第期刘保生等头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析令! 布洛芬 + 及地高辛 <? 对照品均配成浓度为 I 3 $%( 的水溶液缓冲溶液为,-* 4% 含 $%( )% 用以维持生理条件下的离子强度所用试剂均为分析纯实验用水为二次石英蒸馏水与均能猝灭 + 的内源荧光

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璇居
5 years ago
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1 第卷第期年月发光学报! " #$%& $& ' 文章编号头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析刘保生王晶薛春丽杨超吕运开河北大学化学与环境科学学院药物化学与分子诊断教育部重点实验室河北保定摘要在,-* 4% 缓冲溶液中应用荧光光谱法分别研究了时头孢噻肟钠氯霉素对牛血清白蛋白 + 荧光的猝灭反应结果表明药物与 + 的结合稳定常数 -) 随温度增加而降低两种药物对 + 的荧光猝灭皆为静态猝灭过程标记竞争实验表明在 + 中的结合位置主要位于亚域的位点在 ++ 体系中再加入时可使 + 的荧光进一步猝灭 -) 减小三元体系的 4% 系数均小于表明一种药物的存在将影响另一种药物与 + 的结合两种药物之间具有负协同作用用热力学参数确定了药物与 + 的作用力类型关键词荧光光谱法头孢噻肟钠氯霉素牛血清白蛋白中图分类号 *4 " 文献标识码 (20 引言药物进入血液系统后一部分会与血浆蛋白结合并随血液输运结合的药物不具有药理活性只有游离态药物能透过血管壁到达作用靶点与之结合发挥药效各种药物单独作用于人体可产生各自的药理效应但多种药物联合应用时由于药物间的相互作用可使药效加强或出现毒副作用两种药物共存时可能影响彼此与白蛋白的结合进而影响药物分布该方面的研究方法主要有平衡透析法亲和色谱法微透析液相色谱法 * 核磁共振以及射线晶体学方法等这些研究大多是定性表征有文献报道利用 4% 系数定量研究两种金属离子与血清白蛋白结合过程的相互影响但定量研究两种药物与蛋白结合的相互作用的文献未见报道荧光光谱法具有灵敏度高选择性强用量少方法简便等优点利用荧光光谱法对单一药物与血清白蛋白相互作用研究的报道很多 * 而应用于两种药物同时与蛋白结合的研究报道很少头孢噻肟钠 8$)48$;4' 对革兰氏阴性菌及阳性菌均有效用于治疗敏感菌引起的各类严重感染如败血症感染性心内膜炎呼吸道和泌尿道感染腹膜炎脑膜炎等氯霉素 %$),847$% 是一种广谱抗生素对多种球菌杆菌和螺旋体有良好的抑制作用是治疗伤寒副伤寒等多种疾病的重要药物本文利用荧光光谱法研究了和同时与牛血清白蛋白 + 的相互作用并用 4% 系数定量分析了两种药物与蛋白结合的协同效应对临床上的合理用药提供了理论指导实验仪器和试剂头孢噻肟钠及氯霉素的结构如图所示对照品纯度 A 中国兽医药品监察所提供配成浓度为 I 3 $%( 的水溶液用时逐级稀释至所需浓度配成浓度为 I 3* $%( 的水溶液牛血清白蛋白 + 纯度 A 上海蓝季科技发展有限公司配成浓度为 I 3 $%( 的水溶液华法收稿日期修订日期基金项目国家自然科学基金 * 河北省重点基础研究项目 < 资助项目作者简介刘保生 3 男河北保定人研究员主要从事分子发光学理论与应用研究 )4% %060'8;'7 8%

2 第期刘保生等头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析令! 布洛芬 + 及地高辛 <? 对照品均配成浓度为 I 3 $%( 的水溶液缓冲溶液为,-* 4% 含 $%( )% 用以维持生理条件下的离子强度所用试剂均为分析纯实验用水为二次石英蒸馏水与均能猝灭 + 的内源荧光但由于它们在 + 的激发波长与发射波长处均有吸收因此其猝灭行为中包含有内滤光效应为了深入研究药物分子与 + 的相互作用需要对内滤光效应进行校正 84 等提出如果吸收值不超过时内滤光效应可用以下公式予以校正 7$ 2 $ 其中 7$ 和 $0 分别代表校正后和观察到的荧光强度 8 和 8 则是溶液在激发和发射波长处的吸收值本文采用此公式对和产生的内滤光效应予以校正以下所述的荧光强度均为校正内滤光后的荧光值采用荧光分光光度计!* 日本岛津及!* 日本日立测定体系的荧光强度及绘制荧光谱图采用 # 紫外可见分光光度计日本岛津测定药物的吸收光谱采用超级恒温水浴南通科学仪器厂控制实验温度利用上海雷磁仪器厂, 精密酸度计测定缓冲溶液, 值 S 2 H H CH S H H H H H H a Cl C 图头孢噻肟钠 ) 和氯霉素 0 的结构 C!42"$%87'%)'7'8$78$)48$;4' ) ); 7%$),847$%0 实验方法 + 和 + 体系在时于比色管中依次加入,-* 4% 溶液和 I 3 $%( + 然后分别加入 I 3* $%( 溶液或 I 3* $%( * 用水稀释至刻度摇匀恒温静置 4 在狭缝宽度皆为荧光激发波长发射波长 ** 条件下扫描荧光光谱或测定荧光强度同时以不含药物的 + 溶液荧光强度为分别讨论药物单体或对 + 的荧光猝灭作用标记竞争实验在时向上述二元体系中分别再加入 I 3 $%( 的位点标记试剂! 或 +<? 用水稀释至刻度测定同上以只含位点标记试剂的 + 溶液荧光强度为讨论标记试剂存在时或对 + 的荧光猝灭作用三元体系 + 体系分别在时于比色管中加入 4% I 3 $%( + I 3* $%( 及 I 3* $%( 溶液 * 用水稀释至刻度测定同节以不含的 + 溶液荧光强度为研究存在时对 + 的荧光猝灭作用 + 体系分别在时于比色管中加入 4%+ I 3* $%( 的及 I 3* $%( 溶液 * 用水稀释至刻度以不含的 + 溶液荧光强度为研究存在时对 + 的荧光猝灭作用结果与讨论与 + 作用的荧光光谱蛋白质分子中因含有色氨酸酪氨酸等氨基酸残基而产生较强的荧光蛋白质等荧光体与其它物质相互作用导致荧光强度降低的现象称为荧光猝灭作用能使荧光体荧光猝灭的物质称为荧光猝灭剂当激发波长为时 + 在 ** 处有一最大吸收峰随着药物浓度的不断增加 + 的荧光强度有规律的降低图药物分子对蛋白质的荧光猝灭过程通常分为

发光学报第卷! #$ 图 +) 和 + 0 体系在时的荧光猝灭光谱!42:'8742%'$87878,87)$+) ); + 0 8) ) + + - I 3 $%( ).4 - * I 3 $%( 0 + + - I 3 $%( ).

3 发光学报第卷! #$ 图 +) 和 + 0 体系在时的荧光猝灭光谱!42:'8742%'$87878,87)$+) ); + 0 8) ) I 3 $%( ).4 - * I 3 $%( I 3 $%( ).4 - * I 3 $%( " " 表药物与的猝灭反应参数动态猝灭和静态猝灭动态猝灭是猝灭剂和荧光物质的激发态分子之间的相互作用过程静态猝灭是猝灭剂和荧光物质分子在基态时生成不发光的配合物从而导致荧光物质荧光强度降低的过程动态猝灭遵循 8#$%8 方程 ' 其中分别为无有猝灭剂时的荧光强度为分子荧光平均寿命约为 3 - > 为 8 #$%8 猝灭常数为猝灭剂的浓度 - 为猝灭速率常数以对作图结果表明时对 + 的荧光猝灭曲线都具有良好的线性关系且随着温度的升高 - 逐渐减小表表明药物对 + 的荧光猝灭是静态猝灭过程同时药物对 + 猝灭过程的 - 值均大于各类猝灭剂对生物大分子的最大扩散碰撞猝灭常数 I ($% 进一步证明猝灭过程是生成复合物的静态猝灭过程根据生物大分子与猝灭剂静态猝灭公式 )0%8:'87428)74>8,))88$+); ;'2 4-1! 1 1 其中 - ) 为结合常数以 3 3 对 3 作图对实验所得数据进行处理结果列于表由表可知 - ) + B- ) + 表明 + 与结合比 + 与结合稳定药物与 + 的结合常数随温度升高而降低与静态猝灭过程随温度升高复合物稳定性下降猝灭程度体系 6( - ( $% 3 3 ) - ) ( $% 3 0 I * I * + I * I I * I I I * + * I * I * * I * * I * ) 0 分别为 3 和曲线的相关系数减弱相符也表明药物对 + 的猝灭过程是生成复合物的静态猝灭过程 =' 在上结合位置的确定 + 是由二硫键连接起来的几个螺旋状区域所组成的晶体结构研究表明 + 分子的二级结构包括三个螺旋结构域其中每个结构域又分为 + 两个亚结构域以槽口相对的方式形成圆筒状结构几乎所有疏水性氨基酸都包埋在圆筒腔内部构成疏水腔药物在 + 上的结合部位有个即位点射线分析表明位点和位点分别位于亚域和的疏水腔中而位点则被证明亦位于亚域 * 许多药物对 + 的结合具有特异性如华法令! 结合于位点布洛芬 + 结合

第期刘保生等头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析于位点地高辛 <? 结合于位点因加入标记试剂后结合常数的变化率结果列于此这些药物可以用作位点标记试剂研究其它药表由表可以看出均为负值表明加入物在 + 上的结合位点位点标记试剂后二元体系的结合常数均减小按操作将所得数据处理得到加入位比较同一体系加入不同标记试剂时的值可点标记试剂! 或 +<?

4 第期刘保生等头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析于位点地高辛 <? 结合于位点因加入标记试剂后结合常数的变化率结果列于此这些药物可以用作位点标记试剂研究其它药表由表可以看出均为负值表明加入物在 + 上的结合位点位点标记试剂后二元体系的结合常数均减小按操作将所得数据处理得到加入位比较同一体系加入不同标记试剂时的值可点标记试剂! 或 +<? 后二元体系结合常知结合常数降低幅度最大的均是加入! 的体数 -L ) 以 - -L ) 3- ) (- ) - ) 为加入位点标记系这表明! 与药物竞争同一个结合位点因试剂前二元体系的结合常数见表作为体系此在 + 中的主要结合位点是位点表加入位点标记试剂后药物与的结合常数的变化率 8"% 3 )0%887)28)8$04;427$)$+;'28)8);;4248)E88)286- 体系! + <? -L ) ( $% 3 0 (A -L ) ( $% 3 0 (A -L ) ( $% 3 0 (A + I 3 * I 3 I 3* + I * * 3 * I * 3 * I * 3 0 是曲线的相关系数位于亚域三元体系的结合常数和 '.+ 系数配体结合的协同作用是指具有多重配体结合部位的大分子与配体结合过程中各结合部位之间存在相互影响作用的可能性 4% 方程可以用来分析这种协同作用 %2 1 2%2-4 %2 * 其中为结合饱和分数 - 为结合常数为猝灭剂的浓度为 4% 系数 B 表示一个配体与生物大分子结合后促进后继配体与大分子的结合能力即正协同作用 G 表示一个配体与生物大分子结合后抑制后继配体与大分子的结合即负协同作用 - 表示一个配体与生物大分子结合后不影响后继配体与大分子的结合即配体间无协同性这时每一个配体与大分子的结合过程以独立的方式进行二元体系中表示同类配体之间结合的影响三元体系中表示一类配体的结合对第二类配体的结合的影响在荧光实验中其中 - 3 是对作图的截距各体系结合稳定常数 - ) 根据式计算及 4% 系数的计算结果见表由表可知 + 和 + 体系中与 + 的均约为表明这两种药物单独与 + 结合时不影响 + 其它结合位点的亲和! " #$ " 图 + ) 和 + 0 在时的荧光光谱!42 :'8742%'$87878,87)$+ ) ); + 0 ) ) I 3 $%( - I 3 $%( ).4 - * I 3 $%( I 3 $%( - * I 3 $%( ).4 - * I 3 $%(

5 发光学报第卷表不同温度时各体系的结合常数 * 及 '.+ 系数 ' )0%8804;427$)- ) ); 4%F7$84748 $88);4888,8)'8 体系 - ) ( $% 3 - ) ( $% 3 - ) ( $% 3 + I I I + * I * I * I * + I * * I * * I * + I * * I * * I * 性即此结合为非协同性的固定 + 及含量加入不同浓度的时 + 的荧光进一步猝灭如图 ) 所示同一温度时 + 体系与 + 体系相比结合常数减小 G 这表明此结合具有负协同性作用即的存在抑制与 + 的结合固定 + 及含量加入不同浓度的时荧光光谱图如图 0 所示 + 体系与 + 体系相比结合常数减小且 G 也表明的存在抑制和 + 的结合具有负协同作用这是由于和竞争 + 的同一个结合位点造成的药物与的作用力类型药物和蛋白质常常借助于疏水作用力氢键范瓦尔力和静电引力等相互结合形成超分子复合物不同药物与蛋白质结合的作用力类型是表各体系的热力学参数 )0%8*8$;)47,))88$88 不同的研究药物等有机小分子与蛋白质等生物大分子相互结合的热力学特征可以帮助了解它们相互作用机理蛋白质构型变化等当温度变化不大时反应的 7 可以看作一个常数由不同温度时各体系的结合常数根据以下公式可计算得到各反应体系的热力学参数 % 式中 7 为焓变为熵变为吉布斯自由能 6 为热力学温度为气体常数根据热力学参数可以简单判断其结合作用力类型若 7B B 则主要表现为疏水作用力 7G B 主要表现为静电作用力 7G G 主要表现氢键或范德瓦尔力药物与 + 结合的 7 及的求算结果列于表 * 由表 * 可知 7G 表明与体系 7(E$% 3 ($% 3 3 ( E$% * ** 3 3 3* + 3 * 3* 3** 3* + 3 * 3 3 3* + 的作用属于结合反应对应于放热过程 G 表明药物与 + 的结合是一个自发过程各体系的 7G B 表明与 + 分子间的作用力为静电作用力这可能是由于位点是一个正电荷残基包围的口袋和中含有的羟基和羧基等阴离子和位点空腔内的碱性氨基酸残基容易产生静电作用力 * 结论在临床用药尤其是联合用药时除了要考虑药物本身的影响外还应注意药物之间的相互作用从而达到有效安全的用药目的本文利用荧光光谱法研究了两种常见抗菌药物单

6 第期刘保生等头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析独及同时存在时与 + 的结合作用并用 4% 系数定量分析了药物与 + 相互作用的协同性结果表明两种药物与 + 的结合位置都主要位于 + 的结合位点结合力主要为静电作用力两种药物与 + 同时结合时结合常数减小小于药物之间具有负协同作用该方法简单快速对科学的评估联合用药的科学性具有一定的理论指导意义但对既不与蛋白作用又无荧光的药物间相互作用的研究具有一定的局限性参考文献 9)2/ 8 4' ",,%47)4$ $),,$)7 $))%42;'248)74$ 4 88)742488);44$)% 8;4748!*!%&* 上海生物医学工程 # %)" =)%" "$$)"!#>4$;4,%)78848)74$ $)8$%$%); )%$;4,48$ 04;42=4 0$>488')%0'4 =8 7$);4488;!*#!&!"!%# 84? 4' <)4!#>842)4$ $ 87$,844$ 48)74$ $8'%47)74; );,)8$$%=4 ') 8 ')%0'4 042,8$)78)447$)$2),!! 化学学报 #% * )2 9$'! 9)2/"47$;4)%48$; ';$7$,844>804;42$;'2);,$84! "+ 中国科学 + 辑 % /)2/ +)4?/ 9)2!# ",87$7$,478>4;878$48)74$ 08=88 40',$8 ); %4,$,$844 ') 0%$$;,%))!#% * 9' /)2! 8 :!#8=;'204;42'048$ ') 8')%0'4 ); ;'2;'248)74$ ' ;48; 0)7)%$2),"%# #** /)?$,844$ 04;428'4%404'';08=88 " 9 ); $+))%4$ %'$87878 ); 8$)787)842,87)$4%>8)$,)47%8); $+<?'4%4?')24$)%4> :'8:"';$ 848)74$ 08=88 $88;474)%$%87'%8); 04$)7$$%87'%8<)7)2 )7)2 4> !' "84) 4)$/4884); ),,%47)4$ $)8=4$7))88$0)8; $ ),)%44;8 发光学报 $*** ' +)$82 '8'%4 )242!#';48$ 848)74$ 08=88 74,$%$)74 ); $%$)74 4,8878$ 0$>488' )%0'4 0,87$7$,478$; 发光学报 D82$2)2 ')24') 44)$')' 4$ ;8874$ =4 8'$,4' 78%)8)$,)47%80)8; $ 7%47E 784 发光学报 ** 4 2%4 ) " "')4% "'))8)74$$,$$8448; 8)77%48=4 8')%0'4 % %# %#) #* 8>4%)D 4>)"?)7)+%)7$!!#;8447)4$ $8)4'$)%;'28$;4 04; $>488' )%0'4 0,87$7$,478$;%%,!!! * +4 / ' / :4)$/!#+4;42$8>8)%)4'$;'2$0$>488')%0'4!%'$87878'; "**!8;8?" '08)" )78!#848)74$ $78$)48=4 88' )%0'4 $8>8)% ))%4),8748%,%%# $$** <42! 9)$?/ 8!#%$),847$%04;42$') 8' )%0'4<884)4$ $04;427$ )); 04;424808);)8%'$87878 %#" "" 848! 840 &!%+"%!& $#& "8=/$E D%8'D8 * D'7)%E4" " "$)" );'E)88$484%88877$874$4 %'$48"!# $***

7 * 发光学报第卷 9)2? 9)$ 8 ';48$ 48)74$ 08=88 74 ); ') 8')%0'4 0,87$7$,478$;!# 分析科学学报 &*** '? )29+#%"!#" D8 * )2" )2/: :4'!#';48$ 848)74$ 08=88 $4 ); 0$>488$2%$ ,87 $7$,478$; 发光学报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高等学校化学学报 )))%4 )%;),,)2)4 )%)' ';$848)74$ 08=88 %'$848;$7%$4;8); 0$>488')% 0' )8;,4$%$247)%7$;44$0'%4,87$7$,478$; $ $D< '0))4) 8$;)47$,$84 4 )$74)4$ 8)74$$787$40'42$)04%4% $ $%8)85$? 4%47$,8;474$ $;'204;4282$') 8')%0'4 &' "$)8; $' " $$E$!#';$48)74$ $7),$8 ); 48)4$8=4 ') 8')%0' 4 87)4$04;42';48; 0;4)%4);,87$7$,478$; %!" # /)2"" 4 /)2D8$;)47))%4$88)$)0%88$8%'$878788)788); '87 428$8')4$!! 化学学报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

8 第期刘保生等头孢噻肟钠和氯霉素与牛血清白蛋白相互作用的荧光光谱分析 %)28;8288=8 $ 4);;8; $88$+ $++4;427$)$ $8;'2=4 +;878)8=8 8$8;'24);;8;4%F7$84748$88)8)8%8 ) $=8; )882)4>87$$,8)4>44$'; =8 ); 0$'; $+4'%)8$'% 8$;)47,))884;47)8)88%87$)4748)74$,%)8))5$$%84 804;42$;'2 =4 + 3( 4- %'$87878,87$7$, 78$)48$;4' 7%$),847$% 0$>488')%0'4,)( *4 "1)(,1( ( >8; ;)8 欢迎订阅欢迎投稿光学精密工程月刊光学精密工程是中国仪器仪表学会一级学术期刊中国科学院长春光学精密机械与物理研究所主办科学出版社出版由国内外著名科学家任顾问陈星旦院士任编委会主任青年科学家曹健林博士担任主编光学精密工程坚持学术品位集中报道国内外现代应用光学光学工程技术光电工程和精密机械光学材料微纳科学与技术医用光学先进加工制造技术信息与控制计算机应用以及有关交叉学科等方面的最新理论研究科研成果和创新技术本刊自年起只刊发国家重大科技项目和国家自然科学基金项目及各省部委基金项目资助的论文光学精密工程竭诚欢迎广大作者踊跃投稿本刊获奖国际检索源中国精品科技期刊美国工程索引 $,8;8 中国科学技术协会择优支持期刊美国化学文摘中国百种杰出学术期刊英国 D 第一届北方优秀期刊俄罗斯文摘杂志 D 吉林省精品期刊美国剑桥科学文摘国内检索源中国科技论文统计源期刊中文核心期刊要目总览北大中国学术期刊光盘版中国学术期刊综合评价数据库万方数据系统数字化期刊中国科学期刊全文数据库台湾华艺中文电子期刊网中国光学文献数据库中国科学引文数据库中国学术期刊文摘中国物理文献数据库中国物理文摘中国期刊网地址长春市东南湖大路号光学精密工程编辑部邮编电话 * 传真 *** 2)* $,) )7$ ((===8$,88 国内邮发代号国外发行代号 *+" 定价元 ( 期帐户中国科学院长春光学精密机械与物理研究所银行中行吉林省分行营业部帐号 *

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材料导报研究篇年月下第卷第期种球的制备单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球洗脱处理种子溶胀聚合机理种球用量的影响水相中组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成表征及其识别性能研究李思平等李思平徐伟箭较佳工艺条件下在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球分别以组氨酸甲基丙烯酸或丙烯酸胺乙二醇二甲基丙烯酸酯为模板分子功能单体和交联剂合成了组氨酸分子印迹聚合物微球研究了形貌粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用分别以激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况