临床研究与应用阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞非小细胞肺癌临床疗效观察 * 李小江 2 姜珊郭姗琦刘宏根贾英杰摘要目的 : 研究观察甲磺酸阿帕替尼片联合消岩汤治疗晚期非鳞非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 的临床疗效方法 : 选取晚期非鳞 NSCLC 患者 3 例, 随机分为阿帕替尼治疗组例 (A 组 ), 阿帕替尼联合消岩汤加减方治疗组 2 例 (B 组 ), 二组治疗期间均未行手术及放化疗结果 : 晚期非鳞 NSCLC 患者服用阿帕替尼后中位无进展生存期 (median progression free survival,mpfs) 可达 3 个月, 阿帕替尼联合消岩汤组 mpfs 客观缓解率 (objective response rate,orr) 及疾病控制率 (disease control rate,dcr) 较阿帕替尼单药组差异无统计学意义 (P>.); 在改善临床症状及不良反应方面, 阿帕替尼联合消岩汤组均优于阿帕替尼单药组 (P<.) 结论: 阿帕替尼联合消岩汤加减方治疗晚期非鳞 NSCLC 可改善患者临床症状, 并降低不良反应的发生率关键词阿帕替尼非鳞非小细胞肺癌消岩汤 VEGF doi:.3969/j.issn Clinical research on apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non-squamous non-small cell lung cancer Xiaojiang LI, Shan JIANG 2, Shanqi GUO, Honggen LIU, Yingjie JIA Correspondence to: Yingjie JIA; jiayingjie66@sina.com Department of Oncology, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 33, China; 2 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 393, China This work was supported by the Tianjin Municipal Education Commission (No. 2226) and the Tianjin Key Project of Applied and Advanced Technology Research Program (No. 4JCZDJC369) and Tianjin Science and Technology Plan Project (No. ZXLCSY2) Abstract Objective: To determine the effect of apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non-squamous nonsmall cell lung cancer. Methods: Thirty-eight patients with non-squamous non-small cell lung cancer were randomly categorized into apatinib group (group A, cases) and apatinib combined with Xiaoyan decoction group (group B, 2 cases). All patients did not undergo surgical treatment, radiotherapy, or chemotherapy during the study. Results: The median progression free survival (mpfs) of advanced non-squamous non-small cell lung cancer patients reached up to 3 months. The mpfs, objective response rate, and disease control rate of the apatinib combined with Xiaoyan decoction group showed no significant difference and statistical significance (P>.). The apatinib combined with Xiaoyan decoction group was superior to the apatinib group with regard to alleviating clinical symptoms and adverse reactions (P<.). Conclusion: Xiaoyan decoction combined with apatinib can improve the clinical symptoms of patients and reduce the incidence of adverse reactions in the treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Keywords: apatinib, non-squamous non-small cell lung cancer, Xiaoyan decoction, VEGF 肺癌作为临床常见的恶性肿瘤, 其全球发病率 [] 一直居于首位, 死亡率同样位于前列晚期肺癌患者由于缺乏手术适应证, 仅能通过放化疗控制肿瘤进展, 但总体疗效并不乐观阿帕替尼是我国自主研发的针对血管内皮细胞生长因子受体 -2(vascular endothelial growth factor receptor-2,vegfr-2) 的小分子 TKI, 可以通过竞争性结合 VRGFR-2 并抑制血管内皮细胞生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor,vegfr) 的磷酸化状态, 从而阻断血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, [2] VEGF) 通路, 发挥抗肿瘤血管生成的作用尽管目前阿帕替尼在中国仅被批准用于晚期胃癌三线治 [3] 疗, 但大量临床试验均在开展阶段, 一项入组 3 例晚期非鳞非小细胞肺癌 (non-small cell lung can cer,nsclc) 患者的临床研究显示阿帕替尼中位无进展生存期 (median progression free survival,mpfs) 可作者单位 : 天津中医药大学第一附属医院肿瘤科 ( 天津市 33);2 天津中医药大学 * 本文课题受天津市教委课题项目 ( 编号 :2226), 天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目 ( 编号 :4JCZDJC369) 和天津市科技计划项目 ( 编号 :ZXLCSY2) 资助通信作者 : 贾英杰 jiayingjie66@sina.com

2 2 达 4. 个月, 较安慰剂组.9 个月明显延长, 客观缓解率 (objective response rate,orr) 及疾病控制率 (dis ease control rate,dcr) 亦明显提高 (2.2% vs., 6.9% vs. 24.4%) [4] 尽管阿帕替尼的临床疗效显著, 但其不良反应多是临床应用时的困扰点, 最常见的不良反应为高血压蛋白尿手足综合征及血液学毒性, 也有临床个案报道胃癌患者在服用阿帕替尼后 [-6] 出现胃肠道穿孔出血目前已有大量研究证实以中西医结合治疗为主的综合治疗模式多具有减毒增效的特点消岩汤具有扶正解毒祛瘀功效, 前期研究证实该方对气虚毒瘀型 NSCLC 患者具有显著疗效, 可以提高患者生存质量和化疗完成率, 并缓解化 [] 疗所产生的不良反应本研究通过观察阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞 NSCLC, 以期观察消岩汤的疗效材料与方法. 临床资料.. 入组标准 : ) 年龄 :~ 岁, 男女不限 ;2) 经病理学或细胞学检查确诊的非鳞 NSCLC 患者 ;3) 至少二线治疗失败 ( 包括化疗 EGFR TKI) 的患者 ;4) 主要器官功能正常 ;) 预计生存期 3 个月 ;6) 中医证型为气虚毒瘀型肺癌 ;)2 年月至 26 年月于天津中医药大学第一附属医院住院患者 ;) 患者自愿加入本研究并且签署知情同意书, 该研究通过医院伦理委员会审批..2 排除标准 ) 患有高血压病, 经降压药物治疗无法降至正常范围者 ( 收缩压 / 舒张压 >4 mmhg/ 9 mmhg), 患有 Ⅱ 级以上冠心病心律失常及心功能不全 ;2) 无法口服药物或口服药物吸收障碍者 ;3) 有胃肠道出血风险者, 凝血功能异常 (INR>. ULN APTT>. ULN);4) 具有症状的中枢神经系统转移 ; ) 怀孕或哺乳期妇女..3 脱落 / 剔除标准 ) 未按本方案的规定用药导致无法进行有效性或 ( 和 ) 安全性评价 ;2) 严重违背方案, 参加本研究的同时应用化疗药物或 ( 和 ) 具有抗肺恶性肿瘤适应证的现代中药制剂治疗..4 终止标准 ) 受试者撤回知情同意, 要求退出 ;2) 医学影像学检查表明病情进展 ;3) 研究过程中, 受试者发生妊娠事件 ;4) 经过 2 次剂量调整, 受试者仍然无法耐受毒性者 ;) 其他有必要退出研究的情况.2 方法.2. 分组情况符合本研究纳排标准的共有 42 例患者, 后经剔除剩余 3 例, 采用随机分组法分为阿帕替尼治疗组例 (A 组 ), 阿帕替尼联合消岩汤加减方治疗组 2 例 (B 组 ), 平均年龄分别为 A 组.6 (46~) 岁 B 组.(44~) 岁, 所有患者病灶均可测量 ( 表 ) 两组患者资料差异无统计学意义 (P>.), 具有可比性至随访结束 A 组例失访,B 组无失访表 A B 两组一般资料 Table General information of patients Characteristics A (n) B (n) P Gender.94 Male 2 Female Age (years).6 (46.-.). (44.-.).64 ECOG score Average course of disease (years).3 (.9-2.6). (.-2.).6 TNM staging.9 Ⅲa 6 Ⅲb Ⅳ 9 Treatment cycle. 3 <3 9 Unknown 2

3 3.2.2 治疗方法 A 组患者口服阿帕替尼 mg/ 次, 每日次 ;B 组患者口服阿帕替尼, 用法用量同 A 组, 同时配合应用消岩汤加减方 ( 药物组成为黄芪姜黄郁金蜂房夏枯草生牡蛎白花蛇舌草太子参等 ) 治疗, ml/ 次, 每日 2 次 ( 所有中药药物均由天津中医药大学第一附属医院中草药房提供, 煎药房统一煎煮 ) 两组患者在治疗期间均不再接受手术放化疗等其他抗肿瘤治疗研究终点为疾病进展 (progressive disease,pd) 或不良反应不能耐受.3 观察指标.3. 主要观察指标无进展生存期 (progression free survival,pfs) 每 6 周评价次, 依据 RECIST 标准. 版疗效评价结果, 为完全缓解 (complete response, CR) 或部分缓解 (partial response,pr), 于初次评估后 6 周进行影像学疗效确认, 疗效评估时间窗 ± d 主要安全性指标 : 生命体征, 实验室指标, 不良事件 (AEs), 严重不良事件 (SAE), 依据 NCI CTC AEv 4.3 随时记录随访至末次用药后 3 d 安全性.3.2 次要观察指标 ORR DCR( 依据 RECIST 标准. 版 ), 每 6 周评价次, 疗效评价结果如为 CR 或 PR, 于初次评估后 6 周进行影像学疗效确认, 疗效评估时间窗 ± d 生存质量(QoL) 采用 ECOG 评分标准, 根据治疗前后的评分变化分为改善 ( 评分降低分及以上 ) 稳定 ( 评分不变 ) 及恶化 ( 评分增加分及以上 ).4 统计学分析采用 SPSS. 软件进行统计学分析应用 Ka plan-meier 法进行单因素分析, 组间差异比较采用独立样本 t 检验, 计数资料采用 χ 2 检验以 P<. 为差异具有统计学意义 2 结果 2. 主要观察指标 A 组 mpfs 为 3.(.6~4.) 个月,3 个月 PFS 为.%;B 组 mpfs 为 3.3(.9~4.3) 个月,3 个月 PFS 为.4%, 两组间比较差异无统计学意义 (P>., 图, 表 2) 2.2 次要观察指标 A 组 ORR 为 2.% DCR 为 6.%;B 组 ORR 为 3% DCR 为 6.%, 两组间比较差异无统计学意义 (P>., 表 2) 二组治疗前后 ECOG 评分改变,A 组 ORR 为 3.9%,B 组 ORR 为 %,B 组 ORR 显著优于 A 组, 两组间比较差异具有统计学意义 (P<., 表 3) Cumulative survival 图 Figure Time (month) A B 组生存期对比 A and B survival curve A B A-censored B-censored 表 2 次要疗效指标 Table 2 Secondary efficacy indicators N mpfs (months) CR (n) PR SD PD ORR (%) DCR (%) A 3. (2.) 6 (33.33) (3.9) B (3.) (3.) (3.) 3.* 6.* Total 3 (2.9) 3 (34.2) 4 (36.4) ORR=CR+PR; DCR=CR+PR+SD; *P=.6 表 3 Table 3 A B 治疗前后 ECOG 评分改变 ECOG score before and after treatment N 2 *Score increased by point and above; Stability, the score is the same; Exacerbation, score reduced by point and above. Remission rate=(remission+stability)/total %; *P= 安全性评价 PR 3 (6.6) 6 (3.) SD (2.) (.) PD (.6) 4 (2.) ORR (%) * 最常见的 AEs 包括 : 高血压蛋白尿手足综合征及消化道出血, 未发现非预期不良反应其中 A 组中例患者同时出现了高血压及蛋白尿,B 组中未见合并不良反应不良反应多为轻中度, 经对症治疗后可恢复 A 组中 2 例因高血压脱落, 例因手足综合征脱落,B 组无脱落本研究中阿帕替尼单药组不良反应发生率为 66.6%, 而阿帕替尼联合消岩汤可有效减轻患者不良反应, 发生率仅为 2%, 其中对蛋白尿手足综合征缓解作用较显著, 真正达到解毒不减效的作用, 两组间不良反应发生率比较差异具有统计学意义 (P<., 表 4)

4 4 表 4 A B 两组不良反应 Table 4 Adverse reactions Adverse reaction Hypertension Proteinuria Hand-foot syndrome Gastrointestinal bleeding (n) Other (n) Incidence rate (%) A 6 (33.33) 4 (22.22) 2 (.) (.6) 66.6 B 4 (2.) (.) 2. *P=.2 3 讨论我国肺癌患者发现时大多已处于晚期阶段, 多数患者发现时即已失去了根治性治疗的机会, 且晚期生存期及生存质量较差阿帕替尼作为抗血管生成小分子 TKI 药物, 可以通过阻断 VEGF 与 VEGFR-2 的结合, 单药即可有效抑制肿瘤生长, 针对晚期肿瘤患者可延长患者生存期, 在多种实体肿瘤中显示出良好的生存获益一项针对胃癌的 Ⅲ 期临床试验结果显示, 与安慰剂相比, 阿帕替尼可以显著延长患者 mpfs(2.6 个月 vs.. 个月,P<.), 中位总生存期 (median overall survival,mos) 也明显延长 (6. 个月 vs. 4. 个月,P=.49), 同时改善患者 DCR(3.2% vs..99%,p<.) [] 一项纳入 6 例可测量病灶的 Ⅱ 期临床试验结果显示, 阿帕替尼在治疗三阴性乳腺癌时,mPFS 及 mos 分别为 3.3 个月及.6 个月, ORR 为.%, 临床获益率 (clinical benefit rate,cbr) 为 2% [9] 相较于化疗药物, 阿帕替尼的不良反应较轻, 多为 ~2 级可控的不良反应, 一项针对阿帕替尼治疗恶性肿瘤的安全性研究结果显示, 高血压 (63.%) 蛋白尿 (4.%) 手足综合征 (4.6%) 及骨髓抑制 (33.3%) 为最常见的不良反应, 值得注意的是与其他 VEGFR TKIs 相比, 阿帕替尼致出血的发生率为 23.9% [],3~4 级不良反应多表现为手足综合征 (.%) 高血压 (4.%) 及蛋白尿 (2.%) [], 临床应用时应注意监测为使患者达到最大临床获益, 如何在临床上选择适用人群减少不良反应的发生值得临床医师不断探索近年来, 以个体治疗为原则的多学科交叉综合治疗模式逐渐被患者接受, 中西医结合治疗是我国肿瘤治疗的特色及优势大量临床试验证实中医药具有改善肿瘤患者生存质量稳定病灶延长生存期等优势, 同时与其他抗肿瘤治疗联合时具有减毒增效的特点中医认为晚期恶性肿瘤患者的病因机制为正气内虚毒瘀并存, 故在治疗上以扶正解毒祛瘀为主, 因此消岩汤方中黄芪太子参共为君药, 以益气养阴扶正抗癌为主, 白花蛇舌草夏枯草生牡蛎共为臣药, 以清热解毒软坚散结为主, 郁金姜黄共为佐药, 化瘀消癥疏肝行气, 蜂房为使药, 以搜剔经络之瘀毒, 且有止痛功效, 诸药相伍, 共奏扶正解毒祛瘀之功效现代药理研究发现消岩汤中多种中药单体具有调节肿瘤细胞微环境的作用, 如黄芪多糖可增加移植瘤小鼠外周血 CD4 + T 细胞的表达及 IL-2 的水平降低 CD + T 细胞的表达及 IL-4 [] 的水平 ; 姜黄素可通过抑制 NF-κB 的表达, 阻断 Notch 信号通路, 并可抑制肿瘤微环境中 VEGF 的表 [2] 达临床应用阿帕替尼时, 体内 VEGF 信号通路被阻断, 可能影响机体内原有的正常信号通路, 使体内的微环境平衡被打破, 联合应用消岩汤时可能通过调整微环境的紊乱状态, 从而改善患者的临床症状, 并降低阿帕替尼的不良反应发生率本研究结果表明, 阿帕替尼联合消岩汤治疗晚期非鳞 NSCLC 患者有较好前景, 可显著改善患者临床症状并缓解阿帕替尼所引起的不良反应, 尤其在缓解蛋白尿及手足综合征方面疗效较好, 有较广泛的应用价值但本研究由于纳入样本例数较少, 试验结果可能存在偏倚, 有待于临床进一步观察研究针对阿帕替尼联合中医药的临床研究仍缺乏大样本前瞻性多中心的随机临床试验结果本研究及目前文献多为小样本或个案报道, 尚缺乏有关中医药联合阿帕替尼治疗恶性肿瘤的内在分子机制的基础研究参考文献 [] Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung cancer statistics[j]. Adv Exp Medi Biol, 2, (93):-9. [2] Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[j]. Drug Design Dev Ther, 2, 9:6-6. [3] Qin SK, Li J. Expert consensus on the clinical application of Apatinib in the treatment of gastric cancer[j]. Chin Clin Oncol, 2, 2(9): 4-4.[ 秦叔逵, 李进. 阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志,2(9):4-4.] [4] Zhang L, Li K, Shi MQ, et al. Apatinib in treatment of advanced nonsmall cell lung cancer randomized, double-blind placebo-controlled multicenter phase Ⅱ clinical study[c].//proceedings of the Fifteenth National Conference on clinical oncology and the 22 CS- CO Annual Conference, 22:24.[ 张力, 李凯, 史美祺, 等. 甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机双盲安慰剂对照多中心 Ⅱ 期临床研究 [C]. 第十五届全国临床肿瘤学大会暨 22 年 CSCO 学术年会论文集,22:24-24.] [] Li XF, Tan YN, Cao Y, et al. A case report of gastrointestinal hemor-

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲