人用药用产品委员会

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1 妇女用类固醇避孕药临床研究指导原则 Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women 2005 年 7 月欧洲药品管理局发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译拜耳医药保健有限公司翻译药审中心最终核准

2 目录 1. 概要 临床 - 药理研究 疗效 安全性...6 2

3 妇女用类固醇避孕药临床研究指导原则 1. 概要口服避孕药的临床研究欧盟指南最后一次出版是 2000 年 CHMP 觉得随着科学的进步和其它特定相关专题指南的出版有必要更新这些指南 这些指南是关于避孕药, 尤其是妇女用的, 以性类固醇作用作为有效成分的物质 它们不仅适用于包含孕激素或孕激素和雌激素复合物的短效口服避孕药, 而且也适用于长效类固醇避孕药 ( 例如, 埋植剂, 注射针剂, 经皮系统, 经阴道及释放激素的带药宫内避孕器 (IUDs)) 紧急避孕药不包括在内 避孕药通常由健康个体为预防 / 防止妊娠而所用 因此, 他们为了满意的风险 / 受益平衡就需要有一个极低的风险性 他们需要有一个明确的避孕效果以及风险和不良事件的详细描述, 从而使妇女及处方者能够选择最好的个人避孕方法 阅读本文件时, 应该同时参照 2001/83/EEC 指南, 并且参考当今和以后欧盟和 ICH 指南中的所有其他相关指南, 尤其是有关下列问题的指南 : 药品的固定配伍 药物互相作用的研究 GCP: 统一指南 (ICH E6) 支持药品注册的剂量反应资料 (ICHE4) 临床的安全性数据管理 (ICHE2A 和 E2B) 临床试验所用的统计原则 (ICHE9) 本指南的要点是在激素避孕产品开发中为申请者提供协助, 仅是指南 对偏离本指南的情况, 应在临床综述中进行解释和讨论 2. 临床 - 药理研究 2.1 激素活性应该描述类固醇及其主要代谢产物的特性和激素活性 这些资料可能来自受体结合试验 动物 ( 和 / 或人类 ) 中的单个代谢产物试验以及激素活性指示物的试验, 如 SHBG( 性激素结合球蛋白 ) 3

4 受体结合试验能够提供与雌激素和孕激素的作用目的不同作用的指示 诸如 SHBG 之类的指示物, 可提供雌激素和孕激素 / 雄激素在妇女体内相互作用之间有关平衡的信息 2.2 药理作用应该知道通过怎样的药理作用才达到了避孕效果 对于性类固醇, 这类作用包括对卵巢功能 子宫内膜及宫颈分泌的影响 卵巢功能应该描述对于正常排卵功能妇女的卵巢功能所引起的影响 使用的方法包括卵巢类固醇及促性腺激素血浆浓度的测定和卵巢的超声检查 对于每个妇女, 应该至少研究 2 个周期 这些研究能够提供激素使用后卵巢功能的抑制程度 超声检查将是对血浆类固醇测定结果的一种补充 取样频繁到可能的 LH( 促黄体激素 ) 峰或排卵都不会错过, 以及以便能够记录黄体期全程或雌激素峰, 这点是非常重要的 对于一种全新的避孕激素或激素复合物, 应该用具有相似作用机制及剂型的方法进行比较研究 如果可利用产品的剂量减少, 则也应该提供药效学的比较资料 药效学的比较数据对于对照药的选择以及临床研究规模方面是有用的 ( 参见有效性部分 ) 对于长效避孕药 ( 例如, 埋植剂 ), 在预期使用的全程中应该间隔提供这类资料 应在数量足够的病人中研究与治疗开始相关的作用起效的时间和类固醇剂量及停止治疗后卵巢功能恢复到正常的时间 不仅某些长效作用方式如注射类的药物尤其需要这些资料, 而且在建议治疗初始及依从性暂时缺乏的病例需要进行补充性保护措施时也需要这些资料 对于打算生育而停止用药的所有人, 应该跟踪观察恢复生育力所需时间至一年 对生殖系统的其它药理影响对生殖系统的其它药理影响, 包括对子宫内膜的影响及对宫颈粘膜的影响都应描述, 尤其是在不能规律抑制排卵时 这些影响的研究有解释价值, 但几乎不 4

5 能提供使临床试验规模缩小的信息 对其它内分泌系统的影响应该描述对妇女的其它内分泌系统 ( 下丘脑 - 脑垂体 肾上腺 甲状腺 ) 的影响 倘若已经知道了对其他内分泌系统的影响, 如果对充分已知的类固醇或类固醇复合物进行剂量和 / 或给药方案的较小调整时可以不再需要这方面的资料 代谢影响对凝血参数 血脂及碳水化合物代谢的影响都要用现代技术发展水平的方法去研究 ( 也参见安全性部分 ) 研究需要包括相应的对照组 对于不包含雌激素及抑制卵巢雌激素分泌的药物, 需要以正确的方式研究其对骨矿物质密度和 / 或骨代谢的影响 剂量探索, 药代动力学和相互作用对于剂量探索 药代动力学和相互作用的指南请参照其它的相关指南 3. 疗效 3.1 试验样本量的要求和妊娠报告对于一种新的避孕方法 ( 例如, 新的类固醇 类固醇剂量减少 新的用药方法 ), 一般都需要试验足够的周期数以便获得对避孕效果评估所期望的精确性 在足够有代表性的人群中进行的关键性研究, 正常情况下至少需要足够大的样本量才能得到总体 Pearl Index( 每 100 例妇女年的妊娠数 ), 及双侧 95% 可信区间, 其上限与预测点之间的差别不超过 1( 每 100 妇女年的妊娠数 ) 对于计算总体 Pearl Index 的数据可以从一个以上的大型研究中获得 妊娠率应使用 Pearl Index 和包括用药期间所有妊娠的生命表分析来描述 提前终止试验药物之后的妊娠也应计算在内, 除非通过有效的方法 ( 例如, 超声检查和 β-hcg 测定 ) 已经证实妊娠日期肯定在试验药物提前终止之后 同时也要报告试验药物提前终止之后的三个月内发生的妊娠数 对于避孕失败者应分别计算 Pearl Index, 需要记录依从性的方法可靠 ( 例如, 病人的电子病历记录 ), 分母中不能包括不依从性者 对于 Pearl Index 的计算,13/28 天周期形成一个妇女年 无周期则一个妇女 5

6 年相当于日历一年 3.2 特殊情况下降低要求在对现有药物进行较小修改时, 倘若能提供下列资料则可以减少所需要的周期数 : 药效学研究显示, 对卵巢功能的影响至少与现有的药物等同 参考方法已经证明有效对于最低要求参见下面的 3.3 部分 3.3 试验周期有效性试验的持续时间应为 6 个月到一年, 或者更长 对于任何一种新的避孕药, 至少需 400 例妇女完成 1 年的治疗 对于长效药物 ( 例如, 埋植剂 药物 IUDs), 试验持续时间应覆盖声明的有效期限 对长效药物, 预期使用超过 3 年的, 完成声明的使用期限的妇女数至少需要 200 例 3.4 参加试验的妇女的人口统计学应该仔细描述参加试验的女性的人口统计学, 尤其是认为与总体避孕效果相关的某些因素 ( 例如, 体重 身高 基础代谢率 年龄 教育程度 性关系 / 性活动 产次 吸烟 酒精使用 月经相关综合征 为预防性传播疾病伴随使用的避孕套等 ) 在有可能存在生育状态不均一的情况下( 例如, 一个试验组中包含哺乳期妇女或年龄较大的妇女的亚组 ), 对于重要的亚组, 应该分别评价或特殊研究 Pearl Index 3.5 有效性对比研究的必要性对于有效性目的, 一般不要求进行包括活性对照在内的试验 作为一种新产品, 当它的作用机制可导致相对的高妊娠率 (PI>1) 时, 必须有对照研究 药效学资料可作为对照研究必要性中的咨询信息 一般情况下, 对于不能持续抑制排卵的避孕方法需要这些资料 4. 安全性 4.1 安全资料的数量 对于任何一种新的类固醇避孕药, 所需要的安全资料的最少数量也应来自包 6

7 括至少 400 例妇女完成 1 年治疗的研究 ( 参见 3.3 部分 ) 4.2 罕见事件临床试验通常包括太少的妇女例数以致不能提供关于罕见风险事件的资料, 例如, 癌症 心血管事件 静脉血栓栓塞 (VTE) 对照药效学资料或许能够提示产品间可能的差异, 但没有普遍接受的针对癌症 心血管事件或 VTE 风险的替代终点 在观察研究中, 不同产品可能有不同的 VTE 风险 生物学变量可能表现出不同的药理学校应, 可能与 VTE 相关, 应在新的复合 ( 雌激素 - 孕激素 ) 避孕产品开发中进行研究 推荐的不同的药理学效应变量包括 : 凝血酶原片段 1+2 APC 抵抗 (ETP 为主,APTT 为主 ) d- 二聚体 Ⅶ 因子 Ⅷ 因子 Ⅱ 因子 抗凝血酶 S 蛋白 C 蛋白及 SHBG 作为对照, 包含左炔诺孕酮 + 炔雌醇 (150/30 μg) 或妈福隆 + 炔雌醇 (150/30μg) 的产品是合适的, 在观察试验中已经建立了 VTE 风险 这种生物标记物对照试验应为交叉设计 应选择试验周期和生物标记物取样时间, 以便排除后遗效应 并且, 应该提供详细的严重不良事件的记录, 例如心血管事件或 VTE 事件, 以及参加该试验的妇女是否存在这些不良事件的易患危险因素 建议这些试验至少需要进行 6 个月的时间 4.3 其它不良事件, 对照研究的必要性其它不良事件的信息, 包括阴道出血事件, 相当多是来自包括活性成分的对照药物的研究 除关于出血和点状出血的周期控制分析之外, 建议在参照期内进行出血控制分析, 如在 90 天的期间, 和 WHO 建议一致 对照药物, 如有可能, 应该从有相似作用机制和使用方法的市场主导产品中选择 当现有产品中的类固醇剂量减少时, 也应该与较高剂量的产品作对比 对照安全资料给使用者和处方者选择不同的避孕方法时提供重要的信息 在某些情况下较高的 Pearl Index 也是可以接受的, 例如, 耐受性非常高 如果首次选择不能耐受的话, 了解不良反应范围内的区别也是有用的 4.4 妊娠随访试验期间发生的所有妊娠都应该随访至最后生产 ( 母亲和孩子 ) 这将为临床前动物研究提供补充信息 7

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