泌尿腫瘤的簡介與治療
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- 钟京 颜
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1 muc 的化學治療 台大醫院腫瘤醫學部 蔡育傑
2 化學治療的原理 化學治療主要作用在快速分裂的細胞, 阻斷 DNA RNA 蛋白質的生成, 可達成 - 抑制分裂 - 阻止生長 - 促進死亡 DNA duplication S 化學治療對於腫瘤細胞與正常細胞有區隔性, 但無可避免也對有再生能力的組織產生毒性 - 骨髓 - 毛髮 - 口腔與腸胃道 G1 G2 G0 M Mitosis
3 Cell Cycle and Chemotherapy
4 Rationale of Combination Chemotherapy
5 Dosing Regimens What route of administration? How much to give (dose)? How often to administer (schedule)? For nurse colleagues - Solution - Infusion time
6 The Determinant of Dose CL: total body clearance D iv : the dose of the drug given by intravenous injection or infusion CL= D iv / AUC Assumption: a relationship between CL of a drug and BSA (body surface area) Plasma Concentration-Time Profile Fixed dose regimen in some chemotherapy and targeted therapy
7 Predominant Elimination Mechanisms and Dose Adjustment Recommendation
8 化療範例
9 化學治療在膀胱癌的角色 Neoadjuvant chemotherapy ( 新輔助化療 ) - 在 T2~T3 的病人實施化療, 可增加病人存活機會 Adjuvant chemotherapy ( 術後輔助性化療 ) - 目前尚未有定論 Concurrent chemoradiation ( 合併化療與放療 ) - 對於身體狀況不適合或不願配合開刀的病人, 實施 TUR-BT 後併用化療與放射治療 Recurrent or Metastatic disease ( 復發或轉移 ) - 可以考慮 GC 或 M-VAC regimens - 與腎盂癌或輸尿管癌的治療類似
10 Standard Systemic Tx for Bladder Cancer (many years ago ~ early 2016) Non-Muscle Invasive Neoadjuvant First-Line Metastatic Second-Line Metastatic No systemic Tx Cisplatin-based chemo: Gemcitabine + Cisplatin or MVAC Gemcitabine + Cisplatin Dose-dense MVAC *Cisplatin-ineligible: Gemcitabine + Carboplatin 7 Vinflunine (Europe) Paclitaxel (Nonstandard) Docetaxel
11 肌肉侵襲性膀胱癌 標準治療 : 根除性膀胱切除 - 可搭配 neoadjuvant 或 adjuvant chemo 其他選擇 : multimodality therapy - aggressive TUR-BT to diminish residual disease - concurrent chemotherapy (cisplatin-based) and radiotherapy - rescue cystectomy may be still needed
12 轉移性泌尿上皮癌 第一線治療
13 M-VAC versus Cisplatin 勝 Progression-free survival Overall survival J Clin Oncol. 1992; 10:
14 GC versus M-VAC ( 效果 -> 平手, 都是目前的標準治療 ) ( 毒性 ->GC 較低 ) Time to progressive disease (updated) Overall survival (updated) J Clin Oncol. 2000; 18: ; 2005; 23:4602-8
15 Maximum Toxicity Grades GC MVAC Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hematologic ( 血液相關毒性 ) Anemia Thrombocytopenia Neutropenia ( 中性球低下 ) Nonhematologic ( 非血液相關毒性 ) Mucositis Nausea/vomiting Alopecia Infection Diarrhea Pulmonary Hematuria Constipation Hemorrhage State of consciousness Fever J Clin Oncol. 2000; 18:
16 M-VAC versus High-dose M-VAC Overall survival J Clin Oncol. 2001; 19: Eur J Cancer. 2006; 42:50-4
17 Is Triplet Better than Doublet? GC versus Paclitaxel + GC GC: median=12.8m P+GC: median=15.7m Progression-free survival Overall survival *Response rate: 57% for P+GC versus 46% for GC J Clin Oncol. 2012; 30:
18 muc with Renal Impairment: carboplatin-based chemo Pt # Overall Response MVAC Cancer 1997;80: % 17% MVCarbo 23 39% 0% MVEC Cancer 1996;77: % 25% MVECarbo 28 41% 11% GC Eur Urol 2007;52: % 20% GCarbo 55 56% 3% Complete Response Carboplatin: 比 cisplatin 效果差但為合理的替代藥物
19 muc: First Line Systemic Therapy (NCCN) CCr 30~60 ml/min: split-dose cisplatin CCr < 60mL/min: carboplatin
20 Gemcitabine (Gemzar) 常見毒性 1000mg/m 2 on D1, 8, 15 every 28 days Allergic reaction Flu-like symptoms - fever, headache, arthralgias, and myalgias Myelosuppression
21 Cisplatin CCr > 60 ml/min (>30 ml/min) 70mg/m 2 on D2 every 28 days, or 30~35 mg/m 2 on D2, D9/D16 膀胱癌化學治療最重要的藥 只能用 normal saline 稀釋 Hydration 為必須 :NS 1000 ~ 3000 ml ( 看劑量 ) Premedication : 止吐藥 steroid
22 Cisplatin 常見毒性 Nausea and Vomiting Nephrotoxicity Ototoxicity Neuropathy Hypersensitivity and skin rashes Myelosuppression (less important)
23 Carboplatin 在膀胱癌的效果可能不如 cisplatin Calvert formula Dose (mg) = Target AUC x (GFR+25) Target AUC : Triweekly : 6 不一定要 hydration 健保規定 : - Ovarian cancer; - Ccr < 60 or nephrectomy
24 Carboplatin 常見毒性 ( 與 cisplatin 比較 ) Myelosuppression Nausea and Vomiting (less severe) Nephrotoxicity (less severe) Ototoxicity (less severe) Neuropathy (less severe) Hypersensitivity and skin rashes
25 轉移性泌尿上皮癌 第二線治療
26 Vinflunine: Only Available in Europe VFL: 6.9m BSC: 4.6m Hazard ratio: 0.88 (p=0.2613) VFL: 6.9m BSC: 4.3m Hazard ratio: 0.78 (p=0.0227) Overall survival (intent-to-treat, updated) Overall survival (eligible patients, updated) Notice: vinflunine is not available in Taiwan (except clinical trial) J Clin Oncol. 2009; 27: Ann Oncol. 2013; 24:
27 Taxanes: Confirmed Efficacy in muc 2 nd Line OS was examined in subgroups based on chemotherapy type - Improved OS was observed with atezolizumab vs. taxanes Subgroup Median OS (95% CI) Atezolizumab 8.3 mo (6.6, 9.8) Taxane 7.5 mo (6.7, 8.6) Subgroup Median OS (95% CI) Atezolizumab 9.2 mo (7.9, 10.4) Vinflunine 8.3 mo (6.9, 9.6) EACR-AACR-SIC Special Conference 2017
28 Docetaxel 常見毒性 非 PVC ( 聚烯烴袋 polyolefin) 輸注袋及 set Neutropenia : 與劑量有關 Fluid retention syndrome - edema, weight gain, 3 rd space fluid collection - 累積劑量 > 400mg/m 2 較易發生 - 預防 : 口服或注射 steroid Hypersensitivity : 比 Phyxol 少 (Phyxol 會加上 Venan, Gaster 等抗組織胺 ) Dermatologic: skin rash, alopecia, nail damage Neuropathy
29 結語 轉移性泌尿上皮癌會先考慮化學治療 第一線的標準化療包括 GC 和 M-VAC, 其中 gemcitabine + cisplatin 的治療毒性較低被廣為使用 若病人腎功能不佳會用 carboplatin 取代 cisplatin 第二線的化療並無標準, 包括 paclitaxel (Phyxol) docetaxel (Taxotere) 與 vinflunine ( 台灣沒有 ) 都可以考慮 免疫治療的藥物已被核准使用在 muc 二線及不適合化學治療的 muc 一線 瞭解藥物適用的病人族群及熟悉副作用的處理非常重要
30 化療總複習 止吐藥的使用
31 Physiology of Chemotherapy-induced Emesis
32 止吐藥的種類 5-HT3 抑制劑 藥物 Granisetron (Kytril) Palonosetron (Aloxi) 作用位置 CTZ & 周邊的 5HT 3 NK-1 抑制劑 Aprepitant (Emend) CTZ 的 substance-p 皮質類固醇 Betamethasone (Rinderon) Prostaglandin ( 前列腺素 ) Benzodiazepine 抗組織胺 多巴胺拮抗劑 Lorazepam (Ativan) Diphehydramine (Venan) Metoclopramide (Primperan) Sedative & anxiolytic Vestibular nucleus Central & GI dopamine receptor
33
34 範例 : 高致吐性化療 預防 * 5-HT3 抑制劑 : standard dose on D1 * 皮質類固醇 : dexamethasone 12mg on D1, 8mg QD on D2-4 * NK-1 抑制劑 : aprepitant 125mg on D1, 80mg QD on D2-3 +/- Ativan mg q6h on D1-4 +/- H2 blocker or PPI 突發性嘔吐 * 不同作用機轉的止吐藥 ( 如 Primperan)
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36 Breakthrough Treatment
37 範例 : 中致吐性化療 預防 * 5-HT3 抑制劑 : standard dose on D1 * 皮質類固醇 : dexamethasone 12mg on D1, 8mg QD on D2-3 +/- NK-1 抑制劑 : aprepitant 125mg on D1 only +/- Ativan mg q6h on D1-4 +/- H2 blocker or PPI 突發性嘔吐 * 不同作用機轉的止吐藥 ( 如 Primperan)
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39 化療總複習 血球與血球生長因子
40 對於化療所需血球數, 目前並無絕對標準 參考值 : HB >8,plt >50k, WBC>3000 對於睪丸癌與淋巴瘤, 採取的標準會更低, 以讓化療如期完成為主 因為考量化療後血球會繼續降低, 對於化療病人的輸血會比較積極 紅血球生成素 (EPO) 的利弊需與病人充分討論 一般會在化療後 48 小時使用 Filgrastim(G-CSF), 避免化療前後立刻施打 G-CSF
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