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1 L.CN.MKT.SM 肝癌治疗疗效评估进展

2 肿瘤是一种慢性疾病 Four of the most prominent chronic diseases cardiovascular diseases (CVD), cancer, chronic obstructive pulmonary disease and type 2 diabetes Cancer as a Chronic Disease Significant advances have been made in cancer care, so that even when cure is not possible, many cancers can be controlled and managed for long periods of time 慢性疾病 : 病理变化缓慢 病程长 短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病 聂小蒙. 中国癌症杂志.2015;25(5):

3 肿瘤治疗的主要目标 延长患者的生命 Treatment of cancer The main goals of a cancer diagnosis and treatment programme are to cure or considerably prolong the life of patients and to ensure the best possible quality of life to cancer survivors.

4 肿瘤治疗疗效评估尤为关键 疗效评估的意义 评估患者是否从抗癌治疗中获益 临床医师决定患者是否继续治疗 如何更客观的评估治疗疗效, 反应生存获益, 值得思考 于世英. 中华肿瘤杂志.2008;30(7): 韩国宏. 等. 临床肝胆病杂志.2016;32(1):62-7.

5 肿瘤治疗疗效评估指标 判断临床获益的参考替代指标 ORR TTP,DFS 等 判断临床获益的终点指标 OS 于世英. 中华肿瘤杂志.2008;30(7):556-8.

6 肝癌治疗 疗效评估标准的探索从未停止

7 肝癌主要疗效评估标准的演变 1981 WHO 标准 2000 RECIST 标准 2009 RECIST1.1 标准 1981 年 2000 年 2001 EASL 标准 2010 mrecist 标准 韩国宏. 等. 临床肝胆病杂志.2016;32(1):62-7.

8 WHO 标准以肿瘤体积的变化作为判断疗效的标准 1981 年 WHO 首次制订了实体瘤双径测量的疗效评估标准 评判标准 CR: 所有病灶完全消失, 至少维持 4 周 PR : 缩小 >50%,>4 周 SD: 缩小 <50% 或增 <25%, 至少维持 4 周 PD : 一个或多个增大 >50%, 或出现新病灶 不足 " 可评估 " 与 " 可测量 " 混淆, 评估有差异 未明确规定最小病灶的大小及最少病灶数量 单病灶进展和整体进展概念不清 跟不上 CT 和 MRI 技术的发展 特点 : 主要以肿瘤体积缩小为标准 ( 最大长径与最大垂直径的乘积 ) 孙燕, 等. 临床肿瘤内科手册 ( 第 5 版 ). 人民卫生出版社.2007: MillerAB,et al.cancer.1981;47(1):

9 RECIST 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 RECIST 标准是以 WHO 疗效评估标准为基础进行修改和补充形成的新的实体瘤疗效评估标准, 2000 年发表在 JNCI 杂志上 : 保留 WHO 标准中的 CR PR SD PD 概念 相比 WHO 标准, 更精确 简便 重复性好, 同时增加了治疗机会, 进行全面评估, 并引进了影像学新概念 特点 测量肿瘤最大长径 采用单径测量代替双径测量 评判标准 CR: 所有目标病灶消失 PR : 基线病灶长径总和缩 小 30% SD: 缩小未达 PR 或增加未 到 PD PD: 病灶长径总和增加 20% 或出现新病灶 不足 当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时, 是否还适用未知 PET-CT 评估淋巴瘤等肿瘤疗效评估时 RECIST 未涉及 以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物,RECIST 并不完全适用 孙燕, 等. 临床肿瘤内科手册 ( 第 5 版 ). 人民卫生出版社.2007: Therasse P,et al.j Natl CancerInst.2000;92(3):

10 RECIST 标准 1.0 更新为 1.1 版 RECIST 1.1 版具有循证性, 以文献为基础, 采用了欧洲癌症治疗研究组织 (EORTC) 实体瘤临床试验数据库中 6,500 例患者 18,000 多处靶病灶的检验数据, 主要针对 靶病灶的数目 疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新 EisenhauerEA,etal.EurJCancer.2009;45(2):

11 RECIST 1.0 和 1.1 标准比较仍然以肿瘤大小的变化作为评估标准 RECIST 年版 RECIST 年版 评估肿瘤负荷 10 个靶器官, 每个器官 5 个 5 个靶器官, 每个器官 2 个 淋巴结检测长径, 正常大小无定义检测短径, 定义正常大小 进展定义 总径增加 20% 总径增加 20% 并且至少绝对 值增加 5mm 不可测量病变 必须有明确病变 扩充定义转化为对疾病总负 荷的影响 确认 要求 仅在主要终点为缓解而非 PFS 时需要确认 新发病灶 无 新增章节, 包括对 FDG-PET 的评估 PFS, 无进展生存期 ; FDG-PET, 氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影 张贺龙. 现代肿瘤医学.2010;18(5):

12 随着新的治疗模式以及靶向药物的出现, WHO 标准和 RECIST 标准是否能适应这种改变?

13 传统的 WHO 标准和 RECIST 标准不适应当前局部介入 / 药物治疗评估需求 WHO 标准与 RECIST 标准主要针对 : 细胞毒药物治疗肿瘤的疗效评估, 以肿瘤大小变化为判断标准 Past Present 介入治疗或者分子靶向治疗的作用是引起肿瘤坏死, 但肿瘤不一定缩小, 如肿瘤内出现空洞或坏死, 而肿瘤总体积不变, 患者却得到很大的生存获益, 实现长期带瘤生存的目标 韩国宏. 等. 临床肝胆病杂志.2016;32(1):62-7. 姚雪松, 等. 介入放射学杂志.2012;21(3):177-9.

14 近年来, 带瘤生存的概念已逐渐被大家所接受, 我们可以像对待高血压 糖尿病等慢性疾病一样, 通过提高机体的抗病能力和合理的药物治疗, 尽可能地减少疾病负荷, 使病情得到有效控制, 患者与肿瘤可以达到长期 和平共处 姚雪松, 等. 介入放射学杂志.2012;21(3):177-9.

15 EASL 指南提出 存活肿瘤 作为评估标准 EASL 临床指南推荐肝癌局部治疗后肿瘤缓解评估应当考虑到瘤体的灭活 EASL 标准在有关肝癌介入治疗的研究中被采纳用于疗效评估 特点 判断标准 把存活肿瘤减少加以考虑, 存活肿瘤为 CT 或 MRI 扫描时, 动脉期显示对比剂摄取的病灶, 适合局部治疗疗效评估 CR: 所有肝脏病灶动脉期增强显均消失 PR : 目标病灶 ( 动脉期增强显影 ) 的直径总和缩小 50% SD: 缩小未达 PR 或增加未到 PD PD: 目标病灶 ( 动脉期增强显影 ) 的直径总和增加 25% 或出现新病灶 Bruix J,etal.JHepatol.2001;35: KimCJ,et al.liver Int.2013.doi: /liv

16 2008 年美国肝脏疾病研究协会 (AASLD) 采纳 " 存活肿瘤 " 的概念 在 RECIST 标准基础上, 采纳 存活肿瘤 的概念, 制定了 mrecist 标准 In 2008, a group of experts convened by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) developed a set of guidelines aimed at providing a common framework for the design of clinical trials in HCC and adapted the concept of viable tumor tumoral tissue showing uptake in arterial phase of contrast enhanced radiologic imaging techniques to formally amend RECIST Lencioni R,etal. Semin LiverDis.2010;30(1):52-60.

17 mrecist 标准与传统 RECIST 标准的区别 传统 RECIST 标准 mrecist 标准 CR 所有目标病灶消失所有目标病灶动脉期增强显影均消失 PR 基线病灶长径总和缩小 30% 目标病灶 ( 动脉期增强显影 ) 的直径总和缩小 30% SD 缩小未达 PR 或增加未到 PD 缩小未达 PR 或增加未到 PD PD 病灶长径总和增加 20% 或出现新病灶 目标病灶 ( 动脉期增强显影 ) 的直径总和增加 20% 或出现新病灶 CR, 完全缓解 ;PR, 部分缓解 ;SD, 疾病稳定 ;PD, 疾病进展 Lencioni R,et al.semin LiverDis.2010;30(1):52-60.

18 mrecist 标准采用动脉期增强显影 动脉期增强显影可明确区分存活肿瘤和坏死肿瘤, 正确评估治疗前后的肿瘤变化 CT: 动脉后期 CT: 门 - 静脉期 vanpersijnvanmeertenel,etal. Eur Radiol.2010;20(6):

19 mrecist 标准目标病灶的选择 mrecist 标准的目标病灶应符合以下条件 在传统 RECIST 标准下可准确 重复测量 CT 或 MRI 增强扫描应能见到该病灶内的 存活肿瘤 区域强化 动脉期强化的病灶 可选择作为 mrecist 标准的目标病灶 Lencioni R,etal.Semin LiverDis.2010;30(1):52-60.

20 mrecist vs. RECIST 评估 TACE 疗效

21 RECIST 和 mrecist 两种标准用于评估 TACE 疗效使用 mrecist, 完全缓解率和客观有效率较高 研究纳入 21 例肝癌患者 ( 共 325 个结节 ), 肿瘤缓解率分别采用 RECIST 和 mrecist 标准进行评估 5 名放射科专家作为观察者, 独立对每个结节进行 2 次评估 CR (n,%) PR (n,%) SD (n,%) PD (n,%) 客观有效率 (n,%) 评估标准 RECIST 30(9.2) 110(33.8) 180(55.4) 5(1.5) 140(43.1) P<0.001 P<0.001 mrecist 185(56.9) 74(22.8) 65(20) 1(3) 259(79.7) CR, 完全缓解 ;PR, 部分缓解 ;SD, 疾病稳定 ;PD, 疾病进展 客观有效率, CR+PR SatoY,etal.UpsJMedSci.2013;118(1):16-22.

22 RECIST 和 mrecist 两种标准用于评估 TACE 疗效 mrecist 标准的专家一致率较高 观察者间的一致性分析 观察者内的一致性分析 观察者间的一致性分析 : 分析第一次评估的数据 观察者内的一致性分析 : 分析第一次和第二次评估的数据 SatoY,etal.UpsJMedSci.2013;118(1):16-22.

23 国内首个采用 mrecist 和 RECIST 标准评估 TACE 治疗的短期疗效与生存时间关联的研究 研究目的 : 确定采用哪一种短期疗效评价标准能够客观 有效 准确地预测经 TACE 治疗的肝癌患者的预后 研究方法 : 回顾性分析 59 例行 TACE 治疗的肝癌患者, 收集治疗前及治疗后 1 个月 的增强 CT 或增强 MRI 影像学资料 分别依据 RECIST1.1 标准和 mrecist 标准行短期疗效评价, 分析两种标准评价结果的一致性 李虎子, 等. 介入放射学杂志.2016;25(1):29-33.

24 mrecist 标准更客观 更准确地评估肿瘤治疗有效率与肿瘤控制率 客观有效率 :OR=CR+PR; 肿瘤控制率 :DCR=CR+PR+SD RECIST 标准 : 肿瘤治疗有效率为 8.5%, 而肿瘤控制率为 71.2% mrecist 标准 : 肿瘤治疗有效率为 61.1%, 肿瘤控制率为 84.7% 李虎子, 等. 介入放射学杂志.2016;25(1):29-33.

25 mrecist 标准更客观 更准确地评估生存时间与生存率 有效组 :CR PR 的患者, 无效组 :SD PD 的患者 依据 RECIST 1.1 标准, 有效组和无效组患者中位生存时间分别为 25 个月和 20 个月,2 年生存率分别为 62% 和 80%, 两组差异无统计学意义 (P>0.05) 依据 mrecist 标准, 有效组和无效组患者中位生存时间分别为 25 个月和 14 个月,2 年生存率分别为 84% 和 68%, 两组差异有显著统计学意义 (P<0.001) 李虎子, 等. 介入放射学杂志.2016;25(1):29-33.

26 mrecist vs. RECIST 评估索拉非尼疗效

27 RECIST 和 mrecist 两种标准用于评估索拉非尼疗效 mrecist 标准表现更优 对 SHARP 研究的回顾性分析显示 :53 例接受索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者 根据 RECIST 标准,OR SD PD 分别为 2% 79% 和 19% 根据 mrecist 标准,OR SD PD 分别为 23% 57% 和 21% EdelineJ,etal.Cancer.2012;118(1):

28 RECIST 和 mrecist 两种标准用于评估索拉非尼疗效,mRECIST 标准更能反应生存获益 使用 mrecist 标准中位 OS 评价为客观缓解 (OR:CR+PR) 患者 :18 月评价未缓解 (SD 或 PD) 患者 :8 月 对于使用 RECIST 标准, 评估为 SD 的患者, 再根据 mrecist 标准, 评估疗效中位 OS 客观缓解患者 :17 月疾病稳定患者 :10 月疾病进展患者 :4 月 8 月 对于接受索拉非尼治疗的患者来说, 应该使用 mrecist 标准来作为疗效评估标准 ; 18 月 mrecist 标准可以帮助指导索拉非尼的临床使用 4 月 10 月 17 月 EdelineJ,etal.Cancer. 2012;118(1):

29 mrecist vs. RECIST 评估 TACE 联合索拉非尼疗效

30 RECIST 和 mrecist 两种标准用于评估 TACE 联合索拉非尼疗效,mRECIST 标准更能反应生存获益 采用 RECIST 标准评估 治疗后缓解的患者生存时间 :19.2 个月 治疗后无缓解的患者生存时间 :14.0 个月 评估 mrecist 标准评估 治疗后缓解的患者生存时间 :18.0 个月 治疗后无缓解的患者生存时间 :10.0 个月 一项回顾性研究纳入 114 例接受 TACE 联合索拉非尼治疗的肝癌患者, 在不同时间点采用 RECIST mrecist 标准进行疗效评估 LiuL,etal.ClinCancerRes.2014;20(6):

31 临床病例解析

32 患者基本信息 男,53 岁 因右上腹隐痛 1 周入院, 患者 2012 年 2 月 16 日无明显诱因出现右上腹持续性隐痛 1 周, 无缓解, 收入当地市级医院 2012 年 2 月 21 日, 增强 CT 动脉期图像显示肝右叶病灶明显强化, 可见不规则坏死, 患者拒绝手术治疗, 遂来我院, 门诊以 原发性肝癌 收治入院 患者既往有乙型病毒性肝炎病史 20 年, 未系统治疗 否认高血压 糖尿病病史, 否认外伤 手术史, 否认药物过敏史, 不嗜烟酒

33 辅助检查结果 体格检查 : 体温 36.5, 脉搏 76 次 /min, 呼吸 19 次 /min 血压 140/90mmHg 全身皮肤 巩膜无黄染, 浅表淋巴结未触及肿大 心肺无明显异常 腹部平坦, 肝脾肋下未触及 腹部未触及包块, 肝区叩击痛, 双肾区无叩击痛 无移动性浊音, 肠鸣音正常 实验室检查 :HBsAg HBeAg 抗-HBc 阳性,HBV DNA 5 10^8/L,ALT 82U/L, AST 63U/L,AFP 13.3ug/L,TBil 16.7umoL/L, 凝血功能未见异常, 肝功能 Child 评分 5 分

34 入院诊断 原发性肝癌 慢性乙型病毒性肝炎

35 诊疗经过 2012 年 2 月 26 日患者在局部麻醉下行第 1 次 TACE 治疗 TACE 治疗前后 1 周内口服索拉非尼开始联合治疗,400mg/ 次, 每日两次,TACE 治疗期间不中断服药 患者治疗后 4-6 周行增强 CT 和 ( 或 ) 增强 MRI 复查 分别采用 mrecist 和 RECIST 两种标准进行疗效评估

36 TACE联合索拉非尼治疗肝癌患者 增强CT动脉期图像 治疗前 肝右叶病灶明显强化 可见不规则坏死区 RECIST标准测量病灶最 大径12.9cm mrecist 标准测量病灶 最大径也为12.9cm 治疗后3个月 mrecis 标 准 测 量 病 灶 内强化部分最大径为 2.5cm 评估疗效为PR 治疗后3个月 肝右叶病灶碘油沉积致密 可见少许强化区 病灶最大 径 为 10.2cm RECIST标 准 评估疗效为SD

37 治疗及随访结果 患者于 2012 年 4- 月 年 11 月 4 日之间多次进行 TACE 巩固治疗, 之后仅口服 索拉非尼 400mg, 每日 2 次 ; 随访至 2015 年 5 月, 患者生存 39 个月, 口服索拉非尼耐受性良好

38 与 RECIST 标准相比,mRECIST 标准更客观 更准确地评估 TACE 治疗 索拉非尼治疗以及 TACE 联合索拉非尼治疗的疗效以及生存获益

39 不同类型肿瘤的疾病进展速度有所差异, 同一类型肿瘤的不同患者的疾病进展速度也存在较大不同 某些情况下, 治疗前的肿瘤生长速度可能会对 RECIST 标准评估的结果产生较大影响, 虽然药物治疗已经显著降低了肿瘤的生长速度, 但是按 RECIST 标准判断仍为疾病进展, 从而导致对原本具有希望的治疗方案的终止 新观点新探索 Gomez-RocaC,etal.Eur JCancer.2011Nov;47(17):

40 肿瘤生长率 (TGR) 时间维度 动态评价 TGR 是动态定量观察肿瘤进展速度的有力工具, 可协助判断一项治疗是否改变肿瘤的自然生长 过程, 适合用于监测接受靶向治疗的患者的临床疗效 1 洗脱期 治疗第一疗程 试验药物治疗 进展前疗程 洗脱期 肿瘤体积 药物起始治疗 疾病进展 停药 第一次评估 影像学检查 时间 1. MicheleMilella.CriticalReviewsinOncology/Hematology.2016ArticleinPress. 2. FertéC,etal.EurUrol.2014;65:

41 目前多项研究纳入 TGR 作为评估指标 时间 癌种 国家 样本量 前列腺癌 美国 以色列 肾癌 美国 肾癌 德国 前列腺癌 美国 结直肠癌 日本 肾癌 中国 肾癌 法国 年肝癌领域 : SHARP & Oriental 研究的 TGR 分析结果已发布 1.SteinWD,etal.Oncologist.2008;13(10): ZhangJ,etal.Radiology. 2009;250(1): Staehler M,etal.BJU Int.2010;105(7): SteinWD,etal.Clin CancerRes.2011;17(4): SuzukiC,etal.AnnOncol.2012;23(4): Hai-Liang Zhang,etal.theJournalofUrology.2013;189(4):Pagee304.7.FertéC,etal.EurUrol. 2014;65:

42 SHARP 研究中 90% 的患者 (544/602) 以及 Oriental 研究中 84% 的患者 (190/226) 采用 etgr 进行评估 ( 仅限基线后肿瘤评估 1 的患者进行 etgr 评估 ) 早期肿瘤生长率 (etgr) 定义 : 从治疗开始,rSLD( 靶病灶直径的相对总和 ) 每个月的变化百分比 病灶生长模型橘红色线的斜率代表 etgr AnalysisofTumorGrowthRateforAdvancedHepatocellularCancerPatientsReceivingPlaceboor Sorafenib inthephase3sharpandasiapacifictrials

43 SHARP & Oriental 研究均证实索拉非尼显著减缓 etgr, 延长生存时间 SHARP 研究 平均 etgr: 安慰剂 vs. 索拉非尼 0.007, P=0.035 Oriental 研究平均 etgr : 安慰剂 vs. 索拉非尼 0.028, P=0.005 etgr 值越接近 0, 代表预后越好 etgr 越慢, 总生存期越长 AnalysisofTumorGrowthRateforAdvancedHepatocellularCancerPatientsReceivingPlaceboor Sorafenib inthephase3sharpandasiapacifictrials

44 总结 肿瘤治疗的目的是为了延长患者生存时间 如何客观, 准确的评估肿瘤治疗的疗效以及反应生存获益对患者与医生同样至关重要 mrecist 标准以 存活肿瘤 作为评估对象, 能够更加客观 真实和全面地评估疗效, 更加准确地反映患者接受 TACE 索拉非尼以及 TACE 联合索拉非尼治疗后的生存获益与预后 新观点引入 TGR 概念, 更客观动态地评估减缓肿瘤生长带来潜在长期生存获益 SHARP & Oriental 研究 TGR 分析证实索拉非尼显著减缓肝癌患者的早期肿瘤生长率, 延长生存时间

45 Thank You

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