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箱尝罗
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1 2007 年 11 月 785 汪洋, 商洪才, 项耀祖, 张伯礼 ( 天津中医药大学中医药研究中心, 天津 ) 摘要 : 阿司匹林是抗血小板治疗的经典药物, 在心脑血管系统疾病应用最多, 但近年来关于阿司匹林抵抗的报道渐多, 本文主要对阿司匹林应用现状及阿司匹林抵抗研究最新进展进行了概述, 并对中医药在抗血小板应用前景进行了分析关键词 : 中医药 ; 心血管病学 ; 阿司匹林抵抗 ; 环氧合酶中图分类号 :R285.1 文献标识码 :A 文章编号 : (2007) 引言血管疾病是一种全身性疾病, 因血栓发生部位的不同, 临床表现各异一处血管发生血管事件, 意味着其他血管发生血管事件的危险性增加据统计 [1], 由动脉血栓形成导致的死亡占人群总死亡的 28.7%, 主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件, 其次为其他外周血管病 ; 也可有两处甚至三处血管病变共存血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化, 首要启动环节是血小板激活因此抗血小板治疗对于预防血管事件发生至关重要欧洲心脏病学会 (ESC)2004 年公布的抗血小板制剂应用专家共识 [2] 报告指出, 抗血小板长期治疗能够使血管事件的联合终点降低 25%, 并推荐阿司匹林用于预防性抗血小板治疗中但此次 ESC 年会上公布的数字显示, 50% 稳定型心绞痛患者 75% 有血管性疾病史的外周动脉疾病患者和 80% 有血管性疾病史的糖尿病患者未接受阿司匹林治疗为做到合理使用抗血小板药物, 以达到最好的获益 / 风险比, 以下对进行总结分析 1 临床常用抗血小板药物的总结常用抗血小板药物的分类与作用机制 :(1) 阿司匹林可能从 3 个方面发挥抗血小板作用 :1 抑制前列腺素合成酶, 从而减少 PGH 2 与 TXA 2 的合成 ;2 抑制环氧化酶 -1(COX-1);3 抗炎症作用 (2) 抵克力得与氯吡格雷 : 使 ADP 受体 P2Y12 发生不可逆改变而选择性抑制 ADP 所诱导的血小板聚集, 还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集 (3) GPⅡb/ Ⅲa 受体阻滞剂 : 抑制血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体 (4) 其它抗血小板药物, 如 TP(TXA 2 /PGH 2 ) 拮抗剂及 P2Y12 的直接拮抗剂 ( 可能比氯吡格雷更有效 ), 尚在研究中阿司匹林是目前研究最深入, 应用最广泛的抗血小板药物自 1897 年问世已有 100 余年, 最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗自上世纪 70 年代发现其对血小板的抑制作用之后, 人们对阿司匹林的血小板功能抑制机制及其临床应用展开了广泛研究临床试验证实阿司匹林对心梗中风心血管死亡事件急性心梗不稳定心绞痛及脑栓塞的一级二级预防作用确切, 一项最近的荟萃分析结果表明, 在高危血管病患者中, 阿司匹林治疗可使非致命性心梗发生率降低 34%, 非致命性中风降低 25% 及死亡事件的发生降低 18% [3] 另一个大规模临床试验荟萃分析结果也证实, 阿司匹林可使高危患者心源性猝死心肌梗死及脑卒中的危险性降低 25% [4] 目前阿司匹林在心血管系统疾病, 尤其是缺血基金项目 : 国家十五科技攻关计划项目 (2004BA716B01) 作者简介 : 汪洋 (1975- ), 男, 博士通讯联系人 : 张伯礼, 教授. shanghongcai@sohu.com

2 786 第 2 卷第 11 期 2007 年 11 月性心脏病治疗中广泛应用, 但是在使用阿司匹林过程中, 发现阿司匹林的抗血栓作用对不同患者的作用是不一致的, 有些患者尽管服用阿司匹林, 再发血管事件的危险度仍然较高 ( 两年后为 8%-18%) [5] 提示抗血小板治疗可能并非对所有患者有效 2 目前对阿司匹林抵抗的认识 2.1 阿司匹林抵抗概况一些前瞻性研究结果证实发生临床事件的危险性随着阿司匹林疗效的减退而升高 [6], 这也是阿司匹林抵抗概念提出的基础由于缺乏正式的诊断标准, 阿司匹林抵抗一般被描述为无法产生预期的生物学效应 ( 即血小板功能被抑制 ) 或者无法防止动脉血栓事件 ( 临床血管事件 ) 的发生, 阿司匹林抵抗是一个潜在的有重要意义的临床问题 Patrono [6] 认为阿司匹林抵抗的定义应包括三方面的内容 :1 阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防未能完全预防栓塞或其他血栓事件的发生 ;2 服用阿司匹林患者血小板聚集功能未受到抑制 ;3 服用阿司匹林后凝血时间未见延长不难看出, 该定义尚有不足之处, 若从 1 来讲, 要判断阿司匹林抵抗需长期随访, 不能早期诊断 ; 若从含义 23 来讲, 因影响因素太多而影响判断的准确性 2002 年, Eikelboom [7] 等指出一个恰当的阿司匹林抵抗定义既应包括在使用中有显著预防动脉粥样硬化性血管事件的剂量, 还应包括实验检查表明这种治疗性抗血小板阿司匹林剂量反应不佳或无反应, 即强调诊断阿司匹林抵抗必须有一个合适的剂量和恰当的实验室检查方法综合以往观点, 当前定义阿司匹林抵抗主要从以下两个方面 : 一方面是实验室检查, 包括阿司匹林不能使凝血时间延长不能抑制 TXA 2 的生物合成或体外不能对血小板功能检测指标产生预期的影响 ; 另一方面是服用阿司匹林后临床仍有血栓事件的发生阿司匹林抵抗的发生率没有确切的数据, 大部分研究报道发生率一般在 5%-45% 之间 [8] 阿司匹林抵抗发生率的差距主要是因为测定方法不同, 这些方法包括凝血时间的测定血小板聚集率的测定血小板诱导活化产物的测定如尿中 11-TXB 2 的水平的测定血小板功能分析仪的运用以及 8-iso-PGF 2 的测定等等, 其判定阿司匹林抵抗的方法也不尽相同以血小板聚集率的测定为例 :Gum [9] 等利用血小板聚集实验判定阿司匹林抵抗的标准为 : 体外应用 l0 μ mol/l ADP 诱导血小板聚集率 70% 和 g/l 花生四烯酸诱导血小板聚集率 20% 者属于阿司匹林抵抗, 符合其中一项者即阿司匹林半 [10] 反应者即半抵抗 (ASR) 国内朱正炎等测定 326 例患者的血小板聚集率, 阿司匹林抵抗的发生率为 4.9%,ASR 的发生率为 27.6% 关于阿司匹林抵抗发生的原因有多种认识, 归纳总结大概有以下几种 : 第一血小板被其它途径激活, 不能被阿司匹林阻断 ; 第二有些患者需要比常规剂量更大的剂量才能得到最佳抗栓效果, 没有证据表明阿司匹林抗栓作用与剂量相关 ; 第三某些患者尽管应用常规剂量阿司匹林仍能生成 TXA 阿司匹林抵抗发生机制阿司匹林抵抗发生机制方面, 国外学者开展研究较早, 他们认为主要包括以下几点 : 阿司匹林剂量不足尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制 COX-1, 但是某些患者可能需要更高的剂量才能达到所需要的 [11] 抗血小板效果 Helgason 等研究表明, 对低剂量阿司匹林只有部分反应的 28 例脑卒中患者, 将其阿司匹林剂量增加到 1300mg, 其中 25 例患者的血小板聚集反应被完全抑制, 表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量反应性然而, 仍有 8% 的患者表现为阿司匹林抵抗华法林 - 阿司匹林治疗及再梗死研究 Ⅱ(Warfarin-Aspirin Reinfarction Study WARIS-Ⅱ) 共入选 143 例患者, 每天口服阿司匹林治疗, 其中 14 例患者的血小板聚集功能未被抑制, 再增加阿司匹林 75mg 或 160mg, 则有 12 例患者的血小板聚集功能被抑制, 但仍有 2 例例外但也有 [12] 几个试验并没有证实这种剂量效应 Weksler 等研究表明 : 有脑缺血病史的患者, 每天口服阿司匹林 40mg,3~7d, 抑制血小板聚集和 TXA 2 生成的效 [15] 果与服用较高剂量的阿司匹林一样有研究对比分析了低剂量 (81~325mg) 和高剂量 (650~1300mg) 阿司匹林对颈动脉内膜切除术患者的疗效结果表明, 低剂量治疗组的脑卒中心肌梗死或死亡的联合发生率低于高剂量治疗组,30d 时为 5.4%: 7.0%(P=0.07),3 个月时为 6.2%:8.4%(P=0.03) 11 [13] 个随机安慰剂对照试验的 Meta 分析结果发现 : 每天口服阿司匹林 50~1500mg 对脑卒中的二级预防作用相似, 呈平坦的剂量 - 反应曲线抗血小板试验组联合分析 [17] (Antiplatelet Trialists Collaborative review) 发现每天口服阿司匹林 75~325mg 或 500~ 1500mg 预防发生血管事件的作用相似 Berglund

3 2007 年 11 月 787 [14] 等研究表明,193 例不稳定型冠状动脉疾病患者, 入院后前 3d, 每天口服阿司匹林 75mg, 无阿司匹林抵抗发生在这个随机双盲安慰剂对照的研究中, 评价血小板聚集周期性的结果表明, 二年内阿司匹林可持续抑制血小板聚集, 而没有反跳然而, 研究者发现, 开始时要最大程度地抑制血小板聚集, 累积剂量 >300mg 是必要的, 因而建议给予负荷量使用阿司匹林以预防发生血管事件, 尽管没有一个确定的最佳剂量, 但由于其胃肠道的副作用, 临床上单纯靠增加剂量来消除阿司匹林抵抗是不可行的阿司匹林抵抗可能与 COX-1 的基因多态性有关 Eikelboom [15] 和 Svensson 等提出, 不同个体之间可能存在 COX-1 的单核苷酸多态性 (Single nucleotide poly morphisms,snps) 现象, 这种多态性导致阿司匹林不能使丝氨酸 -530 乙酰化, 从而产生阿司匹林抵抗多态性可影响 COX-1 的蛋白结构或构象, 使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一因为 SNPs 可引起氨基酸替换启动子连接部位的变化, 因而对内显子或外显子的功能均有显著的影响阿司匹林抵抗可能和有核细胞中的 COX-1 有关花生四烯酸经 COX-1 或 COX-2 催化生成 PGH 2, 虽然低剂量阿司匹林可永久并完全抑制血小板的 COX-1, 但有核细胞中的 COX-1 可以再生, 而且对阿司匹林的敏感性低于血小板的 COX-1, 因此这些细胞即使在阿司匹林治疗后仍能产生 PGH 2, 生成 [15] TXA 2, 刺激血小板聚集 Eikelboom 等和 Halushka 等认为, 有核细胞如单核细胞血管内皮细胞能够向血小板提供 PGH( 2 而不需要血小板 COX-1 催化 ), 经血小板血栓素合成酶作用生成 TXA 2 ; 或者, 由于有核细胞本身富含大量的血栓素合成酶, 能够利用 PGH2 合成其自身的 TXA 2, 这二种来源的 TXA 2 均可诱导血小板聚集阿司匹林抵抗可能和 COX-2 有关阿司匹林抵抗患者尽管接受阿司匹林治疗, 其 [16] 血小板仍然能够产生 TXA 2 Gum 等推测血小板中的 COX-2 可能与阿司匹林抵抗有关 COX-2 主要存在于血管内皮细胞和平滑肌细胞, 在血小板中也以不同的数量存在与 COX-1 相比,COX-2 半衰期较短, 可被细胞因子所诱生, 这是 PGH 2 生成的另一条途径即便接受阿司匹林治疗,COX-2 产生的 PGH 2 亦可恢复血小板生成 TXA 2 的能力, 促进 TXA 2 合成, 从而诱导血小板聚集而且, 不同患者的血小板 COX-2 表达程度不同由于阿司匹林对 COX-2 的抑制作用比 COX-1 低 170 倍, 即低剂量阿司匹林对 COX-2 没有抑制作用, 这可能是血小板中存在较高浓度的 COX-2 患者发生阿司匹林抵抗的一个机制由于阿司匹林需要抑制 90% 以上的 TXA 2 生成才能发挥其抗血栓作用, 因此, 血小板中即使存在较低浓度的 COX-2 可能也具有重要的临床意义另外,COX-2 也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞如单核细胞和巨噬细胞, 可以代谢花生四烯酸生成 PGH 2 和 TXA 2 COX-2 为诱生性酶, 被阿司匹林抑制后很快又可被诱导合成, 因此, 低剂量甚至常规剂量的阿司匹林对 COX-2 的抑制作用可能很弱, 要有效抑制其活性可能需要超常剂量的阿司匹林炎性细胞中 COX-2 来源的 PGH 2 和 TXA 2 可能与缺血性心脏病患者的阿司匹林抵抗有关炎性细胞合成的 PGH 2 可转移到血小板上, 生成 TXA 2, 从而激活血小板 ; 炎性细胞自身也可以利用 PGH 2 合成 TXA 2, 直接激活血小板, 促进血小板聚集阿司匹林抵抗可能和血小板膜糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受体复合物的多态性有关血小板膜糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受体复合物的基因多态性可能与阿司匹林作用的个体差异性有关糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受体是血小板活化的最后共同通路, 其常见的多态性是亮氨酸 -33(PlA1) 被替代为脯氨酸 -33(PlA2) 在中欧,PlA1/A2 等位基因见于 20%~ 30% 的人群, 而 1%~3% 的人群表达 PlA2/A2 等位基因已有研究表明, 与含有同源性 PlA1/A2 等位基因的血小板相比, 含有 PlA1/A2 或 PlA2/A2 等位基因的血小板反应性更强, 表现为凝血酶形成增加, 血小板活化 α- 颗粒释放以及纤维蛋白原结合的阈 [17] 值降低 Weiss 等首次研究了 PlA2 基因多态性与急性冠脉综合征的关系,71 例心肌梗死或不稳定型心绞痛患者为病例组,68 例无明确心脏病的住院患者为对照组, 采用病例对照研究运用逆斑点杂交和限制片断长度多态性分析法确定 PlA2 基因型结果显示病例组 PlA2 基因型比对照组高 2.1 倍 60 岁以前发病的亚组分析显示, 病例组比对照组高 3.6 倍 PlA2 基因型人群发生冠脉事件的 OR 值是 2.8[95% 可信区间 (CI)=1.2~6.4],60 岁以前发病的患者, 其 OR 值是 6.2(95%CI=1.8~22.4) 结果表明血小板膜糖蛋白 Ⅲa 基因 PlA2 多态性和急性冠状动脉血栓形成明显相关, 这种相关性在 60 岁以前发生冠脉事件的患者中最显著随后的大部分研究表明 PlA2 携带者对阿司匹林的抗栓作用几乎无反应但

4 788 第 2 卷第 11 期 2007 年 11 月旨在证明 PlA2 等位基因是冠状动脉疾病一个危险因素的研究一直未得到明确的结论目前尚未开展总体人群中 PlA2 等位基因和阿司匹林抵抗之间关系的 [18] 研究然而, 最近 Macchi 等研究结果则不同阿司匹林抵抗和 PlA1/A1 基因型明显相关 29 例阿司匹林抵抗患者中, 有 25 例是 PlA1/A1 基因型 (86.2%), 而在 69 例阿司匹林敏感患者中, 只有 41 例是 PlA1/A1 基因型 (59.4%)(P=0.01) Logistic 回归分析显示, 血小板基因多态性 PlA1/A1 和性别是阿司匹林抵抗的独立预测因子 PlA1/A1 患者发生阿司匹林抵抗的可能性至少比含有一个 PlA2 等位基因患者高 4.4 倍 (95%CI=1.3~14.7), 女性比男性高 3.8 倍 (95%CI=1.3~13.7) 2.3 阿司匹林抵抗检测方法检测阿司匹林抵抗的方法与标准, 目前尚无判断 AR 的公认检测方法和标准, 方法多样 TXB2 与 11- 脱氢 -TXB2 的测定从理论上讲, 检测 TXA2 的代谢产物 TXB2 可 [23] 以反映阿司匹林抑制血小板聚集的情况 Tohgi 等发现在使用阿司匹林后血清 TXB2 显著减少, 同时尿 11- 脱氢 -TXB2 生成减少, 两者减少程度随阿司匹 [7] 林用量的增加而增加 Eikelboom 等利用酶联免疫吸附法检测尿 11- 脱氢 -TXB2 的水平在上 1/4 置信区间判断 AR BT 的测定 [20] Kawki 等在患者口服阿司匹林 325mg 前及后 4h, 分别测定 BT, 将 AR 的判断标准定为 :BT 服药后 <BT 服药前 +2s(BT 服药前的 2 个标准差 ) 但由于影响 BT 的因素较多, 目前较少应用血小板聚集率的测定可选择胶原 ADP 花生四烯酸肾上腺素等 [21] 作为聚集诱导剂 Gum 等检测了一组 (325 例 ) 稳定性心血管病患者的血小板聚集能力, 入选者均服用阿司匹林 (325mg/d, 7d) 他们利用血小板聚集实验判断 AR 的标准是 : 以 10μmol/LADP 为诱导剂时血小板聚集率 70% 及以 500μmol/L 花生四烯酸为诱导剂时血小板聚集率 20% 结果发现 18 例 (5.5%)AR, 78 例 (24.0%) 阿司匹林半反应者 ( 在上述 2 个条件中只满足 1 个条件的患者 ) 血小板功能分析仪 (platelet function analyzer -100,PFA-100) 的应用 [21] Gum 等同时利用 PFA-100 检测上述患者, 以胶原 - 肾上腺素开口闭合时间在正常范围之内作为判断阿司匹林抵抗的标准, 结果发现 31 例 (9.5%) 阿司匹林抵抗 iso-PGF 2 的测定 8-iso-PGF 2 是脂质过氧化作用的标志物, 是血管疾病重要的预测因子研究表明, 服用阿司匹林 100mg/d 后, 不稳定心绞痛患者 8-iso-PGF 2 排泄量明显高于稳定心绞痛患者和正常对照组, 且 8-iso-PGF 2 水平与尿 11- 脱氢 -TXB 2 水平有相关性其他方法采用分子生物学技术检测血小板膜表面糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa COX P- 选择素等, 探讨阿司匹林抵抗的发生机制关于阿司匹林抵抗处理,2005 年欧洲心血管病年会展开专题讨论, 会议结论是 : 虽然阿司匹林抵抗现象确实存在, 但并不能由此否定其抗血小板聚集的确切疗效, 阿司匹林仍是临床抗血小板治疗的首选药物对于临床实验室证实确有阿司匹林抵抗的患者, 可考虑换用氯吡格雷等其他抗血小板药物, 或尝试联合用药所以辨别阿司匹林抵抗的发生并恰当的评估血小板功能被抑制的水平以选择替代药物和方法具有 [8] 重要的临床意义最近一些心血管临床试验表明抗血小板替代治疗 ( 如噻吩吡啶类药物 ) 引人注目 [22] 另外, 有人认为抗血小板联合用药可能对阿司匹林抵抗患者有效目前认为对于心血管疾病阿司匹林抵抗患者, 可以采取以下的方法治疗, 疗效要以血小板活性检测来评估 1 增加阿司匹林剂量, 但要通过监测血小板活性, 避免盲目增加阿司匹林的剂量, 增加副反应 2 改用 ADP 受体阻滞剂 : 噻氯吡定和氯吡格雷均在临床中应用于抗血小板治疗 3 联合用药 : 阿司匹林和 ADP 受体阻滞剂联合用药, 以互补和独立的机制, 来分别抑制花生四烯酸和 ADP 诱导的血小板聚集 4GPIIb/IIIa 受体阻滞剂 : 因出血副作用和价格原因, 用此类药物替代阿司匹林在临床应用 [29] 还有一定争议 5 中药制剂的联合应用 : 颜平等研究中药丹参提取剂丹参多酚酸盐对血小板功能的影响, 结论是丹参多酚酸盐能明显的抑制血小板的聚集和活化可能与以下因素有关 : 复方丹参滴丸能影响多种凝血因子, 改善血液流变性, 降低血液粘稠度, 调节细胞电泳率, 改善微循环, 改善内皮功能, 并通过减小红细胞和血小板的相互作用而改善阿司匹林抵抗红细胞与血小板的相互作用对血小板的聚集有影响, 机制为红细胞有调节血小板花生四烯酸类物质生成的作用阿司匹林不能抑制

5 2007 年 11 月 789 红细胞对血小板反应性增强的作用红细胞血小板相互影响是否导致阿司匹林抵抗的产生值得进一步探索推测复方丹参滴丸可能通过抑制红细胞与血小板的相互作用而对血小板的聚集产生影响 3 中药抗血小板作用具有潜在应用前景近年来, 中医药抗血小板研究较多, 综合各研究, 中药可在以下几方面发挥抗血栓形成作用 : 抑制血小板功能及抗血栓形成 ; 改善血运, 恢复心肌供需氧平衡 ; 降脂, 减少动脉粥样硬化斑块形成 ; 保护血管内皮 ; 抑制动脉平滑肌细胞增生 ; 抑制体液免疫应答 ; 清除自由基, 抑制脂质过氧化, 保护心肌细胞中药抗血小板聚集具有多层次多靶点整体调节的特点, 能够从多方面起到抗血栓作用 3.1 抗血小板中药复方的临床与实验研究近年来研究表明, 很多中药复方均能有效地防治血栓性疾病和血栓前倾向, 许多学者对这类药物和复方进行了临床和实验研究, 以探讨其作用机制研究证实具有抗血小板作用的中药复方较多, 如一些活血化瘀经典方血府逐瘀汤少腹逐瘀汤膈下逐瘀汤身痛逐瘀汤通窍活血汤补阳还五汤桃红四物汤等均能不同程度地抑制血小板聚集, 其中以膈下逐瘀汤身痛逐瘀汤和补阳还五汤作用最强 [30], 而近些年新研制的一批中药复方及中成药如复方丹参方冠心 Ⅱ 号通心络心脑宁等也被证实具有较好的抗血小板作用传统活血化瘀方药抗血小板作用得到肯定, 是意料之中的, 然而最近研究发现一些非活血化瘀复方及中成药如二陈汤加减方益气养阴方脉络宁等也具有很好的抗血小板作用, 这一发现引起了学者们很大兴趣, 拓展了抗血小板中药的范畴 3.2 抗血小板单味中药的研究以往研究表明, 川芎当归赤芍丹参三七桃仁红花等活血化瘀药具有较强的抗血小板 [31] 聚集和释放作用, 使用频率最高另外, 徐先祥等研究了 15 种理气中药体外对人血小板聚集的影响, 结果表明 : 多数理气药 (11/15) 在体外具有抗血小板聚集作用, 其中枳实青皮陈皮 3 种作用强于或与阿司匹林相当这与祖国医学气为血之帅气行则血行的行气活血的理论相吻合, 从实验角度说明理气药行气加强活血作用, 其机制或许在于其抗血小板聚集作用此外, 还发现黄芪人参等补气药也具有较好的抗血小板作用, 这为益气活血组方用药防治血栓性疾病奠定了基础 3.3 抗血小板中药有效成分及单体的研究人们对抗血小板中药复方开展了很多研究, 但对单味中药的抗血小板作用研究其实并不多, 毕竟传统中医药讲求方剂配伍七情合和, 使用单味药治病的情况较少然而, 要搞清中药抗血小板作用的机理, 药效物质基础不明确很难取得突破性进展而中药复方恰恰是一个复杂系统, 完全搞清其药效物质基础技术相当困难, 成为制约其抗血小板作用机理研究的瓶颈于是, 近年来, 学者从这些中药有效成分及单体入手, 开展了大量研究, 取得了丰硕的成绩, 大批中药单体及组分中药被开发出来, 有的已经用于临床, 如川芎嗪银杏内酯等抗血小板的中药有效成分和单体按其化学成分大体上可以分为黄酮类生物碱类萜类有机酸类木脂素类以及其它中药提取物其中, 黄酮类化合物多环节抑制血小板功能, 如阻断 PAF 与血小板受体结合, 阻止血小板内 Ca 2+ 增加, 抑制血小板内源性物质释放, 平衡血小板内 TXA 2 /6-keto-PGF1α 系统等生物碱类物质除了调整 TXA 2 /6-keto-PGF1α 系统抑制血小板内 Ca 2+ 增加外, 还能够通过增加血小板内 camp 和 cgmp 含量解除血小板聚集等环节发挥抗血小板作用萜类化合物主要通过特异性拮抗 PAF 降低血小板黏附性, 抑制血小板活化和释放, 平衡 TXA 2 / 6-keto-PGF1α 系统等环节拮抗血小板活性其中, 皂甙类物质广泛存在于自然界中, 也是多种中药的有效成分, 因此, 研究皂甙的性质对于中药学的发展有着重要意义由本文可见, 具有抗血小板活性的皂甙类物质, 不仅存在于中医学传统认为的活血化瘀药中, 也多见于一些非活血化瘀药中, 特别是参芪类的益气药, 中医临床治疗血栓性疾病常以益气药配伍活血药使用, 称作益气活血法, 疗效往往优于单用活血药皂甙类成分作为一些益气药的主要活性成分, 其抗血小板作用是否对于血栓性疾病具有治疗价值, 有待今后进一步的深入研究 3.4 对抗血小板中药今后研究的思考近年来, 对于血小板膜受体和激动剂 ( 如 ADP 胶原五羟色胺 (5-HT) 和肾上腺素等及细胞内第二信使 ( 如 camp cgmp Ca 2+ NO 等 ) 与血小板生理功能及其调节的研究倍受关注血小板活化可导致血栓形成动脉粥样硬化心肌梗死中风等多种心脑血管疾病, 因此, 抗血小板治疗占有十分重要地位中药复方及其有效成分和单体抗血小板功能异常的研究取得了很大进展, 但依然存在一些

6 790 第 2 卷第 11 期 2007 年 11 月问题值得思考 : 研究模式从大量活血化瘀经方名方中筛选出使用频率最高的几味中药, 再从这几味中药中筛选出其共有的活性成分, 从而发现新的抗血小板先导化合物, 这一模式国内外许多学者研究多年, 取得了一些成绩如活血中药当归和川芎等共有的活性成分阿魏酸 (ferulic acid) 就是通过这一研究模式发现的许多实验表明, 阿魏酸体内或体外均能抑制各种诱导剂引起的人兔和大鼠的血小板聚集与释放但是, 有些中药的主要活性成分并非就是其抗血小板活性成分, 如早期研究表明天麻具有抗血小板聚集作用, 但采用血小板活化常用的三种诱导剂 ADP AA PAF 考察天麻的主要活性成分天麻素对血小板聚集的影响, 结果发现对以上三种诱导剂诱导的血小板聚集均无明显抑制作用, 因此认为天麻素不是天麻抗血小板聚集抗血栓作用的活性成分这说明应当拓展抗血小板中药研究思路, 而不拘泥于单一研究模式近年来, 组分中药的兴起, 很多抗血小板组分中药被研制出来, 有的已广泛应用于临床, 如复方银杏滴丸等, 这为抗血小板中药的现代研究开辟了新的模式研究设计临床研究有利于证实药物的安全性和有效性, 实验研究有利于发现药物深层次作用机理, 而当前的现状是, 对于抗血小板中药严格意义上的临床随机对照试验 (RCT) 偏少, 实验研究偏多, 同一复方或中药有效成分及单体往往只进行了实验研究而实验研究中, 很多研究只涉及到中药体内或体外抗血小板作用一个方面, 同时进行了体内和体外作用的研究甚少此外, 从复方到单味中药及其有效成分和单体的相关性研究还很不够, 事实上对于一些大的复方, 并非其中每味药都具有抗血小板作用, 开展复方到单味药相关性研究, 不仅利于名优中药的二次开发, 还有助于发现新的抗血小板中药活性成分检测方法血小板活化是一个复杂的细胞信号转导过程, 包括黏附聚集释放等多个环节, 其中诱导剂又有作用强中弱之分, 并且活化过程往往涉及几条信号通路许多研究只是针对某一种诱导剂考察中药抗血小板作用, 显然不够严谨, 很多中药可能对这种或几种诱导剂诱导血小板聚集的抑制作用明显, 而对另外一种或几种诱导剂诱导血小板聚集的抑制作用并不佳实际上, 有些研究结果已经证实了这一点所以, 笼统的说某种中药具有或不具有抗血小板作用, 是不够严格的, 很有必要对所有抗血小板中药针对不同的诱导剂的抗血小板作用进行考察研究, 从而发现其作用特性, 同时也对不同的抗血小板中药作用强度作一比较机理探讨作用机理研究一直是抗血小板中药研究的薄弱环节, 目前, 尚没有一种中药 ( 复方及其有效成分和单体 ) 抗血小板作用的机理研究得像阿司匹林氯吡格雷等那样明确中药复方及其有效成分和单体抗血小板功能异常的研究虽取得一定进展, 但其机制多集中于阻断 PAF 与血小板受体结合, 降低血小板内 Ca 2 + 浓度, 抑制血小板内源性物质释放, 调节血小板内 TXA 2 /6-keto-PGF 1 α 系统, 增加血小板内 camp 等环节, 目前还停留在观察一些中间指标阶段, 研究尚缺乏系统性和深入性, 较少涉及到血小板膜糖蛋白功能的改变及血小板活化的信号调节通路, 缺乏对血小板靶向药物机制的深入研究, 如特异性靶点的独立研究血小板活化的信号通路的调节血小板靶向药物基因调控的研究等都需要深入开展在这方面如取得进度和突破, 将对抗血小板中药的开发及血小板相关复杂性疾病的防治 ( 尤其是心脑血管疾病 ) 和中药的现代化都将具有重大的意义 [ 参考文献 ] [1] ACC/AHA guidelines 2001 NHLBI Chartbook 2000 and Foot et al [CD]. JACC [2] Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-i:prevention of death,myocardial infarction,and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists Collaboration [J]. BMJ, 1994, 308: 81~106. [3] Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction, and stroke in high risk patients [J]. BMJ, 2002, 324: 71~86. [4] Collaborative meta-analysis of randomised trials of patients myocardial infarction, and stroke in high risk of antiplatelet therapy for prevention of death,antithrombotic Trialists' Collaboration [J]. BMJ 2002, 324: 91~106 [5] Juul-Möller S,Edvardsson N,Jahnmatz B,et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris [J]. Lancet ; 1421~1425. [6] Patrono C, Coller B, Dalen J E, et al. Platelet-active drugsahe relationships among dose,effectiveness, and side effect [J]. Chest, l998, 114[5 Suppl]: 470~488. [7] Eikelboom J W, Hirsh J, Weitz J I,et al. Aspirin resistant

7 2007 年 11 月 791 thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events [J]. Circulation, 2002, 105: 1650~1655. [8] Grotemeyer K H,Scharafinski H W,Husstedt I W. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder.a pilot-study including 180 poststrokepatients [J]. Thromb Res., 1993, 71: 397~403. [9] Gum P A,Kottke-Marchant K,Poggio E D, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease [J]. Am J Cardiol.2001, 88: 230~235 [10] 朱正炎, 胡大一, 史旭波, 等. 心血管病患者阿司匹林抵抗的临床特征 [J]. 首都医科大学学报,2005, 26(2): 128~131. [11] [11] Helgason C M,Bolin K M,Hoff J A,et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke[j].stroke. 1994;25: [12] Weksler B B, Pett S B, Alonso D,et al. Differential inhibition by aspirin of vascular and platelet prostaglandin synthesis in atherosclerotic patients [J]. N Engl J Med, 1983, 308: 800~805. [13] Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction,and stroke in high-risk patients[j]. BMJ, 2002, 324: 71~ 86. [14] Berglund U, Wallentin L. Persistant inhibition of platelet function during long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men with unstable coronary artery disease [J] Eur Heart J, 1991, 12: 428 ~433. [15] Eikelboom Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B.Thromboxanes:a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides [J].Proc Natl Acad Sci U S A., 1975, 72: 2294 ~2298. [16] Gum P A,Kottke-Marchant K,Poggio E D, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease [J]. Am J Cardiol 2001, 88:230~235 [17] Weiss W J,Bray P F, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis [J]. N Engl J Med, 1996, 334: 1090~1094 [18] Macchi L, Christiaens L, Brabant S, et al. Resistance in vitro to low dose aspirin is associated with platelet PlA1 (GP IIIa) polymorphism but not with C807T (GP Ia/ IIa) and C25T Kozak (GP Ibalpha) polymorphisms[j]. J Am Coll Cardiol, 2003, 42: [19] Tohgi H,Konno S,Tamura K,et al. Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin [J]. Stroke, 1992, 23: 1400~1403. [20] Kawki T, Ozeki Y, Igawa T, et al. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin [J ]. Stroke, 2000, 31(3): [21] Gum P A, Kottke-Marchant K, Welsh P A, et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease [J]. J Am Coll Cardio, 2003, 41: 961~965 [22] Pappas J M, Westengard J C, Bull B S. Population variability in the effect of aspirin on platelet fuction: implications for clinical trials and therapy [J]. Arch Pathol Lab Med, 1994, 118: 801~804. [23] 徐先祥, 刘青云, 彭代银. 中药皂甙类成分抗血小板作用研究概况 [J]. 中国中西医结合杂志,2001, 21(2): 150~152 The clinical application advancement and localization of aspirin WANG Yang,SHANG Hongcai,XIANG Yaozu,ZHANG Boli (Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin ) Abstract: Aspirin is the classic antiplatelet drug, mostly used in cardiovascular system and cerebrovascular system disease, but recently, report about aspirin resistance increased gradually. This passage mainly overviewed application status of aspirin and the latest advancement of aspirin resistance studys, and discussed the applicable prospect of traditional chinese medicine. Key words:chinese medicine;cardiology;aspirin resistance;cyclooxygenase

4 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan Vol. 35 No. 1 2 阿司匹林抵抗发生的可能机制目前已有多项研究对阿司匹林抵抗的发生机制进行了探究多种原因可影响阿司匹林抑制血栓素 A 2 (thromboxanea 2

4 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jan Vol. 35 No. 1 2 阿司匹林抵抗发生的可能机制目前已有多项研究对阿司匹林抵抗的发生机制进行了探究多种原因可影响阿司匹林抑制血栓素 A 2 (thromboxanea 2 3 院士论坛冠心病阿司匹林抵抗的研究与对策韩雅玲 DOI:10.7504/nk2014120201 中图分类号 :R541.4 文献标志码 :A 摘要 : 阿司匹林是冠心病患者长期抗血小板治疗的基石, 同其他抗血小板药物一样, 阿司匹林也存在抗血小板药物抵抗现象, 若发生阿司匹林抵抗, 可能会增加冠心病患者心血管事件风险目前已有多项研究对抗血小板药物抵抗进行了探究, 文章针对阿司匹林抵抗的定义