肺癌患者教育万人行

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攒水
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1 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会病理诊断在肺癌诊治决策中的重要性 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA

2 声明本专委会 ( ) 制作的幻灯以学术交流为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ; 如需转载或他用, 需征得本专委会许可, 并在转载时请保持相关内容完整性, 并标注出处 ( 专委会幻灯出处编辑者署名等 )

3 肺癌诊治现状发病率死亡率逐年上升预后差手术目前最有效的治疗方法早发现早诊断早治疗肺癌已是世界目前放疗化早期肺癌临床早发现早诊上最常见的恶疗的整体效果现状表现无特断早治疗是性肿瘤之一并不理想异性, 大多数提高肺癌患者患者确诊肺癌生错的关键时已错过手术时机

4 病理诊断在肺癌诊治决策中的重要性肺癌治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断肺腺癌病理诊断与影像学特征预后的相关性 03 分子病理检测是精准治疗的起点 04 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答

5 肺癌治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断, 特别是传统病理学指标正确的临床分期依赖于传统的病理学指标, 它是肺癌个体化治疗和预后评估的重要依据, 但其判断需要准确细化

6 常见的肺癌标本类型肺叶 / 全肺切除肺段 / 楔形切除支气管镜活检细针穿刺活检血浆血清手术标本血液学标本活检标本细胞学标本支气管刷片胸水痰约 70% 肺癌患者在做病理诊断时已属晚期或发生转移, 只能通过小活检和细胞学标本做诊断

7 传统病理学指标与分期关系传统病理学指标肿瘤大小, 胸膜侵犯淋巴结受累状态其他器官的累犯病理学类型肺癌 T 分期肺癌 N 分期肺癌 M 分期个体化治疗和预后评估的重要依据

8 第八版肺癌分期 T 分期 1 肿瘤大小: 评价 T 病理分期, 越来越精细 a. 将 T1 分为 T1a T1b T1c b. T2: T2a T2b c. T3: 5cm<T<7cm d. T4:>7cm 2 显微镜下评估 Tis (AIS); Tis (SCIS) T1a(mi):MIA The 8th Edition Lung Cancer Stage Classification, CHEST (2016)

9 2015 版 WHO 关于 MIA 微浸润灶的测量测量微浸润灶的最大径多灶微浸润时, 或浸润灶 >1 张切片, 可使用另一种测量方法, 浸润成分的百分比 * 肿块最大径 ( 例如 : 肿块最大径为 2cm, 微浸润成分占 20%, 贴壁的原位成分占 80%, 浸润灶为 0.2*2.0=0.4cm) <5mm

10 胸膜侵犯癌组织破坏脏层胸膜弹力层才能视为侵犯脏层胸膜, 建议 H&E 切片难以评价的时候应该做弹力纤维染色进一步明确

11 2015 版 WHO 肺癌病理组织学分类腺癌鳞癌神经内分泌肿瘤 ( 小细胞癌, 大细胞神经内分泌癌, 类癌,DIPNCH) 大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺源性肿瘤其他未分类的癌 ( 淋巴上皮瘤样癌和 NUT 癌 )

12 肺腺癌浸润前病变非典型腺瘤性增生 (AAH) 原位腺癌 (AIS) 提出原位腺癌 (AIS) 和微浸润性腺癌 (MIA) 的新概念微浸润性腺癌 (MIA) 弃用 BAC 及混合型腺癌诊断术语浸润性腺癌贴壁状腺癌增加贴壁状为主型腺癌微乳头状为腺泡性腺癌乳头状腺癌微乳头状腺癌主型腺癌肠型腺癌 ; 取消黏液性囊腺癌印戒细胞癌透明细胞癌实性性腺癌浸润性腺癌变型 -- 浸润性黏液腺癌胶样型腺癌浸润性腺癌按其最主要的组织学类型进行分类胎儿型腺癌肠型腺癌

13 浸润性腺癌类型贴壁状腺癌腺泡状腺癌乳头状腺癌微乳头腺癌实体状腺癌

14 肺鳞状细胞癌肿瘤大多位于主支气管或叶支气管大体上, 肿瘤呈灰白色, 质地软而脆 ; 中央可有坏死和空洞形成 ; 如肿瘤向腔内生长, 可堵塞支气管腔镜下, 依据有无角化角化珠和 / 或细胞间桥区分为角化性和非角化性鳞癌鳞癌免疫表型 : 肿瘤细胞表达 p40, p63, 不表达 TTF1

15 肺神经内分泌肿瘤肺神经内分泌肿瘤占原发性肺肿瘤的 20% 左右小细胞癌 (SCLC): 15% 大细胞神经内分泌癌 (LCNEC):3% 典型类癌 (TC): 2% 不典型类癌 (TC):0.2% HE 形态具有神经内分泌分化特征表达神经内分泌标记物 : CgA;Sy ;CD56

16 肺神经内分泌肿瘤典型类癌小细胞癌不典型类癌大细胞神经内分泌癌类癌的发病年龄比SCLC轻平均年龄45-50岁无明显性别差异肺小细胞癌 SCLC 好发于老年男性平均年龄60岁大多与吸烟有关多无吸烟史典型类癌 TC 和不典型类癌 AC 的诊断标准依据核分裂数和有无坏死临床表现为咳嗽呼吸困难咯血和全身症状患者就诊时大多已属晚期大细胞神经内分泌癌好发于老年男性 85%患者有吸烟史与 SCLC不同的是肿瘤大多位于周围只有少数位于中央大体上肿瘤大小不一 1-10cm 中央有广泛坏死

17 病理组织学类型决定治疗的选择病理组织学类型是个体化治疗和预后评估的重要依据肺腺癌对多靶点抗叶酸药物 pemetrexed 和 bevacizumab 治疗有效, 而鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌, 用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血少数 NSCLC 小活检或细胞学光镜下难以进一步分型, 借助于 TTF-1 p63 或粘蛋白等, 尽可能将 NSCLC 区分为倾向腺癌或鳞癌, 提供药物治疗的选择若仍困难, 可诊断为非特指性 NSCLC

18 = 病理诊断在肺癌诊治决策中的重要性 01 肺癌治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断 02 肺腺癌病理诊断与影像学特征预后的相关性 03 分子病理检测是精准治疗的起点 04 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答

19 早期肺腺癌病理诊断 AAH ( 不典型腺瘤样增生 ) AIS ( 原位腺癌 ) MIA ( 微浸润性腺癌 ) AAH: 5mm, 偶可达 12mm, 可单个或多个, 生长非常缓慢肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长, 细胞 AIS 是一种肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结构生长 ( 贴壁状生长 ) 局限性小 ( 3 cm) 腺癌, 缺乏间质血管和胸膜侵犯 MIA 是一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌 ( 3cm), 任何一个病灶浸润的最大直径 0.5 cm 间有裂隙大多 2cm, 生长慢

20 孤立性小结节 CT 表现与早期肺癌诊断的相关性 AAH ( 不典型腺瘤样增生 ) 纯 GGO AIS ( 原位腺癌 ) 纯 GGO 或混合 GGO MIA ( 微浸润性腺癌 ) 混合 GGO 或实性结节纯 GGO 混合 GGO 实性结节纯 GGO 混合 GGO

21 CT 表现对肺孤立性小结节的诊断价值纯 GGO 有助于 AAH 或 AIS 的诊断, 而部分实性结节则有助于 MIA 的诊断病理医师需与临床医师和影像科医师互相沟通, 密切合作通过影像学预测肺腺癌的组织学类型以更好的选择手术治疗的方式和治疗的时间

22 判断 AAH AIS 和 MIA 的难点 AIS 发生时间长短不同, 其组织形态和细胞形态必然发生多种改变, AAH 与 AIS 是一个连续过程, 故如何界定 AIS 仍具有很大挑战性肺泡塌陷, 间质纤维化和炎症对判断 MIA 的影响, MIA 的浸润灶最大直径 0.5cm, 若取材时不是通过最大切面可以影响最大直径的判断

23 按腺癌中最主要的组织学亚型分类需要注意点理论上存在两种主要亚型所占比例相同, 但最好选择一种亚型为主要组织学类型不同组织学亚型常呈现一系列逐渐过渡的形态学谱系, 而不是截然不同的形态特征不同病理医生可能对腺癌中最主要的组织学亚型识别具有一定的差异性, 研究证实经过培训的病理医生可以提高肺腺癌分类的可重复性

24 肺腺癌病理亚型是不依赖分期独立的预后预测因素浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌非黏液性 ; 黏液性微浸润性腺癌非黏液性 ; 黏液性浸润性腺癌贴壁状腺癌腺泡性腺癌乳头状腺癌微乳头状腺癌实性腺癌三组的 OS,DSS 和 DFS 有显著差异低级别中级别高级别 JCO 不同类型腺癌的生存差异受辅助化放疗影响, 尤其实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善不同类型腺癌与发生淋巴结转移危险性密切相关

25 2015 版 WHO 肺癌分类强调免疫组化染色的重要性对于低分化的非小细胞癌, 新要求需要借助于免疫组织化学尽可能将 NSCC 区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌 ( 腺癌 TTF-1/NapsinA/ 黏液染色鳞癌 p40/p63 等 ), 以提供药物治疗的选择标本量少的情况下, 腺癌或鳞癌各用一种标记物 ( 腺癌 TTF-1 鳞癌 p40), 以满足于分子检测 TTF1 腺癌 P40 鳞癌

26 病理诊断在肺癌诊治决策中的重要性肺癌治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断肺腺癌病理诊断与影像学特征预后的相关性 03 分子病理检测是精准治疗的起点 04 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答

27 NSCLC 分子分型演变 : 越来越精细 EGFR ALK viriants ROS1 不同融合 Tianhong Li, et al. J Clin Oncol 31:

28 2016 NCCN 推荐 : 先检测后用药腺癌 / 大细胞癌 /NOS 应该进行 EGFR 及 ALK 检测少吸烟 / 小活检肺鳞癌, 不能排除混合性成分, 需要进行 EGFR/ALK 检测

29 常规 EGFR&ALK 检测已成为临床共识诊断推荐原发性肺癌诊疗规范 (2011 版 ) 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 版 ) 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 版 ) 组织学标本可选择推荐 EGFR 做检测诊断同时常规进行 EGFR&ALK 基因等做检测常规检测 EGFR 和 ALK 如有必要可检测 :ROS1 RET K-RAS HER2 BRAFV600E MET 细胞学标本细胞学标本和细胞蜡块可作为标本类型细胞学标本和细胞蜡块可作为标本类型血浆标本选择 EGFR TKI 治疗的补充手段 ALK 目前未做血浆检测的推荐 : 文中未提及 1 原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 ); 2 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ); 3 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 )4 非小细胞肺癌血浆 EGFR 基因突变检测中国专家共识 (2015 年版 )

30 不断上市的靶向药物催生更多检测靶点诊断与治疗发展是相辅相成靶点针对 EGFR 的 TKI 针对 ALK 重排的 TKI EGFR MAB VEGF MAB VEGFR-2 MAB 西妥昔单抗尼妥珠单抗 Necitumumab Panitumumab Matuzumab 厄罗替尼吉非替尼阿法替尼克唑替尼色瑞替尼 Alectinib 贝伐珠单抗 Ramucirumab PD-1/PD-L1 Opdivo

31 肺癌标本类型与分子检测标本类型获取方式优点缺点总结手术标本手术肿瘤样本丰富组织学标本细胞学标本支气管镜经皮肺穿刺浅表淋巴结针吸细胞活检经纤支镜针吸细胞学检查 CT 引导下经皮针吸细胞学检查标本前处理相对标准标本获得途径多液态活检抽血取材方便标本质量受前处理影响大标本量少肿瘤细胞含量少检测项目有限 DNA 片段化 / 假阴性较多, 需要高敏感度技术必要时要求临床重新活检检测必要性从在争议临床医生同步开单取标本科室准确取到足够量肿瘤组织病理科提供准确的检测方法, 并减少修片的损失补充标本无论采用哪种标本类型, 均应保证足够的肿瘤细胞通过标准化的标本处理, 可提高检出率从而使患者获益, 及时检测, 及时治疗 1 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) 2 非小细胞肺癌血浆 EGFR 基因突变检测中国专家共识 (2015 年版 )

32 组织细胞标本检测是临床诊断金标准检测要有血有肉组织标本细胞标本血液标本中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) 推荐所有病理诊断为肺腺癌含有腺癌成分和具有腺癌分化的 NSCLC 患者进行 EGFR 基因突变检测, 建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测 EGFR 基因突变检测的标本和处理方法 : 手术切除和活检的组织标本是最常见的用于 EGFR 基因突变检测的标本类型, 建议优先选择组织标本进行检测, 规范处理的组织标本可以满足检测要求原发灶和转移灶的组织标本均可用于 EGFR 基因突变检测, 细胞学标本也可以用于检测 5. 胸腔镜检查 : 可以准确地进行肺癌诊断和分期, 对于 TBLB 和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术 (transthoracie needle aspiration,ritrna) 等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌, 尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除, 可达到明确诊断及治疗目的对于中晚期肺癌, 胸腔镜下可以行淋巴结胸膜和心包的活检, 胸水及心包积液的组织和细胞学检查, 为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据与肿瘤组织相比, 循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA, ctdna) 中 EGFR 基因突变检测具有高度特异性 (IPASS IFUM 和 IGNITE 研究 [5-7] 中的特异性分别为 100% 99.8% 和 97.2%), 但敏感度相对较低 ( 分别为 43.1% 65.7% 和 49.6%); 这可能与肿瘤分期血液标本的处理检测方法差异等相关欧洲药品管理局 2014 年 9 月 25 日批准当难以获取肿瘤组织样本时, 可采用外周血 ctdna 作为补充标本评估 EGFR 基因突变状态, 以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者优先考虑组织标本进行病理检测制定治疗方案的可靠依据特异性高敏感性低, 可作为难以获取肿瘤标本时 EGFR 检测的补充标本,ALK 未做血浆检测的推荐临床诊断金标准补充 & 未来探索方向 1 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) 2 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 3 非小细胞肺癌血浆 EGFR 基因突变检测中国专家共识 (2015 年版 )

甄选最适合患者的获批方法 FISH: 昂贵的金标准 Ventana: 最具性价比的标准 PCR: 结果详细 (For ALK only) FISH (Abbott Vysis) IHC

26 日可检测融合类型操作要求所需组织量优点所有融合类型, 但不能区分高, 需经培训且有经验医师判读厚度 3-5μm 石蜡切片,1 张特异性高所有融合类型, 但不能区分

33 甄选最适合患者的获批方法 FISH: 昂贵的金标准 Ventana: 最具性价比的标准 PCR: 结果详细 (For ALK only) FISH (Abbott Vysis) IHC (Ventana/RTD) IHC ( 手动 /CST) PCR (Amoy) CFDA 批准时间 2014 年 10 月 28 日 2013 年 8 月 8 日 / 2013 年 3 月 26 日可检测融合类型操作要求所需组织量优点所有融合类型, 但不能区分高, 需经培训且有经验医师判读厚度 3-5μm 石蜡切片,1 张特异性高所有融合类型, 但不能区分所有融合类型, 但不能区分已知的多数融合类型简便简便简便厚度 3-5μm 的石蜡切片 2 张操作简便价格便宜可直接诊断厚度 3-5μm 的石蜡切片, 1 张操作简便价格便宜可筛选 μg RNA 蜡块 4-5 片胸水, 新鲜组织价格高低低高操作简便敏感性高批准情况已获批已获批已获批 * 依照规范化流程处理的 FFPE 样本, 其 RNA 质量已完全满足实时 RT-PCR 的检测要求中国间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌诊断专家共识 (2013 版 ). 中华病理学杂志 2013 年 6 月第 42 卷第 6 期

34 肺癌的标本固定标准固定液选择 10% 中性缓冲福尔马林固定固定及时立即固定 ( 在 30 分钟内 ) 固定的时间 6-24 个小时中华肺癌杂志 2016 年 1 月第 19 卷第一期

EGFR 基因突变检测无 EGFR 基因突变检测 1. Pirker R, et al.

35 病理学评估是保证提取组织 / 细胞 DNA 质量的关键性步骤标本接收组织处理蜡块和 H&E 染色切片制作病理质量控制蜡块未染色切片 H&E 染色切片标记肿瘤细胞比例高的区域刮取标记以内的区域质量达标质量不达标 EGFR 基因突变检测无 EGFR 基因突变检测 1. Pirker R, et al. J Thorac Oncol 2010;5: ;. 2. Lindeman NI, et al. J Mol Diagn 2013;15:415 53;

36 病理临床携手最大程度优化检测多学科合作足量优质的标本是进行精确组织诊断和分子诊断的必要条件临床科室内镜室 / 放射科病理科参与诊断的专家 : 肿瘤科呼吸科胸外科放疗科等推荐检测 ( 开送检单 ) 医生的意识和意愿度胸外科采集肺癌组织获取标本标本类型数量和质量标本离体时间检测样本分析样本分子病理检测方法学 : 敏感性和准确性质控检测周期

37 病理诊断在肺癌诊治决策中的重要性肺癌治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断肺腺癌病理诊断与影像学特征预后的相关性 03 分子病理检测是精准治疗的起点 04 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答

38 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答问题 1:2015 版 WHO 分类与 2004 版有哪些内容的更新? 答 : 2015 版 WHO 更新主要表现在两方面 : 一是重新命名某些疾病, 因为旧分类对于部分疾病的命名不是很准确 ; 二是从病因学流行病学病理形态和分子遗传学等方面都做了更新增补和调整

39 问题 2:2015 版 WHO 分类将对肺癌的病理诊断带来什么影响? 答 : 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答 2015 版 WHO 提出早期肺腺癌 AIS,MIA 的概念,CT 影像学特征与早期肺腺癌病理诊断具有相关性, 病理医师需与临床医师和影像科医师互相沟通, 密切合作通过影像学预测肺腺癌的组织学类型以更好的选择手术治疗的方式和治疗的时间强调免疫组化和特殊染色在病理诊断中的应用, 使得病理诊断更加精准另外新分类也强调基因遗传学的改变例如, 对于新增的一种因为 NUT 基因改变而命名的 NUT 癌, 它的 HE 形态与免疫变型与鳞癌类似, 但它具有 NUT 基因的改变而不同于鳞癌, 是一种独立的疾病

40 答 : 肺癌病理诊断相关的病患常见问题解答问题 3:2015 版 WHO 分类对其他学科的实践又有何影响? 强调免疫组化在病理诊断中的应用, 病理诊断更加准确, 病人将得到更为精准的化疗方案强调分子检测在晚期 NSCLC 中的重要作用, 先检测, 再靶向, 而不是盲目使用靶向药物新分类对外科手术方式的选择也具有一定的价值例如新提出来的原位腺癌和微浸润性腺癌, 目前已经有循证医学证实其五年生存几乎接近百分之百所以对于这部分病人, 可能只需要局部切除, 而不需要做肺叶切除

41 总结 1 肺癌治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断 2 病理诊断分类是结合临床影像学外科学以及分子生物学等共同制定的, 能更好地为临床诊断及治疗提供依据的分类 3 病理医师应与影像科和临床医师互相沟通, 密切合作

42 致谢 : 白冲第二军医大学附属长海医院曾瑄北京协和医院常建华复旦大学附属肿瘤医院陈公琰哈尔滨医科大学附属肿瘤医院丁翠敏河北医科大学第四医院丁礼仁浙江大学医学院附属第二医院姚烽 / 方文涛上海交通大学附属胸科医院傅小龙上海交通大学附属胸科医院高蓓莉上海交通大学附属瑞金医院谷伟南京医科大学第一附属医院姜丽岩上海交通大学附属胸科医院李达浙江大学医学院附属邵逸夫医院刘莉华中科技大学同济医学院附属协和医院刘士远第二军医大学附属长征医院孙加源上海交通大学附属胸科医院王凯浙江大学医学院附属第二医院王征北京医院徐建芳同济大学附属上海市肺科医院颜美琼上海交通大学附属胸科医院张杰上海交通大学附属胸科医院张晓菊河南省人民医院张新复旦大学附属中山医院赵快乐复旦大学附属肿瘤医院肺部肿瘤专委会秘书处按首字母排名, 不分先后

43 谢谢!

肺癌第八版分期

肺癌第八版分期中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会肺癌 TNM 分期第 8 版解读 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA 声明本专委会 ( ) 制作的幻灯以学术交流为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ; 如需转载或他用, 需征得本专委会许可,