590 中华肾脏病杂志 2013 年 8 月第 29 卷第 8 期 with increased mortality risk, 95% CI: , P) after adjustment for hscrp. Conclusion Decreased lymphocyte

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1 中华肾脏病杂志 2013 年 8 月第 29 卷第 8 期 589 临床研究外周血白细胞计数及其分类与血液透析患者心血管事件发生及一年病死率相关项方方曹学森徐少伟沈波邹建洲滕杰丁小强摘要目的探讨血液透析 ( 血透 ) 患者外周血白细胞计数及其分类与心血管事件 (CVD) 发生及一年预后的关系方法收集 2009 年 3 月至 2011 年 3 月期间在复旦大学上海医学院附属中山医院接受血液透析治疗的终末期肾病患者临床及血清学资料, 并进行 12 个月的随访采用 Spearman 相关和线性回归方法分析外周血白细胞及其分类与其他临床及实验室指标的相关关系用 t 检验比较连续变量在 CVD 事件发生组和无 CVD 事件发生组的差异, 用卡方检验比较分类变量差异 Kaplan Meier 生存分析和 Cox 风险比例模型分析白细胞及其分类对一年病死率的预测作用结果共 371 例血液透析患者入组与无 CVD 事件发生组相比,CVD 组患者淋巴细胞数显著降低 [(1.17±0.38) 比 (1.34±0.51),P], 单核细胞数显著升高 [(0.44±0.15) 比 (0.37±0.15),P] 淋巴细胞数升高者病死率较低(P), 单核细胞数升高者病死率较高 (P), 其预测价值高于高敏 C 反应蛋白结论外周血白细胞计数与血液透析患者 CVD 的发生相关, 淋巴细胞数降低和单核细胞数升高是血透患者 1 年病死率的独立危险因素关键词血液透析 ; 心血管疾病 ; 淋巴细胞 ; 单核细胞 ; 病死率 Decreased lymphocyte and increased monocyte count in peripheral blood is associated with cardiovascular disease and one year mortality in maintenance hemodialysis patients XIANG Fang fang, CAO Xue sen, XU Shao wei, SHEN Bo, ZOU Jian zhou, TENG Jie, DING Xiao qiang. Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai , China Corresponding author: DING Xiao qiang, ding.xiaoqiang@zs hospital.sh.cn Abstract Objective To investigate the association between peripheral white blood cell count including its subtypes and cardiovascular disease (CVD) incidence and one year all cause mortality in maintenance hemodialysis (MHD) patients. Methods A total of 371 MHD patients at Zhongshan Hospital, Fudan University between March 2009 and February, 2011 were enrolled. Demographic, hematological, nutritional and inflammatory markers were obtained. All patients were followed for one year to investigate the risks for CVD event and mortality. Spearman correlation and linear regression were used to assess the relationship between white blood cell count and other laboratory parameters. Difference in categorical factors between two groups were determined with Chi square test, Difference in continuous values between two groups were assessed with t test. Kaplan Meier analysis and Cox proportional hazards model were applied to assess one year mortality predictors. Results Patients with CVD event had lower lymphocyte count level (1.17 ± 0.38 vs 1.34 ± 0.51, P) and higher monocyte count level (0.44 ± 0.15 vs 0.37 ± 0.15, P) than those without CVD event. Cox proportional hazard regression showed that an increased lymphocyte count was associated with reduced mortality risk, 95% CI: , P) and that an increased monocyte count was associated DOI: /cma.j.issn 基金项目 : 上海市科委基金资助 (11XD ) 作者单位 : 上海, 复旦大学附属中山医院肾内科通信作者 : 丁小强, ding.xiaoqiang@zs hospital.sh.cn

2 590 中华肾脏病杂志 2013 年 8 月第 29 卷第 8 期 with increased mortality risk, 95% CI: , P) after adjustment for hscrp. Conclusion Decreased lymphocyte level and increased monocyte level are significantly related to CVD event and are independent predictors of increased one year all cause mortality risk in MHD patients. Key words Hemodialysis; Cardiovascular disease; Lymphocyte; Monocyte; Mortality 尽管血液净化技术已取得长足的进步, 但是终末期肾病 (ESRD) 患者的病死率仍然很高, 并高于一些肿瘤患者心血管疾病 (CVD) 和感染是血透患者最重要的死因, 占总死亡原因的 70% [1-3] 白细胞计数是临床上最常用于反映感染以及免疫状态的指标之一, 有研究证实白细胞计数与 [4-6] CVD 关系密切, 白细胞升高是 CVD 事件和全因 [6-8] 死亡的危险因素之一但其与血透患者 CVD 的发生与预后的关系尚不明确本研究旨在探讨外周血白细胞计数及其分类与维持性血液透析患者 CVD 事件及一年病死率之间的关系对象和方法一研究对象 1. 入选标准 : 选择 2009 年 3 月至 2011 年 3 月在复旦大学中山医院血液净化中心接受维持性血液透析治疗的患者为研究对象入选标准 : 接受维持性血透治疗 6 个月以上 ; 年龄 >18 岁按照是否发生 CVD 事件分为 CVD 事件发生组和无 CVD 发生组本研究经复旦大学附属中山医院医学伦理委员会批准, 所有受试对象均签署知情同意书二治疗方案所有患者均接受每周 3 次, 每次 4~5 h 的规律透析使用聚砜膜或聚醚砜膜, 膜面积 1.3~ 1.5 m 2 透析中血流量 200~300 ml/min, 透析液流量 500 ml/min, 使用碳酸氢盐透析液, 透析液温 35.5~36.5, 透析液钠离子 138 mmol/l 钙离子 1.25~1.50 mmol/l 钾离子 2.0 mmol/l, 根据凝血检查情况应用普通肝素或低分子肝素抗凝三实验室检查所有患者均在入组时完成透析前和透析后采血, 测定透前血红蛋白 (Hb) 白细胞 (WBC) 及其分类计数血清肌酐 (Scr) 尿素氮 (BUN) 钙 (Ca) 无机磷 (P) 二氧化碳 (CO 2) 白蛋白 (Alb) 前白蛋白 (PA) 三酰甘油 (TG) 总胆固醇 (Tch) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 高敏 C 反应蛋白 (hscrp) 全段甲状旁腺素 (ipth) 氨基末端脑利钠肽前体 (NT probnp) 和铁蛋白 (SF) 以及透后肌酐 (Scr) 尿素氮 (BUN) 以上检验项目均由本院检验科完成体质量指数 (BMI) 以体质量与身高平方的比值计算根据 Daugirdas 公式计算血透患者尿素清除指数 (Kt/V) 四统计学分析用 SPSS20.0 软件进行数据统计分析连续性变量先进行正态性检验正态分布的连续变量采用 x ± s 表示 ; 偏态分布的连续变量采用中位数 M(1/4,3/4) 表示 ; 人口数据用构成比例表示用 Spearman 相关和线性回归法分析白细胞及其分类水平与其他指标的相关性, 用 t 检验比较连续变量在 CVD 事件发生组和 CVD 事件未发生组的差异, 用卡方检验比较分类变量差异, 用 Kaplan Meier 法和 Cox 风险比例模型分析白细胞及其分类水平对一年病死率的预测作用所有 P 值均为双侧检验,P 视为差异有统计学意义, 可信区间为 95% 结果共 371 例血透患者完成随访进入本研究, 其中男 232 例 (62.5%), 女 139 例 (37.4%), 平均年龄 (57.8±14.6) 岁, 透析龄 20(9,54) 月原发病包括慢性肾小球肾炎 189 例 (50.9%), 糖尿病肾病 48 例 (12.9%), 多囊肾 34 例 (9.2%), 高血压肾损害 28 例 (7.5%), 梗阻性肾病 8 例 (2.2%), 狼疮性肾炎 7 例 (1.9%), 高尿酸性肾病 5 例 (1.4%), 肾脏肿瘤切除术后 4 例 (1.1%), 慢性肾盂肾炎 2 例 (0.5%), 间质性肾病 2 例 (0.5%), 乙肝相关性肾炎和马兜铃酸肾病各 1 例 (0.3%), 未知病因 42 例 (11.31%) 371 例血透患者中 123 例 (33.4%) 合并 CVD, 其中心衰竭 50 例 (13.5%), 心肌梗死 8 例 (2.2%), 心绞痛 11 例 (3.0%), 脑血栓 41 例 (11.1%), 脑出血 11 例 (3.0%), 外周血管病 2 例 (0.5%) 将年龄性别透析龄糖尿病高血压 BMI

3 中华肾脏病杂志 2013 年 8 月第 29 卷第 8 期 591 白蛋白血红蛋白尿素肌酐三酰甘油总胆固醇高密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇二氧化碳血钙血无机磷 lg ipth lg hscrp Kt/V 纳入多元线性回归分析, 结果显示血液透析患者外周血白细胞总数与 BMI 白蛋白钙离子浓度及 lg hscrp 呈显著正相关, 与年龄二氧化碳呈显著负相关 ; 中性粒细胞数与 BMI 血钙及 lg hscrp 呈显著正相关, 与年龄二氧化碳浓度 lg ipth 呈显著负相关 ; 淋巴细胞数与 BMI 白蛋白血磷浓度 Kt/V 呈显著正相关, 与透析龄尿素氮呈显著负相关 ; 单核细胞与 BMI 血红蛋白血磷浓度 lg hscrp 呈显著正相关, 与 lg ipth 呈显著负相关见表 1, 表 2 表例血液透析患者血白细胞计数与临床指标的相关性分析项目年龄透析龄 BMI 白蛋白血红蛋白二氧化碳血钙血磷三酰甘油高密度脂蛋白 lg hscrp lg ipth Spearman 相关分析多因素线性回归分析 (R 2 =0.24) r P 值 β t P 值在 12 个月的随访中, 发生 CVD 事件共 72 例, 其中心衰竭 26 例脑梗死 16 例脑出血 14 例心肌梗死 9 例心绞痛 5 例外周血管病 2 例 CVD 事件发生组患者淋巴细胞数显著低于无 CVD 事件发生组 [(1.17±0.38) 比 (1.34±0.51),P],CVD 事件发生组患者单核细胞数显著高于无 CVD 事件发生组 [(0.44±0.15) 比 (0.37±0.15),P] 见表 3 研究期间共 59 例血透患者死亡, 死亡原因中因心脏原因 19 例 ( 心衰竭 11 例, 心肌梗死 3 例, 心脏骤停 5 例 ), 占 32.2%; 脑血管意外 18 例 ( 脑出血 12 例, 脑梗死 6 例 ), 占 30.5% ; 感染 13 例, 占 22.0% ; 消化道出血 3 例 (5.1%), 新发肿瘤 3 例 (5.1%), 其他 3 例 (5.1%) Kaplan Meier 生存分析结果显示淋巴细胞数最低组 (< /L) 一年生存率显著低于第三组 [(1.3~1.5) 10 9 /L,P] 和第四组 [(> /L),P], 见图 1 单核细胞数最高组 (> /L) 生存率显著低于第一组 [(< /L),P] 和第二组 [( /L), P], 见图 2 采用 Cox 风险比例模型对年龄透析龄糖尿病高血压吸烟史白蛋白血红蛋白 Kt/V 既往 CVD 病史等传统死亡危险因素进行回归分析后发现, 淋巴细胞数升高者病死率较低 (HR:0.313,95%CI:0.136~0.719,P), 单核细胞数升高者病死率较高 (HR:14.060,95% CI:2.657~74.396,P), 其预测价值高于 hscrp, 见表 4 表例血液透析患者血白细胞分类与临床指标的线性回归分析临床指标中性粒细胞数 (R 2 =0.23) 淋巴细胞数 (R 2 =0.22) 单核细胞数 (R 2 =0.17) β t P 值 β t P 值 β t P 值年龄透析龄 BMI 白蛋白血红蛋白尿素氮二氧化碳血钙血磷 lg hscrp lg ipth Kt/V 注 :Kt/V: 尿素清除指数 (Daugirdas 公式 )

4 592 中华肾脏病杂志 2013 年 8 月第 29 卷第 8 期临床指标表 3 年龄 ( 岁 ) 性别 ( 男 / 女, 例 ) 吸烟 ( 是 / 否, 例 ) 糖尿病 ( 是 / 否, 例 ) 高血压 ( 是 / 否, 例 ) BMI(kg/m 2 ) 透析龄 [ 月,M(1/4,3/4)] 既往 CVD 病史 ( 是 / 否, 例 ) Kt/V 白蛋白 (g/l) 血红蛋白 (g/l) 三酰甘油 (mmol/l) lg hscrp(mg/l) lg ipth(ng/l) 白细胞计数 ( 10 9 /L) 中性粒细胞数 ( 10 9 /L) 淋巴细胞数 ( 10 9 /L) 单核细胞数 ( 10 9 /L) 两组患者临床指标比较无 CVD 事件组新发 CVD 事件组 (n=299) (n=72) P 值 56±15 193/106 68/231 46/ / ± (29.7,38.1) 64±12 39/33 22/50 21/51 55/ ± (15.7,72.3) 80/ ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.15 注 : 除注明外, 余数据以 x ± s 表示生存率 (%) / ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.15 4:< /L 3: /L /L 淋巴细胞数 < /L 2: /L 淋巴细胞数 < /L 1: /L 随访时间 ( 月 ) 注 : 组 1 一年生存率低于组 3(P) 和组 4(P) 图 1 血液透析患者一年生存率与淋巴细胞计数的相关关系生存率 (%) :< /L 2: /L 单核细胞数 < /L 3: /L 单核细胞数 < 10 9 /L 4: /L 随访时间 ( 月 ) 注 : 组 4 一年生存率低于组 1 和组 2(P) 图 2 血液透析患者一年生存率与单核细胞计数的相关关系表 4 血液透析患者一年病死率的 Cox 风险 1 模型项目年龄 ( 每增加 1 岁 ) 透析龄 ( 每增加 1 月 ) 糖尿病 ( 是 =1) 高血压病 ( 是 =1) 既往 CVD 病史 ( 是 =1) 吸烟 ( 是 =1) 白蛋白 ( 每增加 1 g/l) 血红蛋白 ( 每增加 10 g/l) hscrp( 每增加 1 mg/l) Kt/V( 每增加 1) 淋巴细胞数 ( 每增加 /L) 单核细胞数 ( 每增加 /L) 讨病死率风险比 (95%CI) 1.042(1.016~1.068) 1.006(0.999~1.014) 1.712(0.883~3.319) 0.639(0.287~1.423) 2.630(1.400~4.942) 2.093(1.113~3.937) 0.918(0.856~0.984) 0.999(0.983~1.016) 0.997(0.981~1.014) 2.410(0.664~8.747) 0.313(0.136~0.719) (2.657~74.396) 本研究首次证实外周血淋巴细胞和单核细胞计数与维持性血液透析患者新发 CVD 事件显著相关外周血淋巴细胞计数降低及单核细胞计数升高是血透患者死亡的独立危险因素, 与以 [9-10] 往文献报道一致, 且其预测作用高于 hscrp, 后者未见文献报道早在 20 世纪 90 年代, 白细胞计数升高就被发现与普通人群的冠心病和脑血管意外发病率以 [5,8,11-15] 及心血管病死率全因死亡率有密切的关系 ; 在缺血性心脏病和脑卒中患者人群中, 白细胞计数升高也被证实是死亡的独立危险因素之 [6,16-18] 一在终末期肾病接受血液透析的人群中, 有关白细胞计数与 CVD 并发症及病死率关系的研究并不多我们的研究显示血液透析患者外周血白细胞总数与 BMI 白蛋白钙离子浓度及 lg hscrp 呈显著正相关, 与年龄二氧化碳呈显著负相关 ; 中性粒细胞数与 BMI 血钙及 lg hscrp 呈显著正相关, 与年龄二氧化碳浓度 lg ipth 呈显著负相关 ; 淋巴细胞数与 BMI 白蛋白血磷浓度 Kt/V 呈显著正相关, 与透析龄尿素氮呈显著负相关 ; 单核细胞与 BMI 血红蛋白血磷浓度 lg hscrp 呈显著正相关, 与 lg ipth 呈显著负相 [9,19] 关, 与以往的研究结果相符, 提示白细胞计数水平所反映的免疫功能异常与营养不良贫血炎性反应等密切相关值得注意的是在白细胞分类计数的研究中, 淋巴细胞数水平与 hscrp 无相关性, 提示淋巴细胞数与 hscrp 可能反映了血透患者炎性反应的不同方面, 在临床应用中可以相互补充论 P 值

5 中华肾脏病杂志 2013 年 8 月第 29 卷第 8 期 593 我们首次研究了血液透析患者中白细胞计数及其分类与新发 CVD 事件的相关性, 结果显示 CVD 事件发生者淋巴细胞数显著低于无 CVD 事件发生者, 单核细胞数显著高于无 CVD 事件发生者, 进一步证明炎性机制在 CVD 事件形成过程中的重要作用透析虽然可以清除部分尿毒症毒素, 但同时也可引起血液透析患者免疫功能的变化, 透析过程中透析膜生物不相容, 透析液中的细菌污染和透析液的自身组分均能引起补体激活, 以致机体免疫功能低下研究表明, 终末期肾病患者的外周血中性粒细胞功能受损, 对细胞 [20] 内微生物的杀伤能力下降 ; 单核细胞预激活, 炎 [21] 性因子分泌增加, 但对内毒素刺激的反应低下 ; 淋巴细胞总数降低, 功能下降,Th1/Th2 比例失 [22-23] 衡 ; 而 Th1/Th2 比例失衡可能在动脉粥样硬化 [23] 斑块的形成中起到重要的作用本研究中因心脏原因死亡者 19 例, 占 32.2%; 脑血管意外 18 例, 占 30.5%, 感染 13 例, 占 22.0% 表明心脑血管并发症和感染仍然是血透患者最常见的死亡原因, 而免疫功能异常可能是这两个严重并发症的共同机制无论是免疫细胞功能受损导致的免疫抑制, 还是尿毒症毒素长期刺激导致的免疫激活, 尿毒症患者免疫力低下以及慢性炎性反应并存的状态是血透患者发生 [25] 感染和 CVD 并发症的重要原因越来越多的 [3,26-27] 研究表明, 感染可能诱发 CVD 事件, 血透患者因败血症住院后 6 个月内, 发生心肌梗死心衰脑卒中和外周血管病变的风险比分别为和 3.8 [26], 我们既往的研究结果显示感染作为血透患者的直接死因和促进因素分别占 18.63% 和 21.57% [3] 进一步说明了免疫功能障碍在 CVD 进展中的重要作用, 也为临床预防 CVD 事件提供了新的思路本研究尚存在一些不足, 我们区分 CVD 和非 CVD 以已经有明显临床症状为依据, 不能很好地体现白细胞计数与更早期 CVD 之间的关系其次, 我们没有采集高血压患者具体血压数值, 高血压数据过于笼统可能是本研究中高血压未被认为是血透患者一年病死率预测因子的原因之一除此以外, 本研究未采集血透患者 ACEI 铁剂 EPO 制剂应用方面数据, 这些药物可能对免疫系统产生影响, 已有文献表明大剂量的 EPO 使用以及临床上 EPO 抵抗和血液透析患者死亡相 [29] 关, 这些药物是否对白细胞功能产生影响, 从而加重炎性反应进一步导致心脑血管并发症和死亡也值得进一步的探索综上所述, 外周血白细胞计数与血液透析患者 CVD 相关, 淋巴细胞和单核细胞可以作为血液透析患者炎性反应和 CVD 危险因素的标志物, 淋巴细胞数降低和单核细胞数升高是血透患者死亡的独立危险因素, 其预测价值高于 hscrp 可以通过监测白细胞计数水平变化来预测患者预后, 及时对高危人群采取有效的干预参考文献 [1] Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis, 1998, 32(5 Suppl 3): S112 S119. [2] Sarnak MJ, Jaber BL. Mortality caused by sepsis in patients with end stage renal disease compared with the general population. Kidney Int, 2000, 58: [3] 汤颖, 钟一红, 龚邵敏, 等. 终末期肾病血液透析患者感染死亡事件调查. 中华肾脏病杂志, 2011, 27: [4] Kannel WB, Anderson K, Wilson PW. White blood cell count and cardiovascular disease. Insights from the Framingham Study. JAMA, 1992, 267: [5] Lee CD, Folsom AR, Nieto FJ, et al. White blood cell count and incidence of coronary heart disease and ischemic stroke and mortality from cardiovascular disease in African American and White men and women: atherosclerosis risk in communities study. Am J Epidemiol, 2001, 154: [6] Brown DW, Giles WH, Croft JB. White blood cell count: an independent predictor of coronary heart disease mortality among a national cohort. J Clin Epidemiol, 2001, 54: [7] Grimm RJ, Neaton JD, Ludwig W. Prognostic importance of the white blood cell count for coronary, cancer, and all cause mortality. JAMA, 1985, 254: [8] Brown DW, Ford ES, Giles WH, et al. Associations between White Blood Cell Count and Risk for Cerebrovascular Disease Mortality: NHANES II Mortality Study, Annals of Epidemiology, 2004, 14: [9] Reddan DN, Klassen PS, Szczech LA, et al. White blood cells as a novel mortality predictor in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18: [10] Kato A, Takita T, Furuhashi M, et al. Blood monocyte count is a predictor of total and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract, 2008, 110: c235 c243. [11] de Labry LO, Campion EW, Glynn R J, et al. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol, 1990, 43:

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