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1 *, 论著 & 初次升高后的追踪 - 研究! " # $ % &! '& " $%'#! (! (!!"!# 背景 - 他汀类药物用于预防的论证 评价瑞舒伐他汀的干预性试验 试验表明高敏 反应蛋白 & 浓度升高可能有助于决策启用他汀药物作为血管性疾病一级预防的治疗方案 虽然对特定人群的研究表明 & 是一个可靠的长期性标志物 但对个体来说在 & 一次升高后其踪迹如何尚不清楚 方法 在 - 试验中 我们评测了 2)* 位个体的 & 踪迹 他们随机化分组给予安慰剂 这些个体符合低密度脂蛋白胆固醇 3#* '%4 5 &! '%45 后续的 & 测定在每次随机分组前进行 测定时间为第 # 周 年! 年 # 年 6 年及试验中止时 所得数据用非参数评估纵向趋势和关联性 分别用箱图及 ' 相关性表示 在数据转换呈正态性后 在用和不用人口统计指标 生活方式及 & 医学决定因素作对照条件的情况下 以重复测量回归模型评估 & 组内相关性 作为对比 我们还评估了心脏收缩压和舒张压 总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇及空腹三酰甘油的踪迹 结果 随着时间推移 未经治疗个体的 & 浓度中位数和均数显示了一定的回归关系 从随机分组时的 #(2 '%45 降到第 6 年时的 #(6 '%45 各时间 & 的踪迹相关性接近血压及低密度脂蛋白胆固醇的踪迹相关性 但低于高密度脂蛋白 空腹三酰甘油和总胆固醇的踪迹相关性 未用共变量校准时 & 重复测量组内相关系数为 *(,6),7#$*(,# 8*(,, 用人口统计指标 生活方式及疾病决定因子等共变量校准后相关系数为 *(,*),7#$*(6) 8*(, 结论 即使初次升高的个体 & 浓度也显示了很强的踪迹 若缺乏他汀药物治疗 随着时间进展 & 一般还保持很高浓度 & 检测能提供独立的有关将来发生血管事件风险程度的信息 它显著改进了风险分级.9 在已往试验中 他汀药物治疗方案的一级和二级预防试验测得的 & 浓度和观测到的风险降低程度相关 :.) - 试验显示对 & 升高的个体用他汀药物治疗能大幅地降低重大的血管性事件的发生率 * 这些发现提出了一个重要问题 即随着时间的推移 升高的 & 稳定性究竟如何 许多研究检测了个体不同时间的 & 的变异 虽然大部分研究随访了少数的个体或仅作前后! " # " $ %&' ' " & $ " ( & & " $ %&' ' )** ''+& $ " *!!,(-.' %/0 (1+&(& ( (! 次检测 ; 等在!6 例患者中进行设有安慰剂的胆固醇和复发事件 - 试验 试验在, 年间期前后! 次检测了 & 结果发现! 组经 % 标准化处理的浓度之间 经年龄校准后 相关性! 为 *(9 ; 等对 # 例个体以 # 个月为间期 进行了, 次预定的检测 结果发现 & 组内 # 相关性为 *(99 ' 等对 9:) 位日本公务员间隔一年进行组对检测 发现经 % 标准化处理的 & 组内相关性为 *(9 两项研究基于较长的间期进行组对的检测 评估了采用 % 标准 6 化的 & 值的重复性 % 等对 )#9 名参与 " % 1 % 研究的男性以 # 年间期作了! 次 & 检测 测得组内相关性为 *(,6 &, 等对 #:) 名 /; ; 研究的参试者以! 年为间期作 & 检测 发现组内相关系数为 *(,) 众多的这类研究报告了 & 检测的可靠性接近于血压和总胆固醇的检测

2 *9 海外检验医学!**) 年 月第! 卷第 # 期 51/" '1!**) (! (# - 试验使 & 浓度升高作为辅助决策启用他汀药物治疗用于一级预防成为可能 & 检测尤其是高浓度 & 检测的稳定性及提交可能的治疗规则还需要数据支持 本文中我们报道了 - 试验中 2)* 名随机分组用安慰剂的参试者 & 的踪迹浓度 每个参试者事先经筛选其 & 浓度至少为! '%45 材料和方法一 受试人群 - 试验是一个随机 双盲 安慰剂对照的一级预防试验 测试!* '%4 瑞舒伐他汀与安慰剂相比是否能降低心肌梗死 中风 动脉血管再形成 不稳定性心绞痛入院或心血管原因的死亡等各种终末事件的发生率 参试者主要的入选标准是男性年龄,* 岁 女性年龄 9* 岁 低密度脂蛋白胆固醇浓度 3#* '%4 3#(#: ''45& 浓度!(* '%45 排除标准为以前或正在使用降脂药物 正在使用绝经后激素替代治疗 糖尿病 未经治疗的高血压 还有炎症患者如严重的关节炎 系统性红斑狼疮 炎症性肠病 因为这些患者可能服用免疫抑制剂药物如环孢霉素 硫唑嘌呤或口服的糖皮质激素 - 试验从!9 个国家随机取样 : 2*! 名个体 随访期中位数为 () 年 因为有些个体有确凿证据表明发生了主要的终末事件而提前终止 有关此研究的设计和结果等细节在其他文献有阐述 *9 二 检测方法 - 研究人员在!**# 年! 月至!**9 年! 月期间从 2)2)* 人中筛查参试者 这个筛查要求参试者空腹至少 2 & 并静坐至少, ' 后采取血样 血浆样本被送至中心实验室作脂质和 & 测定 & 测定采用经验证的 $& % 比浊计和试剂的高灵敏度检测方法 总胆固醇检测采用终点比色分析的酶法 胆固酶酯酶 此法用同位素稀释质谱及 1. 法进行标准化 三酰甘油测定用酶水解的终点比色法 此法用 ")*)1 和三酰甘油标准品作标准化 所有的脂质测定用罗氏 " 4 日立分析系统及试剂 高密度脂蛋白胆固醇测定用肝磷酯 锰沉淀含载脂蛋白 $ 蛋白的上清液 低密度脂蛋白胆固醇浓度用 < + 方程根据总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇计算 其中三酰甘油浓度要求 36** '%4 36(,! ''45 此外 筛查中参试者还要测定收缩压和舒张压 经筛查 #: 9 名由于低密度脂蛋白胆固醇 #* '%4 #(#: ''45 而被排除 另外!, )## 名 & 浓度 3!(* '%45 符合其他入选标准仍想参与试验的人员在! 周 中位数 左右后再次检测 & 然后进行为期 6 周的安慰剂治疗 经随机分组后 : 2*! 名随机化的参试者预定了后续的 & 检测 检测时间分别为第 # 个月 年! 年 # 年和 6 年 在第 年! 年 # 年和 6 年回访抽血时同时测定全套脂质!**2 年 # 月 #* 日试验结束后 所有参试者在揭盲前被安排作最后一次 & 和脂质测定 参试者被要求在每次回访及抽取血样前空腹 其过程和筛查时一样 在这次终访时只有血压作了重测 三 统计分析 - 试验中 2)* 位随机化用安慰剂的参与者根据 & 筛查浓度进行分组 初期的描述性统计分析比较各组的基线特征 & 分组的浓度分割点依据临床相关性并使各组人数基本相近 各时间的 & 值分布的图形比较用末端表示四分位间距细线的箱图 : 除了 & 我们还用箱图显示同一时间点总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油测定结果的分布 为了作分析 我们同时显示了依时间的 2 )* 名随机化瑞舒伐他汀治疗的参试者的数据分布 我们把得到的 ' 相关系数作为非参数分析显示不同时间点 & 结果组间关联性 作为比较 我们也显示了不同时间点组间的总胆固醇 低密度脂蛋白总胆固醇 高密度脂蛋白总胆固醇 三酰甘油 收缩压和舒张压的 ' 相关系数 参数分析先探索最优的数据变换以使 & 胆固醇 三酰甘油结果呈正态分布 我们采用 )(* 统计包的 -= 程序从 $>.> 系列确定了大致的转换方法 2 我们特别考虑了数据形式的转换? 4 * 及??* 为自然对数 在数据转换后我们采用 & & 不平衡重复检测模型评测 & 和各脂质变量个体间和个体内的变异因素 ) 此模型为 %!? * A & &'!& A! A! 其中 %! 是在时间 时第! 个体 & 正态化值 '!& 是在时间 时第! 个体第 & 共变量! 是个体特定误差 假设符合正态分布 均数为 * 及方差为!! 为个体内误差 假设符合正态分布 均数为 * 及方差为! 组内相关系数是个体间方差与观察对象的总方差的比率! 4! A! 模型的估计

3 *: 参数由 )(* 软件 " B- 程序的最大相似性功能取得 估计组内相关系数置信区间使用 方法评估率的方差!* 根据模型内的共变量 测定的组内相关性预计有变异 我们获得 # 个估值 一个基于仅有截距的模型 第二个模型包括了可能影响 & 浓度的指示变量 第三个模型也包括了潜在影响 & 浓度的变量!.!6 这些考虑到的变量还包括年龄 它作为一个随时间变化的共变量 而其他共变量在基线处仍然保持原值 & 模型包括了每个人多达 9 次的 & 检测 随机分组时 # 周后 然后是 年! 年 # 年及 6 年回访时 这里未包括筛查那次 因为试验设计使得分布不全 对所有的分析 如果一个参试者缺失一个随机回访后的测定值或如果按预定在 9 个月内终访得到此人 & 值 终访的 & 值可替代缺失的值 作为比较 用相同共变量的不平衡重复测量模型评估总胆固醇 低密度脂蛋白总胆固醇 高密度脂蛋白总胆固醇和空腹三酰甘油的组内相关 系数 对这些评估 我们在随机化后筛查时以及 年! 年 # 年和 6 年进行检测 对于 & 个人终访的检测值可用于替代年度回访检测值的缺失 结果 - 试验中 2 )* 名参试者随机化用安慰剂 参试者根据已筛查 & 浓度分成 6 组 分别为!(* 8!() '%45#(* 86(6 '%456(, 89() '%45 及 :(* '%45 表 分别约占参试者的!7 到!:7 女性 黑人 受中学教育及以下者 抽烟者及来自南非的参试者更倾向有较高的 & 浓度 相反地 经常锻炼 日常饮酒和来自欧洲的参试者 & 较低 在初次筛选时 安慰剂组 & 中位数浓度为 6(# '%45 随后用瑞舒伐他汀治疗组的中位数浓度为 6(! '%45 图 在随机化处理前第二次回访筛选时 相应的安慰剂组中位数浓度为 #(2 '%45 治疗组中位数浓度为 #(: '%45 表明均值存在预料

4 *2 海外检验医学!**) 年 月第! 卷第 # 期 51/" '1!**) (! (#

5 *) 中的回归 在随机化处理后 年! 年 # 年 6 年回访时中位数浓度分别为 #(,#(9#(, 和 #(6 '%45 安慰剂组显示了与均数轻微的回归关系 随机化后 瑞舒伐他汀治疗组在 年! 年 # 年 6 年回访时 & 中位数浓度分别显著降到!(!!(6!(!, 和!( '%45 如图 所示 在随机化后总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇中位数浓度与均值也显示了一定的回归关系 在瑞舒伐他汀治疗组 总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油中位数浓度在 年时显著下降 随后也一直维持稳定 在与初次筛查结果的组对中 回访 & 测定值间 ' 相关性略弱 表明了在那个时间数值分布不全 表! 在不含初次筛选的配对中 相关系数为 *(6) 8*(9* 这些相关性比不同时间的舒张压相关性略强 接近收缩压相关性及低密度脂蛋白胆固醇相关性 略弱于总胆固醇相关性 高密度脂蛋白胆固醇相关性及三酰甘油相关性 正如所料 较长的时间间隔两组测定值间的相关性较弱 & 和脂质的这种衰减变化随着时间推移也相似 考虑到一定范围 $>.> 转换同自然对数一致 $> >?* 作为使 & 正态化分布的最优变换 对脂质的变化 恒等式? 作为总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的优化条件 而高密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油的 值推荐为.*(!, 我们选用自然对数?* 转换这些变量 因为它更易理解并且估计得到的组内相关性事实上同任选 值一致 根 据含 6 年多 C#6 *** 例安慰剂组样本的 & 测定的回归模型 & 组内相关系数估算为 *(,6 ),7#$*(,# 8*(,, 表 # 在控制时间因素后 这些估算值依旧如此 在进一步控制表 中所有变量后 估算的组内相关系数为 *(,*),7#$*(6) 8*(, 相比而言 低密度脂蛋白胆固醇略高 *(,, 8*(,: 高密度脂蛋白胆固醇最高 *(2 8*(2, 讨论 - 试验结果将导致心血管疾病一级预防指南的重新评估!, 不同时间 & 的踪迹浓度的评估应在这些指南中作为重要的考虑因素 以体现 & 的意义 - 试验的结果表明随着时间进展 & 会留下很强的踪迹 并且在初次升高后如缺乏他汀药物治疗 & 仍可能维持高浓度 尽管由于筛查造成的分布基线不全 预期的相关性会有衰减 但我们估算的组内相关系数 *(,6 和以前的小型研究基本一致 特别是 初筛时 & 分布不全减少了个体间变异 而这种变异要参与组内相关系数的计算 另一个影响组内相关系数的因素是测量间期的长短 毫不奇怪 文献中最大的组间相关系数来自 ; 等报道 他们的两次测量间隔时间仅为 # 个月! 我们尚不清楚其他对 & 组内相关系数调节的决定因素 这种调节因素占个体间变异的小部分并且仅轻度削弱组内相关系数

6 * 海外检验医学!**) 年 月第! 卷第 # 期 51/" '1!**) (! (# 将 & 同其他心血管风险因子组内相关系数相比 可以解释我们观察到的 & 踪迹 一系列纵向研究已经对不同间期的心脏收缩压和舒张压进行了追踪!9.!2 这些研究通常发现心脏收缩压和舒张压踪迹 中年人比老年或青年人强 且间期短比间期长的强 例如 等发现 6* 89, 岁男性, 年间期的一对收缩压测定值间 相关系数介于 *(6# 8*(, 然而年青人和老年人相关系数范围为 *(#* 8*(#: 至于舒张压 这种相关性有所减弱!2!: 同样 =/ 等评估了人群中大于 9, 岁的老年人 # 年间期的收缩压相关系数为 *(#9 8 *(62 在一个基于小人群多风险因子评估追踪研究!) 中 % 等追踪了挪威特罗姆瑟中年男性和女性 2 年间期的相关系数 舒张压为 *(62 三酰甘油为 *(#) 8*(6# 收缩压为 *(,! 8*(,6 高密度脂蛋白胆固醇为 *(,, 8*(96 总胆固醇为 *(9, 8 *(:: 这些结果表明 - 试验中观察到 & 踪迹和其它指标的踪迹是一致的 总之 我们发现用安慰剂的 - 试验中参试者 & 浓度有很强的踪迹 值得一提的是 除 非药物进行干预 否则 & 很可能维持在较高水平 作者贡献! (!!! ) ) (! * # +!!*!!!! )!!* +!!!!! )!! * (!! *!!! ))( )!! ( 作者潜在利益冲突说明,)!)!! ) -!! #! $ (!!! 雇佣关系. ( 顾问和咨询 (!" /.(! "0 1! * * 1!0 (! $1$1!*! ( 股票所有权. ( 酬劳. ( 研究基金! "! (!* 0!!! * / ( 专家意见. ( 其他 (!"!!! ( )

7 !* )!!! "!!(!!! * #! (! )!! "!(! ( 赞助商参与的工作! * *!2! )!!*! )! (!! )! ))! ))(!)( 翻译 王旭东 仲人前 第二军医大学长征医院检验科 刘辰庚 王培昌 首都医科大学宣武医院检验科 审校 史红 中华医学会杂志社 参考文献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