8 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(1) DOI: /j.issn

Size: px

Start display at page:

Download "8 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(1) DOI: /j.issn"

区瞒扈
5 years ago
Views:

1 8 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(1) DOI: /j.issn 小细胞肺癌的转化性靶向治疗莅临突破凌扬 ( 苏州大学附属常州肿瘤医院肿瘤内科, 江苏常州 ) [ 摘要 ] 小细胞肺癌是高侵袭性疾病, 其在所有肺癌的诊断中约占 13% 30 年来, 联合铂类的化学治疗一直是其治疗的主要手段, 而放射治疗仅适于局限期患者由于其肿瘤倍增时间快播散转移早以及疾病进程中形成药物抵抗的特点, 使小细胞肺癌的治疗颇具挑战目前, 新的靶向药物在临床研究中的探索让我们看到些许方向, 分子靶向治疗可能成为这一挑战性疾病的最有效疗法本文综述了这一领域中最新的临床试验结果以及治疗小细胞肺癌的靶向药物 [ 关键词 ] 小细胞肺癌 ; 靶向药物 ; 转化研究 ; 靶向治疗 Breakthrough arrived Translational research of targeted therapy for small cell lung cancer LING Yang (Department of Internal Medicine-Oncology, Cancer Hospital of Changzhou, Soochow University, Changzhou Jiangsu , China) Abstract Key words Small cell lung cancer is a highly aggressive disease and represents approximately 13% of all diagnosed lung cancers. Platinum-based chemotherapy has been the mainstream treatment for almost 3 decades, while radiation therapy is only applicable for patients with limited-stage disease. Treatment of small cell lung cancer remains challenging because of its rapid growth, early dissemination, and development of drug resistance during the course of the disease. Currently, new targeted drugs have offered several prospects in clinical studies. The most significant advance in the treatment of this challenging disease may be the introduction of molecularly targeted therapies. This study reviews the findings of latest clinical trials on the application of targeted agents in treating small cell lung cancer. small cell lung cancer; targeted agents; translational research; targeted therapy 2010 年美国新发的名肺癌病例和名死亡病例中小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 分别占 12% 和 15% [1] SCLC 是高侵袭性疾病, 其特点是肿瘤倍增时间快生长分数高播散转移早, 且对一线放射治疗 ( 放疗 ) 和化学治疗 ( 化疗 ) 高度敏感, 约 60%~70% 的患者被诊断时就已处于广泛期 (extensive disease,ed) [2] 30 年来, 联合铂类的化疗一直是主要手段而放收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 凌扬, 博士, 主任医师, 主要从事肿瘤诊断与治疗的研究通信作者 (Corresponding author): 凌扬, medilyn2001@yahoo.com.cn

2 小细胞肺癌的转化性靶向治疗莅临突破凌扬 9 疗仅适于局限期 (limited disease,ld) 患者尽管一线治疗的有效率 (response rate,rr) 可达 80% 以上, 但对于 LD 和 ED 患者, 总生存时间 (overall survival,os) 仅为 12~20 个月和 7~11 个月无论疾病程度如何, 绝大多数患者最终化疗后疾病复发或化疗耐受 ; 只有 6%~12% 的 LD 患者和 2% 的 ED 患者生存期超过 5 年 [3] 一线治疗后 3 个月内复发或进展者预后极差, 而初始治疗后超过 3 个月复发的病人对治疗尚敏感, 这些患者被认为可以潜在地从二线化疗获益 [4] 因此需要发展新的疗法来改善 SCLC 的预后虽然已有多种不同的治疗策略, 包括优化给药顺序维护治疗添加第 3 个细胞毒性药物等, 但收效甚微一些新的靶向药物在临床研究中的探索让我们看到些许方向与晨曦, 部分转化性研究正莅临突破本文主要讨论最近的临床试验结果, 评价并综述靶向药物在 SCLC 患者的治疗 1 针对 SCLC 的转化性临床研究正在进行转化性研究的靶向药物包括 : 血管生成抑制药基质金属蛋白酶 (MMP) 抑制药 mtor 抑制药 c-kit 抑制药 Bcl-2 拮抗药拓扑异构酶抑制药等 ( 表 1) 2 SCLC 的靶向药物 2.1 抗血管生成药物血管生成从血管的初萌到成熟, 始终是贯穿到恶性肿瘤每个阶段血管生成还涉及肿瘤的远处转移在非小细胞肺癌 (non SCLC,NSCLC) 中, 衡量血管生成的微血管计数 (microvessel count, MVC) 是预测肿瘤转移风险和生存的重要因子而 SCLC 的平均 MVC 高于 NSCLC 高水平的 MVC 和血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 的高表达提示 SCLC 的预后差 [5] 基于与化疗药物的毒性无重叠, 抗血管生成药物可与多种化疗药物联合治疗各种实体肿瘤 ( 表 1) 贝伐单抗 (bevacizumab,avastin) 联合细胞毒性药物目前已被批准用于治疗转移性结肠癌乳腺癌和 NSCLC 有 3 项 II 期试验评估贝伐单抗与化疗联合治疗 ED-SCLC 患者第 1 项研究是由美国东部肿瘤协作组 (The Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 主持的 E3501 研究, 共 63 名处治 ED-SCLC 患者贝伐单抗 15 mg/kg 联合标准一线方案 DDP 60 mg/m 2 第 1 天给药和 Vp mg/m 2 第 1~3 天给药, 21 d 重复, 共 4 个周期无疾病进展的患者继续单用贝伐单抗, 直到疾病进展或不可接受的毒性该研究达到了主要终点, 总有效率 (overall response rate, ORR) 为 64%, 无进展生存时间 (progression free sur vival,pfs)4.7 个月 (30% 的患者 PFS 为 6 个月 ),OS 为 10.9 个月 ( 表 2) [6] 第 2 项研究是 C A L G B ( T h e Ca n c e r a n d L e u kemia G ro u p B) 的研究, 入组了 72 名初治患者, 贝伐单抗 (15 mg/kg 第 1 天给药,DDP30 mg/m 2 第 1,8 天给药, 依立替康 (irinotecan) 85 mg/m 2 第 1,8 天给药, 21 d 重复, 共 6 个周期 ORR,PFS 和 OS 近似于 ECOG 3501 研究, 分别为 62%,7.0 个月和 10.6 个月 [7] 第 3 项试验选择了 51 例 ED-SCLC, 卡铂 AUC4 第 1 天给药, 依立替康 60 mg/m 2 第 1,8,15 天给药, 贝伐单抗 10 mg/kg, 每 2 周重复 ORR 为 84%,PFS 为 9.1 个月,OS 为 12.1 个月 [8] 3/4 度常见毒副反应包括血细胞减少原发性高血压血栓形成出血蛋白尿腹泻和疲劳另有一项 II 期试验是评估 LD-SCLC 患者给于放化疗后贝伐单抗的维持效用 57 例患者接受了 61.2 Gy 的放疗, 加上卡铂 AUC5 第 1 天给药, 依立替康 50 mg/m 2 第 1,8 天给药, 共 4 个周期联合放化疗后, 没有疾病进展者继续接受贝伐单抗 10 mg/kg, 每 2 周重复, 共 10 个周期虽然 RR 为 80%, 第 1 2 年的 PFS 稍长 (53% 和 54%), 第 1 2 年的 OS 分别为 71% 和 29%, 其疗效类似于含顺铂依托泊苷的传统化疗和单独放疗西地尼布 (cediranib,azd2171,recentin) 是一种有效的双 VEGFR-1 和 VEGFR-2 抑制药 ; 其纳米级浓度即能拮抗 c-kit,pdgfr-b, 或 Flt-4, 但选择性抑制其他丝氨酸 / 苏氨酸激酶该药已被证明每日 1 次口服给药就能够抑制 VEGF 的转导作用有 I 期试验选择了 14 例 SCLC 和大细胞神经内分泌癌, 采用西地尼布联合 DDP+Vp16,RR 为 77%,PFS 达 8 个月药物 3/4 级毒性包括十二指肠溃疡出血肾衰竭和咳血 [9]

3 10 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 表 1 SCLC 转化性临床研究中的靶向药物 Table 1 Targeted agents in translational clinical studies of SCLC 药物靶点给药方法疗法临床适应症及研发状态 1. 血管生成抑制药 Bevacizumab VEGF ligand 静脉注射每 3 周 1 次批准用于肺癌大肠癌和乳腺癌 Cediranib VEGFR-1, VEGFR-2 口服每日 1 次 III 期临床试验 Vandetanib VEGFR-2, VEGFR-3, 口服每日 1 次 III 期临床试验 RET, EGFR Sorafenib VEGFR-2, VEGFR-3, 口服每日 1 次批准用于肾癌肝癌 PDGFR-b, Raf, Kit, Flt-3 Sunitinib VEGFR-1, -2, 和 -3, 口服每日 1 次批准用于肾癌 PDGFR-a 和 -b, Flt3, c-kit RET, Flt-3 Thalidomide VEGF, bfgf 口服每日 1 次批准用于血液病 2. 基质金属蛋白酶 (MMP) 抑制药 Marimistat MMPI 口服每日 1 次研究暂停 BAY MMPI 口服每日 1 次研究暂停 3. mtor 抑制药 Temsirolimus mtor 静脉注射每周 1 次批准用于肾癌 4. c-kit 抑制药 Imatinib abl, arg, Bcr-abl, kit, 口服每日 1 次批准用于恶性胃肠间质瘤血液病 PDGFRb. 5. Bcl-2 拮抗药 Oblimersen Bcl-2 静脉注射每周 1 次研究暂停 6. 拓扑异构酶抑制药 Irinotecan Topoisomerase I 静脉注射每 3 周 1 次批准用于大肠癌和 SCLC Amrubicin Topoisomerase II 静脉注射第 1~3 天给药, 每 3 周 1 次日本批准用于肺癌 Belotecan Topoisomerase I 静脉注射第 1~4 天给药, 每 3 周 1 次 II 期临床试验表 2 Ⅱ Ⅲ 期 SCLC 转化性靶向药物临床研究 Table 2 Targeted drugs in translational Phase II and III clinical studies for SCLC 研究者方案研究级别 n 生存时间 / 月有效率 /% 1. 血管生成抑制药 [6] Horn 等 EP + bevacizumab II 期 [7] Ready 等 CI + bevacizumab II 期 [8] Spigel 等 CI + bevacizumab II 期 [9] Heymach 等 EP + cediranib II 期 [10] Gitlitz 等 Sorafenib II 期 /5.3* 11/2* [11] Schneider 等 Sunitinib II 期 [12] Lee 等 CBE + thalidomide II 期 [13] Pujol 等 Thalidomide III 期 NR 安慰剂基质金属蛋白酶 (MMP) 抑制药 [14] Shepherd 等 3. c-kit 抑制药 [15] Spigel 等 4. Bcl-2 拮抗药 [16] Rudin 等 Marimistat III 期 NR 安慰剂 CBI + imatinib II CBE + oblimersen II CBE + 安慰剂拓扑异构酶抑制药 [17] Masuda 等 Irinotecan II [18] Noda 等 Cisplatin + irinotecan III Cisplatin + etoposide [19] Onoda 等 Amrubicin II /10.9 # 50/52 # [20] Ettinger 等 Amrubicin II NR: 未报道 ; * 斜线前后分别为铂类敏感组和不敏感组的值 ; # 斜线前后分别为顽固组和敏感组的值

4 小细胞肺癌的转化性靶向治疗莅临突破凌扬 11 凡德他尼 (vandetanib,azd6474) 是一种针对 VEGFR-2,VEGFR-3,RET 及 EGFR/HER1 的口服血管抑制药在 II 期研究中, 采用凡德他尼 300 mg 每日 1 次维持治疗, 与安慰剂 1:1 对照, 共入组 107 例 ED 或 LD-SCLC 获得的完全缓解 (complete remission,cr) 率或部分缓解 (partial remission,pr) 率接近诱导化疗的效果而维持的效果与安慰剂组对照几无差别,PFS 分别为 2.7 个月和 2.6 个月 ;OS 分别为 11.9 个月和 10.6 个月但统计分析显示凡德他尼对 LD-SCLC 患者来说, 要比 ED-SCLC 有更长的 OS(HR,0.45; 单侧 P=0.07); 而且女性患者获益较少这种情况在用凡德他尼治疗 NSCLC 时也存在临床前研究的数据表明, 上述情况的产生可能是由于凡德他尼的双重抑制 EGFR,VEGF 通路产生添加效应并形成对 EGFR 抑制剂耐受细胞的去耐受作用所致 [21] 为何凡德他尼对 SCLC 患者具有潜在获益目前尚不清楚该药的副作用主要为少许咯血较重的腹泻和嘴痛索拉非尼 (Bay ) 是一种口服的多种激酶抑制药, 通过抑制 Raf,Kit,Flt-3,VEGFR-2, VEGFR-3 和 PDGFR-b 而抑制肿瘤细胞的增殖在 SWOG [10] 的一项研究中, 81 名 SCLC 患者经一线含铂化疗后进展者, 给予单药索拉非尼 400 mg, 每日两次,28 d 重复这些患者中, 18 例 (22%) 因药物不良事件或副作用终止治疗 ; 有 3 例达到 PR(4%),25 例 SD(32%) 铂类敏感者 OS 为 6.7 个月, 铂类不敏感者 OS 为 5.3 个月 3/4 级常见毒性反应包括皮疹流感样症状和代谢异常尽管较高比例 (> 20%) 的毒性导致治疗终止, 但 SWOG 仍建议进一步研究评估该药物对 SCLC 的疗效 [10] 舒尼替尼 (SU11248,Sutent, 索坦 ) 是一新型多靶点小分子抑制药, 主要针对 VEGFR-1 2 3, PDGFR-α 和 -β,flt3,c-kit, 并通过原癌基因转 [7] 染 (ret) 和 Flt3 重排受体编码 CALGB 研究给予 ED-SCLC 患者 DDP 80 mg/m 2 第 1 天给药, Vp mg/m 2 第 1~3 天给药,21 d 重复 ; 口服舒尼替尼 25 mg, 每日 1 次 2 例因粒细胞减少停止治疗该项研究正在进行中, 以评估化疗后舒尼替尼的维持治疗效果目前已有两项研究评价了化疗后舒尼替尼的维持效果 Lubiner 医生和他的同事 [22] 评估 ED-SCLC 经卡铂伊立替康化疗后给予维护治疗, 口服舒尼替尼 25 mg, 每日 1 次结果显示, 疾病进展时间 (time to progression, TTP) 为 7.6 个月,91% 的患者 OS 为 6 个月然而, 该项研究例数较少故结论未定 Schneider 等 16 例经过含铂化疗后的 ED-SCLC 患者予以 50 mg 舒尼替尼, 每日 1 次的治疗, 周期为 4~6 周, 结果半数病人由于药物毒性而停服舒尼替尼, 中位 PFS 为 6.3 个月,OS 为 8.9 个月该研究因没有达到主要终点 PFS 而提早终止其 3/4 级的不良事件包括血小板减少疲劳虚弱甲状腺功能减退手脚综合征和高血压沙利度胺 (thalidomide) 作为免疫反应修饰药, 通过抑制肿瘤产生的 VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子 (basic fibroblast growth factor,bfgf) 也具有一定的抗血管生成与消炎作用一项该药的 II 期临床试验对 30 例 ED-SCLC 患者诱导化疗后进行维持治疗, 给予患者口服沙利度胺 200 mg, 每日 1 次, 结果显示,OS 为 12.8 个月, 一年存活率为 51.7%, 沙利度胺治疗的平均时间为 79 d, 表明该药的耐受性相对较好 [12] 但沙利度胺治疗易有血栓事件及骨髓抑制目前已有两项较大的 III 期临床试验评价了沙利度胺与化疗联合治疗 SCLC 患者的效果第 1 项试验为 : 卡铂 AUC5 第 1 天给药, Vp mg/m 2, 静脉滴注, 第 1 天给药, 口服 ( 沙利度胺 )100 mg, 每日 2 次, 第 2,3 天给药 ; 加或不加沙利度胺共有 724 名 LD 或 ED-SCLC 患者参加沙利度胺组与对照组的 OS 分别为 10.1 和 10.5 个月, 差异没有统计学意义而沙利度胺治疗引起血栓事件较多 ( 沙利度胺组与对照组分别为 19% 和 10%, 危害比为 2.13,95% 可信区间为 1.41~3.20) 第 2 项 III 期试验选择 ED-SCLC 患者, 方案为 : 沙利度胺 400 mg, 每日 1 次, 表柔比星 40 mg/m 2, 第 1 天给药, 顺铂 100 mg/m 2, 第 2 天给药, 环磷酰胺 400 mg/m 2, 第 1~3 天给药,28 d 重复在这项研究中 92 名患者已经过两个周期的传统化疗, 被随机分配到 4 个疗程化疗加或不加沙利度胺组有较多患者由于毒性而停止沙利度胺治疗沙利度胺组比对照组获得了更长的 OS( 分别为 11.7 个月和 8.7 个月 ), 接受沙利度胺的患者以后获得二线治疗的机会明显增高 ( 沙利度胺组与对照组分别为 67% 和 46%) [13] 2.2 MMP 抑制药金属基质蛋白酶是蛋白水解酶的一大家族, 主要功能是降解细胞外膜, 包括基底膜金属基质蛋白酶涉及肿瘤细胞的侵袭能力肿瘤微环境的维护原发灶和转移灶的肿瘤血管生成等重要肿瘤 [11] 对

5 12 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 生物学作用和功能已经发现各种金属基质蛋白酶均在 SCLC 中升高, 包括 gelatinase A(MMP-2) s t r o m e l y s i n - 1 ( M M P- 3 ) m a t r i l y s i n ( M M P- 7 ) gelatinase B(MMP-9) 膜型 MMP-1(MT1-MMP, MMP-14) 和 stromelysin 3, 预示着患者生存期短临床前研究发现 MMP 抑制药 (MMPI) 可能抑制肺癌等实体肿瘤的生长和区域播散 Marimistat 为一种人工合成口服可吸收的 MMP 抑制药, 已有一项与安慰剂对照随机双盲临床试验 [14], 共入选 532 例初治的 LD 或 ED-SCLC 患者, 以 marimistat10 mg, 每日 3 次, 维持 2 年结果 marimistat 组和安慰剂组的 OS 相似, 分别为 9.7 个月和 9.3 个月而生活质量方面 marimistat 治疗组更糟迄今为止, 其他 MMPI 在 SCLC 中的试验结果同样令人失望 [14] 2.3 mtor 抑制药西罗莫司 (temsirolimus,cci-779) 是一种 mtor 抑制药, 哺乳类靶点 mtor( 雷帕霉素靶蛋白 ) 是 PI3K 激酶 (PIKK) 家族的一个丝氨酸 / 苏氨酸特异性激酶, 而 mtor 信号通路涉及细胞生长生存和血管生成这条通路激活在体外试验中能增强对化疗药物的耐受, 当被抑制时可增加化疗的敏感性在一项 II 期研究 [123] 中,ECOG 评估了 Temsirolimus 25 或 250 mg 每周静脉给药, 治疗 87 例 ED-SCLC 患者经诱导化疗后获 CR, PR 或 SD 的维持效果结果 OS 为 8 个月,PFS 为 2.2 个月 250 mg 组的 OS 稍高于 25 mg 组 ( 分别为 9.5 个月和 6.6 个月 ) 3/4 级不良事件包括血小板减少低磷血症中性粒细胞减少和疲劳第 2 个试验是依维莫司 (everolimus,rad001), 为口服 mtor 抑制药, 治疗了 40 例曾经过一个或两个化疗方案治疗后复发的 SCLC 结果没有 4 级毒性,RR 为 26%,PFS 为 1.4 个月,OS 为 5.5 个月, 表明该药物作为复治 SCLC 的疗效较低 [23] 因而目前 mtor 抑制药还没有显示对 SCLC 有效 2.4 Kit 抑制药 Kit 是一种糖蛋白, 跨膜受体酪氨酸激酶已发现 SCLC 肿瘤内 Kit 及其配体干细胞因子高表达并被认为具有预后意义伊马替尼 (STI-571) 是一种可口服的生物小分子, 能抑制 ABL(abelson 激酶 ) BCR-ABL ARG(ABL -related 基因 ) c-kit 和 PDGFR 临床前模型显示伊马替尼能抑制 SCLC 细胞株的生长和信号转导有 3 项 II 期研究示单药伊马替尼 (400 mg, 每日 2 次, 或 600 mg, [15] 显每日 1 次 ) 对 SCLC 患者基本无益而另有两项 I 期一项 II 期联合用药的临床试验艰难进行甚至提前终止原因可能是抑制受体的药物浓度不足下游旁路能绕过受体抑制 SCLC 缺乏 c-kit 激活突变或这种药物作用在一个突变的受体, 而不能起调节作用 2.5 Bcl-2(B 细胞白血病 / 淋巴瘤相关性基因 2) 拮抗药 Bcl-2 对细胞凋亡起着重要的监督功能, 而在包括 SCLC 在内的许多肿瘤组织中呈高表达许多化疗药物的细胞毒作用是通过 bcl-2 的凋亡通路来调节的,bcl-2 的高表达与机体对化疗药物耐受有关临床前期研究主要是研发可直接抑制 Bcl-2 mrna 的反义寡核苷酸以增加化疗效应 Oblimersen(G3139) 为人工合成的反义寡核苷酸, 能与 Bcl-2 mrna 上第 1 个 6 位编码子结合已有 2 项 I 期联合治疗研究 [16] 在 SCLC 中进行, 但结果均不如人意一项是对化疗耐受的 SCLC 患者采用 Oblimersen 3 mg/(kg.d), 第 1~8 天给药 ; 紫杉醇 150 mg/m 2 第 6 天给药第 2 项是对未经化疗的 SCLC 患者采用 Oblimersen 5 mg/(kg.d), 第 1~8 天给药 ; 卡铂 AUC6 第 6 天给药 ; 依托泊苷 80 mg/m 2, 第 6,8 天给药第 1 项研究结果并没有观察到 Oblimersen 联合紫杉醇的客观有效性, 仅有两例血 Oblimersen 高的病人达到疾病稳定第 2 项的 RR 达到 86%, 中位 TTP 是 5.9 个月 [16] CALGB 主持了一项随机 II 期临床试验, 方案为卡铂加或不加 Oblimersen, 联合依托泊苷, 共入选 56 例 ED-SCLC 患者尽管加或不加 Oblimersen 两组的 RR 相近 (61:60), 但 PFS 和 OS 数据在 Oblimersen 组更差 ( 分别为 6.0 和 8.6 个月 ;7.6 和 10.6 个月 ) 作者认为 Oblimersen 没有击中靶标导致患者未能受益于这种药物 2.6 拓扑异构酶 I 和 II 抑制药 DNA 拓扑异构酶 I 和 II 是具有调节 DNA 拓扑作用的关键核酶拓扑异构酶 I 和 II 可引起 DNA 断损和团聚反应以助于 DNA 翻译和复制依托泊苷 (VP-16) 为半合成足叶草毒素, 抑制拓扑异构酶 II, 已被用于与顺铂 (DDP) 联合治疗 ED-SCLC 和 LD-SCLC 依利替康 (CPT-11) 是拓扑异构酶 I 抑制剂, 已广泛用在 SCLC 的治疗, 与顺铂或卡铂联合治疗初治或复发的 SCLC, 对复发 SCLC 的 RR 为 47% [17] 日本 ( JCOG 9511) 的 III 期研究方案为

6 小细胞肺癌的转化性靶向治疗莅临突破凌扬 13 对照研究 [18] : DDP 60 mg/m 2 依利替康 60 mg/m 2 第 1,8,15 天给药, 28 d 重复 ; 对照 DDP 80 mg/m 2 VP mg/m 2 第 1~3 天给药,21 d 重复共 154 例 SCLC 初治患者入组试验组与对照组的 RR 分别为 84% 和 66%, 中位生存时间分别为 12.8 个月和 9.4 个月,1 年和 2 年生存率分别为 58% 和 38%;19.5% 和 5.2% 作者认为 DDP+ 依利替康组明显好于 DDP+Vp16 组 (P=0.002) [18] 而两项有 1002 例患者的北美研究未能证实日本的结果 [17] 因此, 在北美含 VP16 的治疗方案为标准一线方案, 而在日本则选择了含依利替康的方案对于二线或复治患者, 欧美的几项 II 期研究结果倾向于卡铂 + 依利替康的这种联合,RR 约为 58%~67% PFS 约为 5~6 个月和 OS 约为 9~10 个月 [17] 氨柔比星 (amrubicin) 为一种合成的蒽环类药物, 是一种新型嵌入型拓扑异构酶 II 抑制药该药在体内转化为其活性代谢物 amrubicinol, 后者的抗瘤活性效力是母体的 200 倍 [24] 在日本已经批准用于治疗 NSCLC 和 SCLC, 推荐剂量为 :35~40 mg/m 2, 第 1~3 天给药已有几项 II 期研究 [19-20,25] 评估 amrubicin 对顽固或复发性 SCLC 患者的疗效,RR 约高于 50%,PFS 约为 4 个月, OS 为 8~10 个月, 一年存活率为 28% 一项大型研究 [19] 选择了 60 例一线化疗对铂敏感的 SCLC 患者进行二线治疗, 采用氨柔比星 40 mg/m 2, 第 1~3 天给药, 21 d 重复, 结果 ORR 为 52%, PFS,OS 和一年存活率分别为 4.0 个月 11.7 个月和 48.2% 上述研究结果显示氨柔比星比常用的 SCLC 二线药物拓扑替康 (topotecan) 为优另有两项北美 II 期临床试验评价了氨柔比星在化疗敏感的 SCLC 患者与耐药患者间的疗效, 结果显示二者的 RR 分别为 40% 和 21.3% [20,25] 氨柔比星联合铂类药物治疗 SCLC 患者已付诸临床研究 41 例初治 ED-SCLC 患者被录入 I~II 期试验, 方案为 DDP 60 mg/m 2, 第 1 天给药 ; 氨柔比星 40 或者 45 mg/m 2, 第 1~3 天给药,21 d 重复结果显示 RR 为 87.8%, 中位 OS 为 14.1 个月 ; 其主要副作用为中性粒细胞减少 / 白血球减少 [26] 氨柔比星与卡铂的联合方案有氨柔比星 30,35 或 40 mg/m 2 第 1~3 天给药, 卡铂 AUC 5,21 d 重复受试者为 16 例初治的 ED-SCLC 患者该研究的 RR 为 73%, 副作用包括剂量限制性中性粒细胞毒性血小板减少胃溃疡肝功能异常和发热性中性粒细胞减少作者建议 35 mg/m 2 氨柔比星作为联合化疗的推荐 ; 而最大耐受剂量为 100 mg/m 2[26] 尽管这些结果表明单药或联合使用氨柔比星均有较好疗效, 但在非亚裔人群中的疗效尚待确定目前除了临床试验外, 不建议氨柔比星用于北美和欧洲人群倍罗替康 (belotecan,ckd-602,camptobell) 是一种有效的拓扑异构酶 I 抑制药, 目前日本在进行该药治疗 SCLC 的临床研究一项 II 期研究选择了 27 例初治的 ED-SCLC 和化疗敏感的复治 LD-SCLC 患者研究方案为倍罗替康 0.4,0.5 或 0.6 mg/m 2, 第 1~5 天给药,3 周重复该研究结果显示客观总有效率为 43%, 初次化疗者更敏感, 化疗敏感的复治 LD-SCLC 患者为 20%; 中位 PFS 在初治的 ED-SCLC 患者和化疗敏感的复治 LD- SCLC 患者分别是 4.8 和 3.3 个月,OS 分别为 11.9 和 10.5 个月 [27] 另一项 II 期研究选入了与上个研究相同条件患者 37 例, 采用倍罗替康 0.5 mg/m 2, 3 周重复获得相似的 RR, 初治者为 66% 和化疗敏感复治者 29% 基于这些结果, 一项 I 期研究采用倍罗替康 0.4~0.6 mg/m 2, 第 1~4 天给药,DDP 60 mg/m 2, 第 1 天给药,21 d 重复的联合方案评价了 17 例初治的 SCLC 获得 77% 的 RR,7.5 个月的 PFS 以及 15.9 个月的 OS 该研究推荐 II 期研究时, 倍罗替康的剂量采用 0.5 mg/m 2[28] 另一项 30 例 ED-SCLC 的 II 期研究的一线治疗方案为 DDP 60 mg/m 2, 第 1 天给药, 倍罗替康 0.5 mg/m 2, 第 1~4 天给药,3 周重复, 获满意疗效, 其 RR 为 70%,PFS 为 6.9 个月, OS 为 19.2 个月 [29] Becatecarin 是一种抗肿瘤抗生素, 可抑制拓扑异构酶 I II 以及嵌入 DNA 一项 II 期临床试验正在进行中, 方案为 becatecarin 140 mg/m 2, 第 1~5 天给药,21 d 重复, 计划入组 35 例化疗敏感的复发 SCLC [30] 上述研究结果表明, 新型拓扑异构酶 I 和 II 抑制药显示了对 SCLC 的临床活性, 但仍需进一步研究, 特别是在亚洲以外的人群同时, 这些新药是否比依托泊苷有更高的抗瘤活性需要更多研究予以证实除了以上针对靶点的转化性临床研究药物外, 烷化类药物 ( 如 Bendamustine) 铂类药物 ( 如 picoplatin) 和抗代谢类药物 [ 如培美曲塞 (pemetrexed)] 也正在临床研究中已经进行的 II III 期 SCLC 转化性靶向药物临床研究见表 2 [27]

7 14 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1) 3 结语纵观全球研究现状及数据,SCLC 的转化性靶向治疗正莅临突破虽然针对 SCLC 的转化性研究的进程远不如 NSCLC, 但我们可以看到 :1) 在抗肿瘤血管生成理论和基础研究的支持下, 相关临床研究越来越多, 贝伐单抗与化疗 / 放疗联合已获得一定进步, 令人鼓舞而更多的小分子多靶点血管生成抑制药正在不断研发中我国研发的新药恩度也获得重视, 甚至沙利度胺也有老药新用的机会 2)MMP 抑制药 mtor 抑制药 Kit 抑制药和 Bcl-2 抑制药虽然临床前结果有较好指导意义, 但在临床的疗效不尽人意, 有待进一步研究 3) 新型拓扑异构酶抑制药氨柔比星和倍罗替康已在亚洲显露其较好的临床应用前景, 特别是联合铂类的方案, 但仍需在高加索人群中加以考验对于 SCLC 来说, 今后仍需加强对治疗方案的多学科系统性研究 ; 加强对关键靶点或者驱动靶点的确认 ; 增加 SCLC 的研究团队, 鼓励临床医生和患者积极参与同时鉴于 SCLC 存在种族差异, 今后仍需寻找突破点参考文献 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010[ J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): Clark R, Ihde DC. Small-cell lung cancer: treatment progress and prospects[ J]. Oncology (Williston Park), 1998, 12(5): ; discussion Janne PA, Freidlin B, Saxman S, et al. Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America[ J]. Cancer, 2002, 95(7): Ardizzoni A, Hansen H, Dombernowsky P, et al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group[ J]. J Clin Oncol, 1997, 15(5): Lucchi M, Mussi A, Fontanini G, et al. Small cell lung carcinoma (SCLC): the angiogenic phenomenon[ J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2002, 21(6): Horn L, Dahlberg SE, Sandler AB, et al. Phase II study of cisplatin plus etoposide and bevacizumab for previously untreated, extensive-stage small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E3501[ J]. J Clin Oncol, 2009, 27(35): Ready N, Dudek AZ, Wang XF, et al. CALGB 30306: a phase II study of cisplatin (C), irinotecan (I) and bevacizumab (B) for untreated extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC) [ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(18S): Spigel DR, Hainsworth JD, Yardley DA, et al. Phase II trial of irinotecan, carboplatin, and bevacizumab in patients with extensivestage small cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(18S): Heymach J, Glisson BS, Doebele RC, et al. Phase I open-label study of cediranib plus etoposide (E) and cisplatin as first-line therapy for patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC) or lung neuroendocrine cancer (NEC)[ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15S): Gitlitz BJ, Glisson BS, Moon J, et al. Sorafenib in patients with platinum (plat) treated extensive stage small cell lung cancer (E-SCLC): a SWOG (S0435) phase II trial[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(15S): Schneider BJ, Gadgeel SM, Ramnath N, et al. Phase II trial of sunitinib maintenance therapy after platinum-based chemotherapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES SCLC)[ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15S): e Lee SM, James L, Buchler T, et al. Phase II trial of thalidomide with chemotherapy and as maintenance therapy for patients with poor prognosis small-cell lung cancer[j]. Lung Cancer, 2008, 59(3): Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al. Phase III double-blind, placebocontrolled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FNCLCC cleo04 IFCT 00-01[ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(25): Shepherd FA, Giaccone G, Seymour L, et al. Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of marimastat after response to first-line chemotherapy in patients with small-cell lung cancer: a trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer[ J]. J Clin Oncol, 2002, 20(22): Spigel DR, Hainsworth JD, Simons L, et al. Irinotecan, carboplatin, and imatinib in untreated extensive-stage small-cell lung cancer: a Phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network[ J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(9): Rudin CM, Otterson GA, Mauer AM, et al. A pilot trial of G3139, a bcl-2 antisense oligonucleotide, and paclitaxel in patients with chemorefractory small-cell lung cancer[ J]. Ann Oncol, 2002, 13(4): Masuda N, Fukuoka M, Kusunoki Y, et al. CPT-11: a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 1992, 10(8): Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin

8 小细胞肺癌的转化性靶向治疗莅临突破凌扬 15 compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2002, 346(2): Onoda S, Masuda N, Seto T, et al. Phase II trial of amrubicin for treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer: Thoracic Oncology Research Group Study 0301[ J]. J Clin Oncol, 2006, 24(34): Ettinger DS, Jotte RM, Gupta V, et al. A phase II trail of single agent amrubicin (AMR) in patients with ED-SCLC that is refractory or progressive within 90 days of completion of first-line platinum based chemotheraphy[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(15S): Tabernero J. The role of VEGF and EGFR inhibition: implications for combining anti-vegf and anti-egfr agents[ J]. Mol Cancer Res, 2007, 5(3): Lubiner ET, Spigel DR, Greco FA, et al. Phase II study of irinotecan and carboplatin followed by maintenance sunitinib in the first-line treatment of extensive-stage small cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15S): Kotsakis AP, Tarhini A, Petro D, et al. Phase II study of RAD001 (everolimus) in previously treated small cell lung cancer (SCLC)[ J]. J Clin Oncol, 2009, 27(23): Yamaoka T, Hanada M, Ichii S, et al. Cytotoxicity of amrubicin, a novel 9-aminoanthracycline, and its active metabolite amrubicinol on human tumor cells[ J]. Jpn J Cancer Res, 1998, 89(10): Jotte RM, Conkling PR, Reynolds C, et al. A randomized phase II trial of amrubicin (AMR) vs. topotecan as second-line treatment in extensive-disease small-cell lung cancer (SCLC) sensitive to platinumbased first-line chemotherapy[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(15S): Ohe Y, Negoro S, Matsui K, et al. Phase I--II study of amrubicin and cisplatin in previously untreated patients with extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC) (final report) [ J]. J Clin Oncol, 2004, 22(14S): Lee DH, Kim SW, Suh C, et al. Belotecan, new camptothecin analogue, is active in patients with small-cell lung cancer: results of a multicenter early phase II study[ J]. Ann Oncol, 2008, 19(1): Lee DH, Kim SW, Bae KS, et al. A Phase I and pharmacologic study of belotecan in combination with cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small cell lung cancer[ J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(20): Lee DH, Kim SW, Suh C, et al. Multicenter phase 2 study of belotecan, a new camptothecin analog, and cisplatin for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small cell lung cancer[ J]. Cancer, 2010, 116(1): Dowlati A, Mekhail T, O Brien T, et al. Phase II trial of becatecarin (rebeccamycin analogue) in relapsed sensitive small cell lung cancer (SCLC)[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(15S): ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 凌扬. 小细胞肺癌的转化性靶向治疗莅临突破 [ J]. 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(1): DOI: / j.issn Cite this article as: LING Yang. Breakthrough arrived Translational research of targeted therapy for small cell lung cancer[ J]. International Journal of Pathology and Clinical Medicine, 2013, 33(1): DOI: /j.issn

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG