01张爱华

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净助毕
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1 中华预防医学杂志 2018 年 10 月第 52 卷第 10 期 Chin J Prev Med,October 2018, Vol. 52, No 关键妊娠期暴露与子代结局辅助生殖双胎妊娠自然减胎相关因素分析华东旭刘丰刁飞扬凌秀凤谭季春胡志斌杜江波摘要目的探索辅助生殖双胎妊娠发生自然减胎的相关因素方法选取 2013 年 1 月至 2016 年 12 月在南京医科大学第一附属医院南京市妇产医院和中国医科大学附属盛京医院辅助生殖中心实施体外受精 - 胚胎移植或单精子卵胞浆内注射的例患者, 从辅助生殖管理系统获取研究对象的基本特征相关临床检测指标辅助生殖治疗因素和妊娠结局按照妊娠结局将自然减胎者作为病例组 (686 例 ), 正常双胎分娩者作为对照组 (2 162 名 ), 对两组孕妇特征进行比较, 采用多因素非条件 logistic 回归模型分析自然减胎的相关因素结果病例组和对照组年龄分别为 (30.6±4.3) 和 (30.2±4.0) 岁调整男方不育因素后, 与人绒毛膜促性腺激素注射日的促黄体生成素水平 <1.43 IU/L 者相比,2.59~5.10 IU/L 者发生自然减胎风险的 OR(95%CI) 值为 1.62(1.08~2.42); 与移植胚胎数为 1 者相比, 移植胚胎数为 3 者发生自然减胎风险的 OR(95%CI) 值为 0.23(0.07~0.74); 与移植胚胎类型为卵裂期者相比, 囊胚期者发生自然减胎风险的 OR(95%CI) 值为 0.42(0.27~0.67) 结论人绒毛膜促性腺激素注射日的促黄体生成素水平移植胚胎数量和类型是辅助生殖双胎妊娠自然减胎的相关因素关键词受精, 体外 ; 胚胎移植 ; 自然减胎 ; 相关因素基金项目 : 国家重点研发计划 (2016YFC ,2016YFC ); 国家自然科学基金 ( ); 江苏省自然科学基金 (BK ) Analysis on factors related to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology Hua Dongxu *, Liu Feng, Diao Feiyang, Ling Xiufeng, Tan Jichun, Hu Zhibin, Du Jiangbo. * School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing , China Corresponding author: Du Jiangbo, dujiangbo@njmu.edu.cn Abstract Objective To explorer factors related to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology. Methods twin pregnant women with treatment of vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) or intra cytoplasmic sperm injection (ICSI) cycles were enrolled at Assisted Reproductive Centre of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing Maternity Hospital and Shengjing Hospital of China Medical University from January 2013 to December 2016 respectively. Basic features of subjects, relevant clinical indicators,factors of assisted reproductive therapy and pregnancy outcome were collected from clinical assisted reproductive technology management system. According to the pregnancy outcome, the subjects with spontaneous reduction were classified as case group (n=686), and those with normal twin birth were classified as control group (n=2 162). The features of subjects in the two groups were compared. Non-conditional logistics regression model was used to analyze the related factors of the occurrence of spontaneous reduction. Results The age of case group and control group were (30.6 ± 4.3) and (30.2 ± 4.0) years old respectively. After the adjustment of male sterile factor, compared to the subjects with luteinizing hormone level on the day of human chorionic gonadotropin administration (HCG) <1.43 IU/L, OR (95%CI) of the subjects with value at IU/L was1.62 ( ). Compared to the subjects with number of transferred embryo as 1, OR (95%CI) of the subjects with value as 3 was 0.23 ( ). Compared to the subjects with stage of transferred embryo as cleavage stage, OR (95%CI) of the subjects with blastula stage was 0.42 ( ). Conclusion Luteinizing hormone level on day of HCG, number and stage of embryo transfer are related factors to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology. DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 南京医科大学公共卫生学院 ( 华东旭刘丰胡志斌杜江波 ), 生殖医学国家重点实验室 ( 刁飞扬凌秀凤胡志斌杜江波 ), 第一附属医院临床生殖医学中心 ( 刁飞扬 ); 南京市妇产医院辅助生殖医学中心 ( 凌秀凤 ); 中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心 ( 谭季春 ) 通信作者 : 杜江波, dujiangbo@njmu.edu.cn

2 1030 中华预防医学杂志 2018 年 10 月第 52 卷第 10 期 Chin J Prev Med,October 2018, Vol. 52, No. 10 Key words Fertilization in vitro; Embryo transfer; Spontaneous reduction; Related factors Fund program: National Key Research & Development Program (2016YFC , 2016YFC ); National Natural Science Foundation of China ( ); Natural Science Foundation of Jiangsu Province (BK ) 辅助生殖技术的快速普及使得在该治疗中出现 [1] 的异常事件受到关注体外受精- 胚胎移植 (in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET) 和单精子卵胞浆内注射 (intra cytoplasmic sperm injection, ICSI) 是目前应用最广泛的辅助生殖技术为确保治疗成功, 一次胚胎移植通常移植 2 个或更多胚胎, 因此多 [2-4] 胎妊娠是辅助生殖的最常见合并症自然减胎是指在多胎妊娠过程中早期胚胎未能继续发育, 最终 [5] 分娩出胎儿数量小于妊娠早期胚胎数量辅助生殖治疗的自然减胎发生率约为 30%, 自然减胎可能增加新生儿脑瘫早产和极低出生体重的风险, 但其 [6-7] 相关因素尚不明确本研究收集并分析了年间 3 家医院辅助生殖治疗中心诊疗数据, 探讨辅助生殖双胎妊娠自然减胎的相关因素对象与方法 1. 对象 : 选取 2013 年 1 月至 2016 年 12 月在南京医科大学第一附属医院南京医科大学附属南京市妇产医院和中国医科大学附属盛京医院辅助生殖中心接受 IVF-ET 和 ICSI 治疗的例患者为研究对象, 纳入标准 :(1) 自体移植周期 ;(2) 周期结局为临床妊娠且孕囊数为 2 排除标准:(1) 选择性人工减胎 ;(2) 自然流产 ;(3) 活产信息不明 ;(4) 本周期治疗中进行了胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前基因诊断或未成熟卵体外成熟培养 ;(5) 移植的多个胚胎体外培养时间不等 ;(6) 受精卵移植 ; (7) 子宫异常 ;(8) 染色体核型异常按照妊娠结局将自然减胎者作为病例组 (686 例 ), 正常双胎分娩者作为对照组 (2 162 名 ) 本研究得到了南京医科大学伦理审查委员会的批准 [ 批号 :(2016)311], 所有研究对象均签订了知情同意书 2. 资料的收集 : 从生殖中心辅助生殖管理系统获取 :(1) 基本特征 : 年龄体质不孕年限和不孕原因等 ;(2) 相关临床检测指标 : 基础促卵泡激素雌二醇和促黄体生成素水平 ;(3) 辅助生殖治疗因素 : 获卵总数移植周期类型移植胚胎类型移植胚胎数治疗方案受精方式促性腺激素总剂量和人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin administration,hcg) 注射日的相关临床指标 ( 包括雌二醇孕酮和促黄体生成素水平子宫内膜厚度及类型等 );(4) 妊娠结局 3. 质量控制 : 本研究采用全程质量控制策略 (1) 变量选择 : 查阅国内外有关辅助生殖自然减胎的文献, 评估本研究设计的创新性和合理性 (2) 信息导出 : 在医院信息科技术人员的指导和协助下, 依照变量摘录表, 依次选入所需信息,3 家医院采取统一标准选择变量对导出的数据库进行重新编码, 确保每条记录均有唯一的识别号 (3) 信息补充 : 对缺失变量通过查找纸质病案补充完整 4. 统计学分析 : 由生殖中心辅助生殖管理系统导出数据, 采用 Epidata 3.1 对纸质病案资料进行双录入, 采用 SPSS 22.0 对数据进行描述和分析孕妇年龄促性腺激素总剂量获卵总数 HCG 注射日的雌二醇孕酮和促黄体生成素水平及子宫内膜厚度均为正态分布, 以 xˉ ± s 表示, 采用 Student's t 检验比较组间差异 ; 不孕年限基础促卵泡激素雌二醇和促黄体生成素水平为偏态分布, 以 M(P 25~P 75) 表示, 采用 Mann-Whitney U 检验比较组间差异 ; 采用 χ 2 检验比较两组孕妇的 BMI 不孕类型不孕因素移植胚胎数移植周期类型治疗方案受精方式移植胚胎类型和 HCG 注射日的子宫内膜类型分布差异采用多因素非条件 logistic 回归模型分析辅助生殖治疗相关因素与自然减胎的关系所有的统计学检验均为双侧检验, 检验水准 α=0.05 结果 1. 病例组与对照组的基本特征比较 : 病例组和对照组的年龄分别为 (30.6±4.3) 和 (30.2±4.0) 岁, 差异无统计学意义 (P>0.05) 病例组中男方不育因素的比例 (16.5%) 低于对照组 (20.1%)(P<0.05) 病例组和对照组的体质原发不孕输卵管病变排卵障碍和子宫内膜异位症等差异无统计学意义, 不孕年限基础促卵泡激素雌二醇和促黄体生成素水平等差异亦无统计学意义 (均 >0.05)( 表 1) 2. 病例组与对照组的辅助生殖治疗因素比较 : 病例组促性腺激素总剂量和 HCG 注射日的雌二醇

3 中华预防医学杂志 2018 年 10 月第 52 卷第 10 期 Chin J Prev Med,October 2018, Vol. 52, No 表 1 自然减胎病例组与对照组年龄 BMI 及相关不孕指标比较 [n(%)] 特征病例组 (686 例 ) 对照组 (2 162 名 ) 统计值年龄 ( 岁,xˉ ± s) 体质消瘦正常超重肥胖 c 不孕年限 30.6±4.3 36(5.2) 527(76.9) 113(16.4) 10(1.5) ± (6.2) 1 623(75.1) 368(17.0) 36(1.7) a 1.12 b d (2.00~5.00) (2.00~5.00) 基础促卵泡激素 (miu/ml) c 基础雌二醇 (pg/ml) c 基础促黄体激素 (IU/L) c 原发不孕男方不育因素输卵管病变排卵障碍子宫内膜异位症 7.05 (5.88~8.30) (13.08~54.22) (13.90~55.71) 4.40 (3.15~6.11) 434(63.3) 113(16.5) 416(60.6) 124(18.1) 56(8.2) 7.06 (5.95~8.35) 4.39 (3.24~6.02) 1 345(62.2) 434(20.1) 1 334(61.7) 359(16.6) 151(7.0) d d d 0.25 b 4.35 b 0.27 b 0.85 b 1.07 b 注 : a t 值 ; b χ 2 值 ; c M(P 25~P 75); d Z 值 ;BMI(kg/m 2 )<18.5 为消瘦,18.5~ 24.9 为正常,25.0~29.9 为超重, 30.0 为肥胖水平均低于对照组 (均 <0.05),HCG 注射日的黄体生成素水平高于对照组 (P<0.05) 两组的移植胚胎数差异有统计学意义 (P=) 病例组中移植卵裂期胚胎的比例高于对照组 (P) HCG 注射日的子宫内膜类型在病例组以 A 型为主, 对照组以 B 型为主, 差异有统计学意义 (P)( 表 2) 3. 自然减胎相关因素的 logistic 回归模型分析 : 调整男方不育因素后, 与 HCG 注射日的促黄体生成素水平 <1.43 IU/L 者相比,2.59~5.10 IU/L 者发生自然减胎的 OR(95%CI) 为 1.62(1.08~2.42); 与移植胚胎数为 1 者相比, 移植胚胎数为 3 者发生自然减胎的 OR(95%CI) 为 0.23(0.07~0.74); 与移植胚胎类型为卵裂期者相比, 囊胚期者发生自然减胎的 OR(95%CI) 为 0.42(0.27~0.67) 详见表 3 讨论本研究发现 HCG 注射日的促黄体生成素水平表 2 自然减胎病例组与对照组辅助生殖治疗相关指标比较 [n(%)] 指标促性腺激素总剂量 (IU,xˉ ± s) HCG 注射日内膜厚度 (mm,xˉ ± s) HCG 注射日雌二醇水平 (pg/ml,xˉ ± s) HCG 注射日孕酮水平 (nmol/l,xˉ ± s) HCG 注射日促黄体生成素水平 (miu/ml,xˉ ± s) 获卵总数 (xˉ ± s) 移植胚胎数复苏周期治疗方案短方案拮抗剂方案微刺激方案温和刺激方案长方案其他受精方式 ICSI IVF IVF+ICSI 移植胚胎类型卵裂期囊胚期 HCG 注射日内膜类型 A 型 B 型 C 型病例组 (686 例 ) ± ± ± ± ± ±4.8 20(2.9) 626(91.4) 39(5.7) 430(62.7) 55(9.8) 98(17.5) 14(2.5) 85(15.3) 302(54.2) 4(0.7) 160(24.4) 473(72.1) 23(3.5) 614(92.9) 47(7.1) 319(57.7) 226(40.8) 8(1.5) 对照组 (2 162 名 ) ± ± ± ± ± ±4.6 22(1.0) 1 993(92.3) 144(6.7) 1 375(63.6) 174(9.9) 323(18.4) 40(2.3) 225(12.8) 962(54.6) 35(2.0) 521(25.2) 1459(70.5) 90(4.3) 1 776(85.1) 310(14.9) 845(48.4) 887(50.6) 17(1.0) 统计值 2.64 a a 2.56 a 0.36 a a 0.98 a b 0.19 b 6.24 b 1.16 b b b 注 : 表中存在删失数据 ; a t 值 ; b χ 2 值 ;HCG: 人绒毛膜促性腺激素 ;ICSI: 单精子卵胞浆内注射 ;IVF: 体外受精

4 1032 中华预防医学杂志 2018 年 10 月第 52 卷第 10 期 Chin J Prev Med,October 2018, Vol. 52, No. 10 表 3 辅助生殖双胎妊娠自然减胎相关因素的 logistic 回归模型分析因素病例组 (686 例 ) 对照组 (2162 名 ) OR(95%CI) 值 OR(95%CI) a 值 a 男方存在不育因素 (0.63~0.99) (0.71~1.33) 促性腺激素总剂量 (IU) < ~ (0.57~0.92) (0.54~1.07) ~ (0.53~0.88) (0.56~1.19) (0.52~0.84) 0.90(0.61~1.32) HCG 注射日雌二醇水平 (pg/ml) < ~ (0.60~1.01) (0.73~1.40) ~ (0.58~0.97) (0.57~1.13) (0.58~0.98) (0.79~1.65) HCG 注射日促黄体生成素水平 (IU/L) < ~ (1.04~2.08) (0.93~2.08) ~ (1.35~2.63) (1.08~2.42) (1.38~2.69) (0.86~2.12) 移植胚胎数 (0.19~0.64) 0.48(0.19~1.20) (0.15~0.60) 0.23(0.07~0.74) 移植胚胎类型卵裂期囊胚期 (0.32~0.60) 0.42(0.27~0.67) HCG 注射日内膜类型 A B (0.55~0.82) 0.82(0.63~1.07) C (0.55~3.03) (0.78~5.33) 注 :HCG: 人绒毛膜促性腺激素 ; a 调整了男方不育因素为 2.59~5.10 IU/L( 以 <1.43 IU/L 为参照 ) 与自然减胎相关既往研究表明基础促黄体生成素分泌过 [8] 多是流产的危险因素之一较高的卵泡期促黄 [9] 体生成素水平会增加自然受孕或辅助受孕后流 [10] 产风险反复流产妇女尿液中促黄体生成素 [11] 亦过高促黄体生成激素对于卵子成熟调控 [12] 有重要影响, 卵泡期促黄体生成激素持续处于高水平, 将导致卵母细胞异常老化, 进而导致移 [13] 植后流产更易发生因此, 较高的促黄体生成激素水平可能通过类似流产的机制增加自然减胎发生风险移植胚胎数与自然减胎相关 ; 此外, 与卵裂期的胚胎移植相比, 囊胚移植显著降低自然减胎发生率本研究发现移植胚胎数为 3( 以 1 为参照 ) 和移植胚胎类型为囊胚期 ( 以卵裂期为参照 ) 与自然减胎相关既有研究认为移植胚胎数是自然减胎的独立预测因子, 即移植胚胎数量越多, 发 [7] 生自然减胎的风险越高本研究只纳入了孕囊数为 2 个的双胎妊娠患者, 即移植 3 个胚胎者进入本研究时, 已经发生过一个胚胎着床失败或停育, 此时再次发生自然减胎的概率可能会下降此发现对于进一步加深胚胎移植数量与自然减胎风险之间关系的理解有重要参考意义在辅助生殖囊胚培养过程中, 发育潜能差及染色体异常的卵裂期胚胎发育将停滞, 囊胚培养也使胚胎与女性生殖道的发育更同步, 更符合生殖生 [14] 理的自然环境与相同数量的卵裂期胚胎移植相比, 囊胚移植增加了临床妊娠率和活产率,

5 中华预防医学杂志 2018 年 10 月第 52 卷第 10 期 Chin J Prev Med,October 2018, Vol. 52, No 降低了妊娠早期流产率 [15] Wang 和 Sun [15] Oron 等 [16] 的研究也表明, 囊胚移植可以提高持续妊娠率, 即囊胚期移植发生自然减胎的可能性低于卵裂期胚胎移植本研究在中国人群中探讨了辅助生殖双胎妊娠自然减胎的相关因素, 发现 HCG 注射日促黄体生成素水平在一定范围内的升高与之呈正相关, 囊胚期进行胚胎移植与之呈负相关, 同时也验证了胚胎移植数量与之呈负相关, 为临床医生和接受辅助生殖助孕治疗的患者具体临床决策提供依据本研究为回顾性研究且仅有来自 3 个医疗机构的数据, 需要进一步开展多中心研究及前瞻性研究对结论进行深入验证参考文献 [1] 邢再玲, 俞文兰, 徐茗, 等. 中国 9 个典型行业育龄女工的不孕状况及相关因素分析 [J]. 中华预防医学杂志,2018,52(2): DOI: /cma.j.issn [2] In vitro fertilization-embryo transfer in the United States: 1988 results from the IVF-ET Registry. Medical Research International. Society for Assisted Reproductive Technology. American Fertility Society[J]. Fertil Steril, 1990,53(1): [3] Landy HJ, Weiner S, Corson SL, et al. The "vanishing twin": ultrasonographic assessment of fetal disappearance in the first trimester[j]. Am J Obstet Gynecol, 1986,155(1): [4] Goldman GA, Dicker D, Feldberg D, et al. The vanishing fetus. A report of 17 cases of triplets and quadruplets[j]. J Perinat Med, 1989,17(2): [5] Ulug U, Jozwiak EA, Mesut A, et al. Survival rates during the first trimester of multiple gestations achieved by ICSI: a report of 1448 consecutive multiples[j]. Hum Reprod, 2004, 19(2): [6] Pinborg A. IVF / ICSI twin pregnancies: risks and prevention [J]. Hum Reprod Update, 2005,11(6): DOI: / humupd/dmi027. [7] Manzur A, Goldsman MP, Stone SC, et al. Outcome of triplet pregnancies after assisted reproductive techniques: how frequent are the vanishing embryos?[j]. Fertil Steril, 1995,63 (2): [8] Rai R, Backos M, Rushworth F, et al. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage--a reappraisal[j]. Hum Reprod, 2000,15 (3): [9] Regan L, Owen EJ, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone, infertility, and miscarriage[j]. Lancet, 1990, 336 (8724): [10] Homburg R, Armar NA, Eshel A, et al. Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome[j]. BMJ, 1988,297(6655): [11] Clifford K, Rai R, Watson H, et al. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases[j]. Hum Reprod, 1994,9 (7): [12] Tsafriri A, Pomerantz SH. Oocyte maturation inhibitor[j]. Clin Endocrinol Metab, 1986,15(1): [13] Homburg R, Armar NA, Eshel A, et al. Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome[j]. BMJ, 1988,297(6655): [14] Elgindy EA, Abou-Setta AM, Mostafa MI. Blastocyst-stage versus cleavage-stage embryo transfer in women with high oestradiol concentrations: randomized controlled trial[j]. Reprod Biomed Online, 2011,23(6): DOI: /j. rbmo [15] Wang SS, Sun HX. Blastocyst transfer ameliorates live birth rate compared with cleavage-stage embryos transfer in fresh in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection cycles: reviews and meta-analysis[j]. Yonsei Med J, 2014, 55(3): DOI: /ymj [16] Oron G, Sokalarnon T, Son WY, et al. Extended embryo culture is not associated with increased adverse obstetric or perinatal outcome[j]. Am J Obstet Gynecol, 2014,211(2): 165. e1-7. DOI: /j.ajog ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 吕相征 )

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97017626 O O 2 3 4 5 22 22 23 25 35 38 39 45 46 1 intrauterine insemination IUI 202 IUI a 24 IUI b 24 IUI c hcg 36 IUI d hcg 24 48 IUI 202 262 30 2 1 27 1 14.9% 11.5% a 122 151 13.9%, 11.3% b 42 46 2.38%,