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沃俞
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第 26 卷第 7 期 2017 年 7 月 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2017.07.020 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2017.07.020 Chinese Journal of General Surgery, 2017, 26(7):939-943.

1 第 26 卷第 7 期 2017 年 7 月 doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2017, 26(7): Chinese Journal of General Surgery Vol.26 No.7 Jul 简要论著血清 HBV-DNA 载量与肝细胞癌患者手术风险的临床关系王煜, 王峰, 张爱芸, 马娟, 张旭 ( 宁夏医科大学总医院 1. 感染疾病科 2. 肝胆外科, 宁夏银川 ) 摘要目的 : 探讨肝细胞癌患者血清中乙肝病毒的脱氧核糖核酸 (HBV-DNA) 载量与肝细胞癌患者手术风险的临床关系方法 : 回顾性分析 2013 年 7 月 2015 年 7 月收治的 86 例肝细胞癌患者的临床资料, 根据术前 HBV- DNA 载量将患者分为低复制组 (40 例 ) 和高复制组 (46 例 ), 比较两组患者围手术期临床资料, 分析 HBV-DNA 载量与手术风险的相关性结果 : 高复制组在麻醉时间手术时间术中出血量水平高于低复制组, 半阻断例数高于低复制组, 但差异无统计学意义 (P>0.05), 住院时间较低复制组显著延长 (P<0.05); 术后 1 d 两组患者 ALT AST 均较术前显著升高 (P<0.05), 且高复制组显著高于低复制组 (P<0.05), 术后 3 7 d 两组 ALT AST 水平均下降, 且高复制组下降幅度显著高于低复制组 (P<0.05), 两组患者术后 d TBIL 水平较术前无明显变化 (P>0.05), 且组间差异无统计学意义 (P>0.05); 低复制组并发症发生率显著低于高复制组 (P<0.05) 低复制组并发症 Clavien-Dindo 分级低于高复制组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 结论 : 术前肝细胞癌患者血清 HBV-DNA 载量越高, 围手术期肝功能恢复时间长, 住院时间延长, 且并发症发生率高, 手术相关风险较大关键词癌, 肝细胞 ;HBV-DNA 载量 ; 手术风险 ; 围手术期中图分类号 :R735.7 肝细胞癌是原发性肝癌的常见类型, 是人类常见恶性肿瘤之一该病发病率较高多见于男性, 且病死率较高, 在恶性肿瘤死亡中居第 2 位, 严重危及患者生命安全 [1] 而对于该病的发病原 [2] 因, 临床资料显示, 当患者伴有 HBV 感染会加速病情恶化目前, 对于肝细胞癌临床上多采用肝切除术进行根治性的治疗, 能够有效控制肿瘤复发 [3] 但是外科手术并发症较多, 手术风险较大而关于手术风险的危险因素, 相关报道较多, 肝功能恢复并发症发生率术中出血量 HBV-DNA 载量等均对手术成功率以及患者术后恢复造成一定的影响 [4] 随着对乙肝病毒血清学研究的不断深入,HBV-DNA 载量的变化所引起的生物收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 王煜, 宁夏医科大学总医院副主任医师, 主要从事医院感染管理方面的研究通信作者 : 王煜, wangyunxdx@163.com 学改变, 以及对手术风险造成的影响越来越受到广泛关注为深入研究 HBV-DNA 载量与手术风险的关系, 本研究特选取 86 例肝细胞癌患者临床资料进行分析, 旨在提高临床医生对 HBV-DNA 载量的认识, 为肝细胞癌手术治疗提供一定的参考价值 1 资料与方法 1.1 临床资料经本院伦理委员会批准同意, 回顾性分析本院 2013 年 7 月 2015 年 7 月收治的 86 例行手术治疗的肝细胞癌患者的临床资料, 根据术前 HBV- DNA 载量将患者分为低复制组 (40 例 ) 和高复制组 (46 例 ), 其中低复制组男 26 例, 女 14 例 ; 高复制组男 31 例, 女 15 例两组患者临床资料在性别年龄肝功能分级肿瘤直径肿瘤分级肝细胞癌分级手术切除方式比较, 差异无统计版权归所有 939

2 940 第 26 卷学意义 (P>0.05)( 表 1) 表 1 两组患者临床资料对比临床资料低复制组高复制组 (n=40) (n=46) χ2 /t P HBV-DNA 载量 ( 10 3 IU/mL,x±s) 7.26± ± 年龄 ( 岁,x±s) 48.25± ± Child-Pugh 分级 [n(%)] [5] A 35(87.5) 38(82.6) B 5(12.5) 8(17.4) 肿瘤直径 (cm,x±s) 5.62± ± TNM 肿瘤分期 [n(%)] I 23(57.5) 19(41.3) II 12(30.0) 15(32.6) III 5(12.5) 12(26.1) 合并肝硬化 [n(%)] 25(62.5) 28(60.9) Edmondson 肝细胞癌分级 [n(%)] [6] I 23(57.5) 28(60.9) II 17(42.5) 18(39.1) 手术切除方式 [n(%)] 右半肝切除 24(60.0) 30(65.2) 左半肝切除 6(15.0) 2(4.4) 左外叶切除 3(7.5) 5(10.9) 右三区切除 5(12.5) 6(13.0) 左三区切除 0 0 左内区切除 2(5.0) 3(6.5) AFP(ng/mL,x±s) 53.49± ± 纳入标准与排除标准纳入标准 :⑴ 符合原发性肝癌诊疗规范 [7] 中关于肝细胞癌的诊断标准, 且行肝切除术 ; ⑵ 无黄疸腹水远处多发转移等手术禁忌证, 肝细胞癌分级为 I-II 级 ;⑶ HBsAg 阳性且未合并 HAV HCV 等其他病毒性肝炎排除标准 :⑴ 术前合并严重系统性疾病 ;⑵ 合并胃肠道肿瘤 ;⑶ 术中涉及除胆囊外脏器的切除 ;⑷ 术前接受免疫抑制剂治疗或抗病毒治疗或相应放射性治疗或化疗 1.3 研究方法与观察指标采用 PCR 荧光定量法检测 HBV-DNA 载量, 当 HBV-DNA 载量 IU/mL 时, 记为高复制组, 反之记为低复制组 ⑴ 收集所有研究对象的临床资料, 主要包括手术情况 ( 麻醉时间手术时间术中出血量及肝门阻断情况 ) ⑵ 于术前术后 d 使用全自动生化仪 ( 日立 7600), 采用酶联免疫吸附测定法测定肝功能相关指标变化情况, 肝功能指标包括丙氨酸氨基转氨酶 (Alanine aminotransferase,alt) 门冬氨酸氨基转移酶 (aspartate aminotransferase, AST), 总胆红素 (total bilirubin,tbil) ⑶ 统计并比较术后 30 d 内并发症发生情况并发症主要包括肝功能不全 : 出现明显肝细胞性黄疸, 且连续 2 次检测 TBIL 60 μ mol/l; 术后出血 : 术后经腹腔引流管观察证实, 需再次手术进行止血 ; 胸腔积液 : CT 检查证实, 液体量较多且需穿刺抽液 ; 肺部感染 : 出现临床发热咳嗽等相应症状, 且胸片 CT 显著炎性改变 ; 胸腔感染 : 影像学检查证实腹腔内有积液, 且外周血及引流液培养为阳性致病菌 1.4 统计学处理利用统计学软件 SPSS 20.0 对本实验所得数据进行分析处理, 以率描述计数资料, 组间差异采用 χ 2 检验, 计量资料采用均数 ± 标准差 (x±s) 描述, 组间差异符合正态分布行 t 检验, 不符合正态分布行秩和检验, 不同时刻肝功能指标水平比较采用两因素重复测量方差分析 ; 当 P<0.05 时, 认为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组患者部分手术数据比较高复制组在麻醉时间手术时间术中出血量水平高于低复制组, 未阻断例数低于低复制组, 但差异无统计学意义 (P>0.05); 高复制组住院时间较低复制组显著延长 (P<0.05)( 表 2) 表 2 两组患者部分手术数据比较结果 (x±s) 组别 n 麻醉时间 (min) 手术时间 (min) 术中出血量 (ml) 肝门未阻断 (n) 住院时间 (d) 低复制组 ± ± ± ±3.21 高复制组 ± ± ± ±3.41 t/ χ P 两组患者术后不同时间点肝功能相关指标比较术前两组患者 ALT AST TBIL 水平比较差异无统计学意义 (P>0.05); 术后 1d ALT AST 均显著升高 (P<0.05), 高复制组显著高于低版权归所有

3 第 7 期王煜, 等 : 血清 HBV-DNA 载量与肝细胞癌患者手术风险的临床关系 941 复制组 (P<0.05); 术后 3 7 d ALT AST 水平均呈下降趋势, 且术后 7 d 均下降至术前水平, 组间比较差异无统计学意义 (P>0.05), 高复制组下降幅度显著高于低复制组 (P<0.05); 两组患者术后 d TBIL 水平较术前无明显变化 (P>0.05), 组间差异亦无统计学意义 (P>0.05)( 表 3) 表 3 两组患者术后不同时间点肝功能相关指标比较结果 (x±s) 指标低复制组高复制组 (n=40) (n=46) t P ALT(U/L) 术前 55.36± ± 术后 1 d ± ± 术后 3 d ± ± 术后 7 d 56.25± ± AST(U/L) 术前 60.24± ± 术后 1 d ± ± 术后 3 d ± ± 术后 7 d 63.21± ± TBIL(mol/L) 术前 19.24± ± 术后 1 d 25.24± ± 术后 3 d 22.14± ± 术后 7 d 20.14± ± 两组并发症比较低复制组出现胸腔积液 2 例, 肺部感染 3 例, 并发症发生率为 5.00%; 高复制组出现腹腔内出血 4 例, 肝功能不全 3 例, 腹腔感染 5 例, 胸腔积液 3 例, 并发症发生率为 23.91%; 低复制组并发症发生率显著低于高复制组, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.582,P=0.032) 低复制组并发症 Clavien-Dindo 分级低于高复制组, 差异有统计学意义 (P<0.05)( 表 4) 表 4 两组患者术后并发症 Clavien-Dindo 分级对比 (n) 组别 n Clavien-Dindo 分级 I II III 低复制组高复制组 χ P 讨论肝细胞癌患者中大多患者伴有乙型病肝炎病 [8-9] 毒感染史, 有关研究表明,HBV-DNA 基因组可通过整合转移到宿主染色体 DNA 组, 整合完成后受到一系列刺激, 直接导致宿主发生基因突变, 造成复制错位, 染色体丢失, 异位等此外, HBV-DNA 可介入细胞信号传导增殖凋亡等生理功能的蛋白质编码基因中, 从而引起细胞功能紊乱, 引发癌变对于肝细胞癌的最佳治疗方法为采用根治性切除手术, 随着麻醉技术以及围手术期处理技术的不断提高, 外科手术并发症的发生率虽有一定的控制, 但肝切除手术仍是外科手术并发症较多的手术, 而对于伴有乙型肝炎病毒感染时的患者, 其手术风险较大, 术后并发症更多, 预后差, 严重影响患者术后恢复 [10-11] 因此, 医学界对于 HBV-DNA 对肝细胞癌患者肝切除手术过程中的影响越来越重视 HBV 本身对机体无影响, 其主要致病机制与机体免疫应答有关, 机体免疫系统清除反应引起对肝细胞的损伤 HBV 在肝细胞内生存复制, 其抗原表达在肝细胞膜上, 激发机体免疫系统淋巴细胞辨认持续 HBV 复制可诱发慢性肝纤维化及肝脏炎症损伤, 从而发挥致癌作用 [12-13] 因此, 肝组织病理变化与血清 HBV-DNA 载量存在一定关系临床上对于肝功能测定主要采用相关指标水平 ALT 为一种由肝脏分泌的胞质酶, 具有较高的肝脏特异性 [14-15] AST 由线粒体和胞质分泌合成, 主要存在于肝脏, 当肝细胞出现损伤时, 其水平升高变化较为明显, 是肝细胞损伤的敏感指标 [16-17] TBIL 是临床上判断肝功能状态的主要指标之一, 可反映肝脏准备及代偿功能, 当肝细 [18] 胞受到损伤时, 其水平显著升高有关研究显示,HBV-DNA 载量与肝切除肝细胞癌患者术后肝功能恢复有密切关系在本研究中, 术后 1d 高复制组 ALT AST TBIL 水平显著高于低复制组, 而 TBIL 水平在两组之间并无统计学差异, 与上述研究结论是一致的推测其主要原因为 : 高 HBV- DNA 载量, 病毒在复制的同时, 可能在激发机体正常免疫系统对病毒清除的同时引发机体免疫病理反应, 导致肝细胞破坏, 造成肝功能异常, 且高 HBV-DNA 载量可加重肝功能损伤, 影响术后肝功能恢复本组研究中高复制组住院时间较低复制组显著延长, 更加证实上述论点 [19] 有关研究指出, 高 HBV-DNA 载量可诱发肝切除术并发症增多, 且是患者术后肿瘤复发的危险性因素, 且对其机制探究显示高 HBV-DNA 载版权归所有

4 942 第 26 卷量提高与乙肝病毒抗原结合, 促进肝细胞癌的发生临床相关研究显示通过采用抗病毒核酸类药物治疗能够显著降低 HBV 含量, 降低肝细胞癌的发生率, 同时提高患者生存率, 因此与患者预后相关 [20] 在本研究中, 高复制组并发症发生率显著高于低复制组, 与上述研究结论是一致的提示高 HBV-DNA 载量增加手术风险, 推测其主要原因, 高 HBV-DNA 载量增强 HBV 复制能力, 使其与乙肝抗原结合率升高, 导致机体肝癌细胞增多, 降低术后疗效同时增加并发症发生率此外, 高 HBV-DNA 载量虽然对患者术后患者恢复及并发症发生率有一定影响, 但对于手术时间术中出血量麻醉时间等手术相关数据并无影响该结果排除手术本身对肝损伤及并发症增多的可能性, 更加证实高 HBV-DNA 载量可引发机体肝损伤加重, 造成并发症发生率升高等问题综上所述, 高 HBV-DNA 载量对肝细胞癌患者感切除术存在较大影响, 可加重患者肝损伤程度, 提高并发症发生率, 增加手术风险, 临床上在手术前应针对性进行降低 HBV-DNA 载量治疗, 以提高手术安全性参考文献 [1] 邵家胜, 卢洪洲, 张永信. 肝细胞癌流行病学研究进展 [J]. 肝脏, 2011, 16(6): doi: /j.issn Shao JS, Lu HZ, Zhang YX. Research progress in epidemiology of hepatocellular carcinoma[j]. Chinese Hepatology, 2011, 16(6): doi: /j.issn [2] 龙喜带, 姚金光, 黄小英, 等. 黄曲霉毒素 B1 相关性肝细胞癌的分子流行病学研究 [J]. 上海交通大学学报 : 医学版, 2013, 33(09): doi: /j.issn Long XD, Yao JG, Huang XY, et al. Molecular epidemiology studies on aflatoxin B1-related hepatocellular carcinoma[j]. Journal of Shanghai Jiaotong University: Medical Science, 2013, 33(09): doi: /j.issn [3] 魏云生. 常规肝切除术与精准肝切除术治疗肝细胞癌的临床疗效比较 [J]. 中国肿瘤临床与康复, 2013, 20(9): Wei YS. The comparison of clinical efficiency between normal liver resection and precise liver resection for patients with primary liver cancer[j]. Chinese Journal of Clinical Oncology and Rehabilitation, 2013, 20(9): [4] 郑专. e 抗原阳性的乙型肝炎患者 HBV-DNA 载量与 HBsAg 以及肝功能关系的研究 [J]. 医学研究杂志, 2012, 41(8): doi: /j.issn X Zheng Z. Relationship Between HBV-DNA and HBsAg, Aspartate Aminotransferase and Alanine Aminotransferase in Chronic Hepatitis B Patients with Positive e Antigen[J]. Journal of Medical Reaserch, 2012, 41(8): doi: /j.issn X [5] Omagari K, Ohba K, Kadokawa Y, et al. Comparison of the grade evaluated by "Liver damage" of Liver Cancer Study Group of Japan and Child-Pugh classification in patients with hepatocellular carcinoma[j]. Hepatol Res, 2006, 34(4): [6] 中国抗癌协会. 新编常见恶性肿瘤诊治规范 : 合订本 [M]. 北京 : 中国协和医科大学出版社, 1999: China anti-cancer association. Standard for diagnosis and treatment of common malignant tumors, new edition: One volume edition [M]. Beiling, China Union Medical University Publishing House, 1999: [7] 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 )[J]. 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(10): doi: /j.issn Standard for diagnosis and treatment of hepatic cancer (2011 edition): Ministry of Health, People's Republic of China[J]. Chinese Clinical Oncology, 2011, 16(10): doi: / j.issn [8] 成峰, 吕凌, 孙倍成, 等. 抗病毒治疗在伴高滴度 HBV-DNA 原发性肝癌术后复发中的作用 [J]. 南京医科大学学报 : 自然科学版, 2011, 31(6): Cheng F, Lu L, Sun BC, et al. A study of antiviral therapy in prevention of tumor recurrence after radical liver resection of hepatocellular carcinoma with high load of hepatitis B virus[j]. Acta Universitatis Medicinalis Nanjing, 2011, 31(6): [9] 张雪峰, 王斌, 钱冬萌, 等. 循环 DNA 和 HBV-DNA 载量与原发性肝癌的相关性探讨 [J]. 现代生物医学进展, 2011, 11(19): Zhang XF, Wang B, Qian DM, et al. Correlation of Circulating DNA and HBV-DNA Load and Primary Liver Cancer[J]. Progress in Modern Biomedicine, 2011, 11(19): [10] 王祖森, 吴力群, 李玉军, 等. 骨桥蛋白对乙型肝炎病毒相关肝细胞肝癌根治性肝切除术后患者预后的预测价值 [J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2013, 2(2): doi: /cma. j.issn Wang ZS, Wu LQ, Li YJ, et al. Predictive value of osteopontin for the prognosis of patients with hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma after radical liver resection[j]. Chinese Journal of Hepatic Surgery, 2013, 2(2): doi: /cma. j.issn [11] 杨甲梅. 极量肝切除治疗肝细胞癌的适应证与疗效 [J]., 2013, 22(1):1 4. doi: /j.issn 版权归所有

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of