中国现代医学杂志第 28 卷 ADA in diagnosing tuberculous pleurisy. The sensitivity of the two assays has a declining trend as the age increases. So it is necessa

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祖姗谷
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1 第 28 卷第 4 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No 年 2 月 China Journal of Modern Medicine Feb DOI: /j.issn 文章编号 : (2018) 年龄对腺苷脱氨酶和 γ- 干扰素释放实验诊断结核性胸膜炎敏感性的影响 * 杨晓乐, 王静, 张国瑞, 刘红 ( 郑州大学第一附属医院呼吸内科, 河南郑州 ) 摘要 : 目的比较腺苷脱氨酶 (ADA) 和 γ- 干扰素释放实验 T-SPOT.TB 在不同年龄组结核性胸膜炎患者的诊断敏感性方法对 2015 年 1 月年 8 月该院以未明原因胸腔积液住院且已进行 ADA 或 T-SPOT.TB 检查的最终确诊为结核性胸膜炎的 271 例患者进行回顾性分析入组患者根据其所做检查, 分为 ADA 组和 T-SPOT.TB 组, 再将每组患者根据年龄分为 0 ~ 30 岁 31 ~ 50 岁 51 ~ 70 岁 71 岁 4 组, 分别计算各组 2 项检查的敏感性组间比较采用 Kruskal-Wallis 检验结果入组患者中, 接受 ADA 检查的患者有 129 例, 接受 T-SPOT.TB 检查的患者有 142 例 ADA 诊断结核性胸膜炎的总体敏感性为 72.86%, T-SPOT.TB 诊断结核性胸膜炎的总体敏感性为 90.14% 各年龄段 ADA 和 T-SPOT.TB 的敏感性分别为 :0 ~ 30 岁,85.41% 和 94.64% ;31 ~ 50 岁,69.44% 和 81.08% ;51 ~ 70 岁,55.88% 和 80.55% ; 71 岁,42.85% 和 72.72% 年龄相关的敏感性变化在 ADA 和 T-SPOT.TB 检查中均有不同, 差异有统计学意义 (P =0.002 和 0.047) 结论 T-SPOT.TB 诊断结核性胸膜炎的敏感性高于 ADA,ADA 和 T-SPOT.TB 对中青年患者结核性胸膜炎诊断敏感性均高于老年患者, 应用于老年患者时应考虑假阴性结果关键词 : 腺苷脱氨酶 ;γ- 干扰素释放实验 ; 结核性胸膜炎 ; 年龄中图分类号 :R561.1 文献标识码 :A Comparison of sensitivity of ADA and T-SPOT.TB for patients with tuberculous pleural effusion in different age groups* Xiao-le Yang, Jing Wang, Guo-rui Zhang, Hong Liu (Department of Respiratory Medicine, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan , China) Abstract: Objective To evaluate the influence of age on the sensitivity of adenosine deaminase (ADA) and interferon-gamma release assays (T-SPOT.TB) in diagnosing tuberculous pleurisy. Methods A total of 271 patients with tuberculosis pleural effusion (TPE) in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2015 to August 2016 were enrolled. Pleural effusion (PE) ADA or whole blood T-SPOT.TB assay was conducted in the 271 patients. The sensitivity of ADA and T-SPOT.TB in different age groups ( 30 years, years, years and 71 years) was analyzed respectively. Categorical variables were compared by Kruskal-Wallis test. Results All patients were divided into ADA group (n = 129) and T-SPOT.TB group (n = 142). The overall sensitivity of ADA and T-SPOT.TB was % and % respectively. The sensitivity of ADA and T-SPOT.TB according to age was as follows: 30 years, 85.41% and 94.64%; years, % and 81.08%; years, % and %; 71 years, % and 72.72%, respectively. The changes of sensitivity according to age were significant in both ADA group (P = 0.002) and T-SPOT.TB group (P = 0.047). Conclusions T-SPOT.TB has relatively higher sensitivity than 收稿日期 : * 基金项目 : 河南省科技厅科技攻关项目 (No : ) [ 通信作者 ] 刘红, liuhong925@126.com 51

2 中国现代医学杂志第 28 卷 ADA in diagnosing tuberculous pleurisy. The sensitivity of the two assays has a declining trend as the age increases. So it is necessary for clinicians to be aware of the false negative results in elderly patients. Keywords: adenosine deaminase; interferon-gamma release assay; tuberculous pleurisy; age 胸腔积液 (pleural effusion,pe) 为临床常见病症, 据报道, 其发病率在 4/1 000 左右 [1] 在结核高负荷国家中结核仍然是引起渗出性胸腔积液的主要原因 [2] 但结核性胸腔积液 (tuberculosis pleural effusion,tpe) 的诊断和鉴别诊断仍是临床难题目前, 针对结核性胸腔积液, 临床上主要根据患者的年龄接触史影像学实验室检查临床医师的经验及实验性治疗效果来诊断结核分枝杆菌培养是结核病确诊的金标准, 但其敏感性低且耗时较长胸膜活检特异性高, 但受 [3-4] 限于其有创性的特点, 未能在临床上广泛应用 ; 鉴于上述方法存在较多不足, 一项能快速准确低创伤的诊断鉴别结核性胸腔积液的方法成为迫切需求腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase,ada) 是临床上常用的诊断结核性胸腔积液的辅助检查手段, 但其特异性较低, 且容易受其他疾病影响 [5] 近年来 γ- 干扰素释放实验 (interferon gamma releasing assays, IGRAs) 作为一种新的免疫学检测方法, 越来越受到临床医师的关注, 成为诊断结核杆菌感染的热点方法 T-SPOT.TB 是 IGRAs 的一种,IGRAs 虽不能区分潜伏感染和活动性感染, 但是 IGRAs 在以血液或非血液标本为样本来检测肺结核及肺外结核中的作用已得到证实 [6-8] IGRAs 为免疫相关检查, 而随着年龄的增加, 患者的机体免疫功能面临衰退究针对患者年龄对 IGRAs 的影响进行研究 [9-10] 目前已有少量研 [11-13], 但结果仍存在争议本文回顾性分析 271 例结核性胸腔积液患者的临床资料, 将对 T-SPOT.TB 和 ADA 在不同年龄组结核性胸腔积液患者诊断的敏感性进行对比, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 资料与分组回顾性分析郑州大学第一附属医院 2015 年 1 月年 8 月收治的以未明原因胸腔积液入院且最终诊断为结核性胸膜炎的患者 428 例纳入标准 :1 患者有发热盗汗食欲下降体重减轻等症状 ;2 胸部 X 射线或 CT 显示患者有胸腔积液 ;3 胸水生化显示为渗出液, 乳酸脱氢酶增高 ;4 排除恶性胸腔积液及其他性质的胸腔积液 ;5 胸水培养结核杆菌阳性或胸膜活检看到结核性肉芽肿干酪样坏死抗酸杆菌阳性结核杆菌 DNA 阳性根据入组条件排除临床诊断病例 157 例, 最终入组患者 271 例其中男 192 例, 女 79 例 ; 年龄 13 ~ 95 岁, 平均 44.2 岁, 中位年龄 43 岁入组患者根据其所做检查分为两组, ADA 组和 T-SPOT.TB 组, 其中 ADA 组 129 人,T-SPOT. TB 组 142 人, 再将患者根据年龄分为 0 ~ 30 岁 31~50 岁 51~70 岁 71 岁 4 组该项目中所涉及到的患者检测指标均为抗结核治疗前获得本研究通过本院伦理委员会批准, 并已取得患者知情同意 1.2 胸水 ADA 检测以未明原因胸腔积液入院患者, 经胸腔穿刺获取 200 ml 胸腔积液并迅速送至医院生化室做胸水生化及 ADA 检测 ADA 检测过程完全遵照试剂盒 ( 四川迈克生物科技股份有限公司, 批号 : ) 说明书进行按说明书要求,ADA 35 判定为阳性 1.3 血 T-SPOT.TB 检测根据 T-SPOT.TB 试剂盒 ( 英国 Oxford Immunotec 公司, 批号 :TEC097685) 说明书, 取足够量患者外周血, 分离外周血单个核细胞, 将细胞浓度调整至个 /L, 与结核特异性抗原相对分子质量为的早期分泌抗原靶 (early secretory antigenic target-6,esat-6) 和相对分子质量为的培养滤液蛋白 (culture filtrateprotein-10,cfp-10) 在抗 γ- 干扰素抗体预包被的板中共同孵育,5%CO 2 37 放置 16 ~ 20 h 经二抗和底物显色后对斑点数进行读板包括以下 2 种情况之一者判定为阳性 :1 在阴性对照孔斑点数 5 个, 阳性对照孔 20 个等情况下, 抗原 A 或抗原 B 斑点数 - 阴性对照孔斑点数 6 个 ;2 阴性对照孔斑点数为 6 ~ 10 个的情况下, 抗原 A 或抗原 B/ 阴性对照孔斑点数 2 当阴性对照孔斑点数 >10 或阳性对照孔斑点数 <20 则判定为无法确定, 需重新检测以上 2 种情况均除外者判定为阴性 1.4 统计学方法采用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析, 计数资料比例 (%) 表示, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 各年龄组中 ADA 和 T-SPOT.TB 对诊断结核性胸膜炎的敏感性对比采用 Kruskal-Wallis 检验, 不同年龄组间各变量的比较采用单因素方差分析, 实验室 52

3 第 4 期杨晓乐, 等 : 年龄对腺苷脱氨酶和 γ- 干扰素释放实验诊断结核性胸膜炎敏感性的影响指标对各年龄段 ADA 和 T-SPOT.TB 敏感性的影响比较采用多元 Logistic 回归分析,P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 基本信息所有患者基本信息见表 ADA 和 T-SPOT.TB 的敏感性比较 ADA 和 T-SPOT.TB 诊断结核性胸膜炎的总敏感性分别为 72.86% 和 90.14% 各年龄组患者 ADA 和 T-SPOT.TB 的诊断敏感性分别为 :0 ~ 30 岁,85.41% 和 94.64% ;31 ~ 50 岁,69.44% 和 81.08% ;51 ~ 70 岁,55.88% 和 80.55% ; 71 岁,42.85% 和 72.72% 随着研究对象年龄的增加,ADA 和 T-SPOT.TB 在诊断结核性胸膜炎时的敏感性均呈下降趋势, 且各年龄组敏感性的差异有统计学意义 (P <0.05) 见表各年龄组实验室指标的比较本研究中, 纳入分析的实验室指标包括胸水总蛋白胸水葡萄糖胸水乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase,ldh) 胸水 C 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) 白细胞(white blood cell,wbc) 淋巴细胞绝对值及淋巴细胞百分比各年龄组各项指标的比较采用单因素方差分析, 在 ADA 组中, 胸水总蛋白含量在各年龄组中差异有统计学意义 (P <0.05) 而在 T-SPOT.TB 组中, 胸水总蛋白胸水葡萄糖及 CRP, 差异有统计学意义 (P <0.05) 见表 3 表 1 不同年龄组患者的人数和男女比例组别男 / 女 / 例年龄例 (%) 30 岁 31~50 岁 51~70 岁 71 岁 ADA 组 (n =129) 92/37 50(38.76) 33(25.58) 31(24.03) 15(11.63) T-SPOT.TB 组 (n =142) 100/42 54 (38.03) 34(23.94) 33(23.24) 21(14.79) 表 2 各年龄段患者中 ADA 和 T-SPOT.TB 的敏感性比较组别年龄 /% 30 岁 31~50 岁 51~70 岁 71 岁总敏感性 /% χ 2 值 P 值 ADA 组 (n =129) T-SPOT.TB 组 (n =142) 表 3 各实验室常用指标在个年龄段中的变化 (x±s) 组别总蛋白 /(g/l) 葡萄糖 /(mmol/l) LDH/(u/L) CRP/(mg/L) WBC( 10 9 /L) 淋巴细胞 ( 10 9 /L) 淋巴百分数 /% ADA 组 (n =129) 30 岁 49.14± ± ± ± ± ± ± ~50 岁 47.86± ± ± ± ± ± ± ~70 岁 44.24± ± ± ± ± ± ± 岁 41.12± ± ± ± ± ± ±8.51 F 值 P 值 T-SPOT.TB(n =142) 30 岁 49.46± ± ± ± ± ± ± ~50 岁 47.24± ± ± ± ± ± ± ~70 岁 42.72± ± ± ± ± ± ± 岁 41.40± ± ± ± ± ± ±8.75 F 值 P 值

4 中国现代医学杂志第 28 卷 2.4 实验室指标对各年龄组 ADA 和 T-SPOT.TB 敏感性的影响将纳入研究的各项指标和年龄带入多元 Logistic 回归模型, 检验各项指标是否会对敏感性随着年龄的增加而降低这一现象产生影响结果显示, 综合考虑各项常见指标后, 年龄仍对 2 项检查的敏感性有影响, 差异有统计学意义 (P <0.05) 见表 4 5 表 4 实验室指标对 T-SPOT.TB 诊断结核性胸膜炎敏感性的影响项目 b S b wald χ 2 Ol^R 下限 95CI% 上限 P 值年龄性别总蛋白葡萄糖 LDH CRP WBC 淋巴细胞淋巴百分数表 5 实验室指标对 ADA 诊断结核性胸膜炎敏感性的影响项目 b S b waldχ 2 Ol^R 下限 95CI% 上限 P 值年龄性别总蛋白葡萄糖 LDH CRP WBC 淋巴细胞淋巴百分数讨论胸腔积液是临床常见病症, 而结核性胸膜炎是引起胸腔积液的常见病因, 占总胸腔积液病因的 30% ~ 80% [14] 对于结核性胸膜炎的诊断, 临床上仍缺乏快速可靠的手段胸水中培养出结核杆菌虽是诊断结核性胸膜炎的金标准, 但是阳性率低, 大约只有 25% [15] 且耗时长 ; 结核菌素实验由于受人体免疫状态及是否接种卡介苗影响较大, 因此临床应用受到很大限制目前, 患者的临床症状实验室一般化验项目影像学表现实验性治疗效果成为诊断结核性胸膜炎的重要参考其中 ADA 和 T-SPOT.TB 在临床鉴别结核性胸膜炎和其他类型胸膜炎中起到了越来越大的作用截至目前, 已有大量研究评价 ADA 和 T-SPOT.TB 在诊断结核病和结核性胸膜炎中的价值 ADA 是与研究对象的免疫功能相关的酶, 在结核性胸腔积液中高于恶性胸腔积液和其他原因引起的胸腔积液 [16] ADA 广泛存在于机体各器官中, 尤以 T 淋巴器官中含量较高结核分枝杆菌侵入人体后会激发机体 T 细胞免疫, 而产生大量 ADA, 因此 ADA 可用于鉴别结核性胸腔积液和其他性质的胸腔积液但是由于淋 54

5 第 4 期杨晓乐, 等 : 年龄对腺苷脱氨酶和 γ- 干扰素释放实验诊断结核性胸膜炎敏感性的影响巴瘤等疾病也可产生大量 ADA, 故 ADA 检测对结核病诊断的特异性并不高研究显示 [17],ADA 的敏感性为 47% ~ 100%, 特异性为 41% ~ 100%, 本研究中 ADA 的敏感性为 72.86% T-SPOT.TB 近年来在临床中的应用越来越广泛其工作原理是, 当结核分枝杆菌侵入人体后, 机体会产生并长期存在一种结核特 [18] 异性 T 淋巴细胞, 这些致敏 T 淋巴细胞再次受到相同抗原刺激后, 则会产生 γ- 干扰素在 T-SPOT.TB 检查中, 采用结核杆菌 6 kd 的 ESAT-6 和 10 kd 的培养滤过蛋白 CFP-10 为抗原, 检测受试者体内是否存在致敏 T 淋巴细胞其中 ESAT-6 和 CFP-10 由结核分枝杆菌的 RD1 编码, 而 RD1 在卡介苗和绝大多数的非结核分枝杆菌中不存在 [19], 从而避免了卡介苗和其他因素的影响, 具有较高的敏感性和特异性据报道 [20],T-SPOT.TB 在诊断结核性胸膜炎中的敏感性在 43% 到 93% 之间, 综合敏感性为 77% 本研究中得到的 T-SPOT.TB 敏感性为 90.14%, 与国际报道相近据笔者所知, 目前国内外尚无关于年龄对 ADA 或 T-SPOT.TB 在诊断结核性胸膜炎中敏感性影响的相关研究, 仅有关于 T-SPOT.TB 在结核病诊断中敏感性与年龄关系的研究, 而结核性胸膜炎是结核病中相对难鉴别的疾病, 故有必要单独评价该检查对结核性胸膜炎的诊断敏感性有报道表明 [21-22], 年龄会影响 T-SPOT.TB 诊断肺结核的敏感性 CHEE 等究报道,T-SPOT.TB 在诊断结核病时, 其敏感性并不受年龄影响本研究中针对年龄是否影响 ADA 和 T-SPOT.TB 在结核性胸膜炎中诊断敏感性的研究表明,T-SPOT.TB 比 ADA 显示出了更高的敏感性, 且在按年龄分组后, 随着研究对象年龄的增加,ADA 和 T-SPOT.TB 诊断结核性胸腔积液的敏感性均有一定程度的下降, 且各组间比较有统计学意义这种差异的出现可能是由于 ADA 和 T-SPOT.TB 均是与人体免疫功能有关的检查, 而人体的免疫功能会随着年龄的增加而降低 [23] 研 [24-25], 进而促使 T 细胞应答能力下降, 导致 ADA 和 T-SPOT.TB 诊断的敏感性降低同时研究显 [26] 示, 营养不良也会降低 T-SPOT.TB 诊断结核病的敏感性而在老年患者尤其是老年结核病患者中, 营养不良现象普遍存在, 故诊断的敏感性会受到影响入组的实验室指标中, 两组患者胸水总蛋白在各年龄段患者比较, 差异有统计学意义, 胸水总蛋白随年龄的增高而降低, 考虑其可能的原因是与老年结核病患者营养不良有关而 CRP 在 T-SPOT.TB 组中也在各年龄组中有明显的变化, 事实上对于 ADA 组, CRP 的变化和 T-SPOT.TB 组相似, 均呈先增后降趋势, 虽然差异无统计学意义这种影响可能跟不同年龄段患者的免疫能力不同有关,CRP 是一种非特异性炎症反应蛋白, 当人体受到病原体尤其是细菌攻击的时候会产生急性炎症反应, 进而产生大量 CRP [27] 而老年患者相对中青年患者免疫力较低, 故受病原体攻击时产生的炎症反应不及中青年, 故 CRP 会出现随年龄波动的现象以往报道 [28] 认为各年龄组患者有差异的实验室指标, 如淋巴细胞和淋巴细胞百分比, 并没有在本研究中得到证实当年龄与各项实验室指标一起纳入多元 Logistic 回归分析后, 各指标并没有改变年龄对 ADA 和 T-SPOT.TB 敏感性的影响本文中大部分数据和国际研究相近, 且各项指标的检测均在抗结核治疗之前, 具有较高可信度但仍存在若干不足 : 第一, 本文是回顾性研究, 许多目前认为可能影响 ADA 和 T-SPOT 敏感性的指标并未在大部分病例中得到体现, 如患者是否存在免疫功能缺陷或是否用过免疫抑制剂是否吸烟等第二, 研究对象并非一对一配对研究, 样本情况可能存在一定差异, 针对年龄对 ADA 和 T-SPOT.TB 诊断结核性胸膜炎中敏感性的影响尚需大规模前瞻性研究的证实, 才能使理论更好的应用于临床但从本研究结果看, ADA 和 T-SPOT.TB 对年轻患者诊断的敏感性高, 如诊断对象为老年患者, 则要慎重对待检查所得阴性结果, 要考虑其存在假阴性的可能针对老年患者, T-SPOT.TB 可能是更好的选择参考文献 : [1] VILLENA G V, FERRER S J, HERNANDEZ B L, et al. Diagnosis and treatment of pleural effusion[j]. Arch Bronconeumol, 2006, 42(7): [2] V ALDES L, ALVAREZ D, VALLE J M, et al. The etiology of pleural effusions in an area with high incidence of tuberculosis[j]. Chest, 1996, 109(1): [3] ESCUDERO B C, GARCIA C M, CUESTA C B, et al. Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope s needle. Study of 414 patients[j]. Arch Intern Med, 1990, 150(6): [4] VALDES L, ALVAREZ D, SAN J E, et al. Tuberculous pleurisy: a study of 254 patients[j]. Arch Intern Med, 1998, 158(18): [5] 刘菲, 张霞, 杜凤娇, 等. γ- 干扰素释放试验检测胸腔积液对诊断结核性胸膜炎的初步探讨 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2014, 37(5):

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by mild (22.7%). Inhaled corticosteroids, systemic corticosteroids, and antibiotics were applied to 94.8% (292 cases), 74.7% (230 cases), and 90.9% (2

by mild (22.7%). Inhaled corticosteroids, systemic corticosteroids, and antibiotics were applied to 94.8% (292 cases), 74.7% (230 cases), and 90.9% (2 论著临床研究 doi: 0.7499/j.issn.008-8830.204.2.007 郑州市城区儿童哮喘的流行病学调查及发病相关因素分析赵坤宋桂华古华倩 2 刘爽 3 张岩郭彦荣 (. 河南中医学院第一附属医院儿科医院, 河南郑州 450000; 2. 杭州市余杭区

中国现代医学杂志 第 28 卷 ADA in diagnosing tuberculous pleurisy. The sensitivity of the two assays has a declining trend as the age increases. So it is necessa

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