国际肿瘤学杂志 2011 年 2 月第 38 卷第 2 期 JIntOncol,February2011,Vol 38,No 2 93 Abstract Periostin,aextracelularmatrixproteinstructuralysimilartofasciclinproteins

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绳毛
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1 92 optosisinhumanhepatocelularcarcinoma.jhepatol,2010,52 (5): [13]ZhaoC,SunG,LiS,etal.MicroRNAlet 7bregulatesneuralstem celproliferationanddiferentiationbytargetingnuclearreceptortlx signaling.procnatlacadsciusa,2010,107(5): [14]TakamizawaJ,KonishiH,YanagisawaK,etal.Reducedexpresion ofthelet 7microRNAsinhumanlungcancersinasociationwith shortenedpostoperativesurvival.cancerres,2004,64(11): [15]YanaiharaN,CaplenN,BowmanE,etal.UniquemicroRNAmo lecularprofilesinlungcancerdiagnosisandprognosis.cancercel, 2006,9(3): [16]ChildsG,FazariM,KungG,etal.Low levelexpresionofmi crornaslet 7dandmiR 205areprognosticmarkersofheadand necksquamouscelcarcinoma.amjpathol,2009,174(3): [17]ShelS,ParkSM,RadjabiAR,etal.Let 7expresiondefinestwo diferentiationstagesofcancer.procnatlacadsciusa,2007,104 (27): [18]MotoyamaK,InoueH,NakamuraY,etal.Clinicalsignificanceof highmobilitygroupa2inhumangastriccanceranditsrelationship tolet 7microRNAfamily.ClinCancerRes,2008,14(8): [19]JiJ,ZhaoL,BudhuA,etal.Let 7gtargetscolagentypeIalpha2 andinhibitscelmigrationinhepatocelularcarcinoma.jhepatol, 2010,52(5): [20]LawrieCH,ChiJ,TaylorS,etal.ExpresionofmicroRNAsindif fuselargebcellymphomaisasociatedwithimmunophenotype,sur vivalandtransformationfrom folicularlymphoma.jcelmolmed, 2009,13(7): [21]LuL,KatsarosD,delaLongraisIA,etal.Hypermethylationoflet 7a 3inepithelialovariancancerisasociatedwithlowinsulin like growthfactor Ⅱ expresionandfavorableprognosis.cancerres, 2007,67(21): [22]BruecknerB,StresemannC,KunerR,etal.Thehumanlet 7a 3lo cuscontainsanepigeneticalyregulatedmicrornagenewithonco genicfunction.cancerres,2007,67(4): [23]GuledM,LahtiL,LindholmPM,etal.CDKN2A,NF2,andJUN aredysregulatedamongothergenesbymirnasinmalignantmeso thelioma AmiRNAmicroarayanalysis.GenesChromosomesCanc er,2009,48(7): [24]KumarMS,ErkelandSJ,PesterRE,etal.Suppresionofnon smal cellungtumordevelopmentbythelet 7microRNA family.proc NatlAcadSciUSA,2008,105(10): [25]MayrC,HemannMT,BartelDP.Disruptingthepairingbetween let 7 and Hmga2 enhances oncogenic transformation. Science, 2007,315(5818): [26]LeeYS,DutaA.ThetumorsuppresormicroRNAlet 7represesthe HMGA2oncogene.GenesDev,2007,21(9): [27]MuG,LiuH,ZhouF,etal.CorelationofoverexpresionofHM GA1andHMGA2withpoortumordiferentiation,invasion,andpro liferationasociatedwithlet 7down regulationinretinoblastomas. HumPathol,2010,41(4): [28]KimHH,KuwanoY,SrikantanS,etal.HuRrecruitslet 7/RISCto represc Mycexpresion.GenesDev,2009,23(15): [29]TrangP,MedinaPP,WigginsJF,etal.Regresionofmurinelung tumorsbythelet 7microRNA.Oncogene,2010,29(11): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) 综述 Periostin 在肿瘤中的作用杨荣吴福生摘要 Periostin 在多种肿瘤组织中特异性表达, 与肿瘤的进展及预后相关, 通过抑制肿瘤细胞的凋亡, 促进肿瘤生长近年的研究表明, 其诱导血管形成的机制是通过 α V β 3 FAK 和 Flk 1/KDR 等多种信号转导途径来实现且其参与上皮间质转变过程进而促进肿瘤侵袭和转移 Periostin 有可能作为一种潜在的治疗靶点用于临床关键词肿瘤 ; 血管生成诱导剂 ;Periostin Rolesofperiostinincancer YANG Rong,WU Fu sheng.departmentofsurgicaloncology,thefirst AfiliatedHospital,ColegeofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China Corespondingauthor:WUFu sheng,e mail:wufusheng1962@hotmail.com DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 杭州, 浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科通信作者 : 吴福生,E mail:wufusheng1962@hotmail.com

2 国际肿瘤学杂志 2011 年 2 月第 38 卷第 2 期 JIntOncol,February2011,Vol 38,No 2 93 Abstract Periostin,aextracelularmatrixproteinstructuralysimilartofasciclinproteins,isex presedspecificalyinvarioustumortisuesandcorelateswithtumorprogresionandprognosis.periostinpre ventstheapoptosisoftumorcels,promotestumorgrowthandcaninduceangiogenicsignalingcascadesthrough α V β 3 FAKandFlk 1/KDR.Italsocontributestoepithelial mesenchymal transformationpromotingtumorinva sionandmetastasis.periostinmaybeapotentialtherapeutictargetofcancertreatment. Keywords Neoplasms;Angiogenesisinducingagents;Periostin 人类 Periostin 基因位于 13 号染色体的长臂上, 其克隆 cdna 由 3187 个碱基对组成, 包括 5 非编码区 (18bp) 开放读码框架 (2436bp) 和 3 非编码区 (733bp), 并且缺乏 3 poly(a) 尾它编码了 811 个氨基酸, 其相对分子质量约为 90254, 同源性分析显示 Periostin 在鼠和人基因结构高度保守 Periostin 含有 4 个重复的 120~160 个氨基酸的结构域, 与昆虫蛋白 fasciclinⅠ 具有同源性, 含有这种结构域的蛋白质通常发挥黏附分子的作用它与 βig h3 stabling Ⅰ 和 Ⅱ MBP 70 algal CAM periostin likefactor 同属于 fasciclin 家族其 N 末端包含一段特殊序列的信号肽, 研究表明, 它可能是一种分泌型蛋白 C 末端选择性剪切可形成 4 种不同的 Periostin 亚型, 它们在不同的细胞株中不均一表达 1 Periostin 在肿瘤中的表达肿瘤组织中的成纤维细胞可能是 Periostin 产生的主要来源 Periostin 在结肠中由腺周成纤维细胞和肿瘤相关的成纤维细胞分泌, 在胰腺中由胰腺星状细胞分泌为评估 Periostin 在肿瘤组织中的表达, [1] Tilman 等运用实时逆转录聚合酶链反应 (RT PCR) 技术检测了在肿瘤组织和正常组织中 Periostin 的表达差异, 尽管 Periostin 在大多实体瘤中表达增高, 如肝癌胰腺癌卵巢癌非小细胞肺癌 (NSCLC) 等, 但由于样本量所限,Periostin 表达量存在大的波动, 其中差异具有统计学意义的仅是 NSCLC 实验还发现外周淋巴细胞和脾中 Periostin 含量可以忽略不计在乳腺癌中,PeriostinmRNA 及蛋白水平均明显高表达, 而在正常乳腺组织低表达 [2] 相似的结论也可以在胃癌 [3] [4] 卵巢癌中得到验证在甲状腺乳头状癌中,PeriostinmRNA 水平与相应的正常组织相比显著高表达, 差异有统计学意义, 而在甲状腺滤泡癌和滤泡状腺瘤中差异无统计学意义通过分析甲状腺乳头状癌中 Periostin 高表达与低表达组, 可以发现在两组中 Periostin 与甲状腺外侵袭远处转移及临床分期差异也有统计学意义 [5] [6] 在胰腺癌中也找到了相同的规律配对分析 29 对结肠癌组织和正常结肠组织, 在 80% 的原发结肠癌中 Periostin 有不同程度的高表达, 其中 20 对样本中 T/N( 肿瘤组织与正常结肠组织中 )Periostin5 倍高表达,1/3 的样本中 Periostin10 倍高表达, 且 Periostin 在所有结肠癌肝转移的标本中高于原发肿瘤 2.6 倍表达 [7] 在 NSCLC 中 Periostin 高表达于 42% 的患者样本中,Periostin 阳性组 5 年生存率显著低于阴性组, 说明 Periostin 可作为判断 NSCLC 预后的不良因素 [8] 在体外三维培养的细胞中发现 Periostin 是一种前列腺癌相关性基因 [9], 免疫组织化学显示 Periostin 在前列腺癌早期表达增加, 而在进展期和骨转移灶中表达却没有增加但有趣的是, 与正常的前列腺组织相比, 在前列腺癌的基质中进展期和骨转移的 Periostin 的阳性率明显增高, 这些结果表明 Periostin 在基质中的表达可能与前列腺癌的进展和病理分级相关最近在对胆管细胞癌 (CCA) 的临床研究中, 发现 Peri ostin 主要表达于 CCA 肿瘤的间质成纤维细胞中, 高表达 Periostin 的 CCA 病例生存期短, 认为 Periostin 可作为 CCA 预后不良的独立因素 [10] [11] Kim 等发现在膀胱癌中 PeriostinmRNA 水平低表达, 其在正常膀胱组织中 100% (5/5) 被检测到, 而在 3 种膀胱癌细胞株中不能被检测, 此外它在 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 级膀胱癌中被检测到的比例逐渐下降, 分别为 81.8% (9/11) 40.0% (4/10) 33.3% (4/12), 经统计学分析 PeriostinmRNA 的低表达与膀胱癌的分级有统计学意义进一步的研究发现,Periostin 在小鼠体内可抑制膀胱癌细胞株的转移, 说明 Periostin 可能抑制膀胱癌的转移和侵袭而这一作用是通过 [12] Periostin 的 C 末端实现的但 Kim 等随后还发现野生型 Periostin 在膀胱癌中低表达, 但其剪切变异体却可以在膀胱移行细胞癌及其细胞株中被检测到 2 Periostin 与肿瘤细胞生长 Periostin 对肿瘤细胞生长的促进还是抑制作用目前尚无定论在小鼠移植瘤模型中 Shimazaki [13] 等的研究表明, 宿主源的 Periostin 通过促进包膜的产生和调节肿瘤生长的微环境进而抑制肿瘤生长运用逆转录病毒载体使 Periostin 异位表达发现, 虽然在裸鼠体内 Periostin 没有影响细胞增殖和肿瘤生长, 却在体外抑制了膀胱癌细胞株的侵袭 [11]

3 94 [14] 在研究 Periostin 对结肠癌的作用时,Tai 等利用 BrdU 掺入法发现 Periostin 对体外培养的结肠癌细胞有促进增殖的作用, 并且其对细胞增殖作用存在浓度依赖关系, 而在 Periostin 单克隆抗体作用下肿瘤 [15] 细胞增殖被抑制 Ma 等在研究 Lewis 肺癌细胞增殖率与 Periostin 和转化生长因子 β1 的 mrna 水平的关系时发现,Periostin 可能是转化生长因子 β1 的下游因子, 在机械负荷下 Periostin 是肿瘤生长的强有 [16] 力的调节因子 Hong 等研究发现,Periostin 通过诱导波形蛋白 N 钙黏蛋白的表达和下调 E 钙黏蛋白促进人肺腺癌细胞 A549 的增殖和迁移 Baril [17] 等研究胰腺导管癌发现,Periostin 可通过增加细胞的运动性而非诱导蛋白酶的表达来促进肿瘤细胞的侵袭, 从而得以在低氧条件下幸存目前的研究一致认为 Periostin 可通过抑制肿瘤 [7] 细胞凋亡促进肿瘤的生长 Bao 等发现 Periostin 可通过减少压力诱导的肿瘤细胞凋亡和增加内皮细胞的存活来促进血管生成, 从而显著性地促进了结肠 [14] 癌的肝转移 Tai 等研究 Periostin 抗体对 MIP101 结肠癌细胞凋亡的影响, 发现同不加 Periostin 抗体组比较, 细胞凋亡数显著增加, 并与 5 氟尿嘧啶 (5 FU) 组比较未发现显著差异, 说明 Periostin 抗体可促进细胞凋亡, 增强 5 FU 的疗效进一步分析发现,Perios tin 抗体的促凋亡作用与 caspases9 caspases3 的激活及 PARP 的裂解有相关性 3 Periostin 与肿瘤血管生成在低氧营养耗竭及细胞失去黏附等应急状态下,Periostin 能促进人血管内皮细胞及肿瘤细胞的生长, 增强血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的细胞增生, 促进内皮细胞管状结构形成, 诱导细胞迁移 [18] 在慢性胰腺炎和胰腺导管腺癌的组织中发现, 由胰腺星状细胞产生的 Periostin 表达要早于其他的活性标记物 ( 如 α SMA 等 ); 在腺泡周围, 可以看到 Periostin 阳性表达的位置同样存在 CD31 阳性的毛细血管网 ; 在癌旁基质中,Periostin 高表达区域可以发现活性胰腺星状细胞和不规则的血管 [19] Periostin 在 NSCLC 中的表达与肿瘤的大小淋巴结转移分期淋巴管浸润相关, 且与肿瘤组织的微血管密度微淋巴管密度密切相关 [8] [20] Puglisi 等发现表达于细胞核内的 Periostin 与乳腺肿瘤的大小, 孕激素受体雌激素受体 VEGF A VEGFR 1 和 VEGFR 2 的表达显著相关此外, 在裸鼠结肠癌肝转移模型中, 发现起源于分泌 Periostin 的 CX 1NS 结肠癌细胞的转移瘤显示出比对照组高 5 倍的血管密度, 表明肿瘤细胞可通过旁分泌 Periostin 方式诱导裸鼠转移瘤的血管生成 [7] 以上研究结果表明,Periostin 促进肿瘤的生长与 [21] 诱导肿瘤血管生成密切相关 Gilan 等研究认为纯化的重组 Periostin 支持卵巢上皮癌细胞的黏附, 这一作用可以被 α V β 3 和 α V β 5 整合素的单克隆抗体拮抗, 而不能被 β1 整合素抗体拮抗, 说明 Periostin 可能作为 α V β 3 和 α V β 5 整合素的配基, 支持卵巢上皮癌细胞的黏附和转移 Periostin 是通过诱导血管生长来促进乳腺癌的生长, 其潜在机制主要是通过 α V β 3 FAK 介导的信号传导途径在结肠癌中,Periostin 与 α V β 3 相互作用激活 Akt/PKB 信号转导途径, 从而增加内皮细胞的存活, 潜在地促进了肿瘤的生长与转移 [7] 在胰腺导管腺癌中,Periostin 与 α 6 β 4 的相互作用激活了 PI3 激酶, 从而引起 FAK/AKT 的磷酸化进而促进了细胞内的信号传导 [17] 结果表明,Peri ostin 作为配体 (ligand) 主要与整合素受体 α V β 3 α V β 5 α 6 β 4 相互作用, 介导细胞内的信号传导激活后的血管内皮细胞增殖是微血管生成的重要步骤, 内皮细胞的增殖需要通过整合素与生长因子的紧密协同作用整合素与生长因子能通过 FAK 等激活 Ras 和细胞外信号调节激酶, 然后细胞外信号调节激酶再通过控制 cyclind1 和 p21 的表达进而控制内皮细胞从 G 1 期进入 S 期 FAK 是许多整合素信号传导系统中最重要的过程, 也是生长因子受体介导磷酸化的靶点此外 Periostin 还可通过上调内皮细胞 VEGF 受体 Flk 1/KDR 的表达促进肿瘤血管生成,VEGF 与其受体 KDR 是最重要的肿瘤血管生成因子之一研究表明,Periostin 诱导的 KDR 上调促进了乳腺肿瘤的血管形成 [22] 4 Periostin 与肿瘤的侵袭和转移 Periostin 参与肿瘤上皮细胞向间充质细胞转化癌细胞与基底膜黏着细胞外基质降解局部浸润及远处转移等过程在甲状腺癌中发现侵袭性肿瘤都表达 Perios tin [5] 在头颈部鳞状细胞癌中 Periostin 的表达在体外和体内均能提高癌细胞株的侵袭性, 并且在小鼠模型中 Periostin 高表达的细胞可通过侵袭性生长转移到颈部淋巴结和肺 [23] 在结肠癌中高血清学水平的 Periostin 表达与肿瘤的远处转移病理分期和预后相关 [24] 上皮间质转变可以使上皮性肿瘤细胞获得侵袭和转移的潜能,Periostin 作为一种间质基因的产物, [25] 在这个过程中起重要作用在体外实验中 Yan 等在非转移性 293T 细胞内导入稳定表达的 Periostin 基因, 发现它通过增加波形蛋白 EGFR 和 MMP 9 的表

4 国际肿瘤学杂志 2011 年 2 月第 38 卷第 2 期 JIntOncol,February2011,Vol 38,No 2 95 达, 使细胞进行成纤维细胞样的转化, 同时阳性表达 Periostin 细胞的迁徙侵袭和黏附能力提高 2~9 倍 [26] Kanno 等研究 Periostin 对胰腺癌细胞上皮间质转变的作用发现,Periostin 在低浓度时通过诱导上皮标记物的产生和减少间质标记物使间质上皮转化, 从而在体外减少细胞迁移, 在活体内形成较小肿瘤和被抑制的转移灶然而在高浓度时, 重组 Periostin 可通过激活 AKT 途径促进肿瘤细胞的迁移结果表明, Periostin 对胰腺癌细胞生长具有双向调节作用然而,Periostin 并非在人类所有肿瘤中起促进肿瘤侵袭 [27] 和转移作用 Isono 等在膀胱癌中发现,Periostin 表达显著减少, 从而抑制了肿瘤的侵袭和转移分析 Periostin 的结构发现其 C 末端区域对 TAB1 和 TAK1 的激活是必备的, 引入 sirna 结合 TAK1 和 TAB1, Periostin 抑制肿瘤侵袭的作用被减弱, 这一现象说明 Periostin 可通过 TAB1/TAK1 信号传导途径抑制肿瘤的侵袭 5 结语 PeriostinmRNA 和蛋白水平在肿瘤中差异性表达, 涉及到肿瘤的生长和扩散, 尤其是 Periostin 与 NSCLC [8] [10] 胆管细胞癌预后显著相关, 抗 Periostin 抗体可促进细胞的凋亡, 增强 5 FU 的疗效 [14] 这些研究证明 Periostin 具有临床应用价值, 可为肿瘤诊断和治疗提供新路径但有关 Periostin 在调节细胞增殖逃避免疫监视和衰老肿瘤细胞基因不稳定性以及 Periostin 在肿瘤进展中的调节作用等方面有待进一步研究参考文献 [1]TilmanG,MatiusiM,BraseurF,etal.Humanperiostingeneex presioninnormaltisues,tumorsandmelanoma:evidencesforperi ostinproductionbybothstromalandmelanomacels.molcancer, 2007,6:80. [2]ZhangY,ZhangG,LiJ,etal.Theexpresionanalysisofperiostinin humanbreastcancer.jsurgres,2010,160(1): [3]LiJS,SunGW,WeiXY,etal.Expresionofperiostinanditsclini copathologicalrelevanceingastriccancer.worldjgastroenterol, 2007,13(39): [4]ZhuM,FejzoMS,AndersonL,etal.Periostinpromotesovarian cancerangiogenesisandmetastasis.gynecoloncol,2010,119(2): [5]PuppinC,FabbroD,DimaM,etal.Highperiostinexpresioncore lateswithaggresivenesinpapilarythyroidcarcinomas.jendocri nol,2008,197(2): [6]FukushimaN,KikuchiY,NishiyamaT,etal.Periostindepositionin thestromaofinvasiveandintraductalneoplasmsofthepancreas.mod Pathol,2008,21(8): [7]BaoS,OuyangG,BaiX,etal.Periostinpotentlypromotesmetastat icgrowthofcoloncancerbyaugmentingcelsurvivalviatheakt/pkb pathway.cancercel,2004,5(4): [8]TakanamiI,AbikoT,KoizumiS.Expresionofperiostininpatients withnon smalcellungcancer:corelationwithangiogenesisand lymphangiogenesis.intjbiolmarkers,2008,23(3): [9]TsunodaT,FurusatoB,TakashimaY,etal.Theincreasedexpres sionofperiostinduringearlystagesofprostatecancerandadvanced stagesofcancerstroma.prostate,2009,69(13): [10]UtispanK,ThuwajitP,AbikoY,etal.Geneexpresionprofilingof cholangiocarcinoma derivedfibroblastrevealsalterationsrelatedto tumorprogresionandindicatesperiostinasapoorprognosticmark er.molcancer,2010,9:13. [11]KimCJ,YoshiokaN,TambeY,etal.Periostinisdown regulated inhighgradehumanbladdercancersandsuppresesinvitrocelin vasivenesandinvivometastasisofcancercels.intjcancer, 2005,117(1): [12]Kim CJ,IsonoT,TambeY,etal.Roleofalternativesplicingof periostininhumanbladdercarcinogenesis.intjoncol,2008,32 (1): [13]ShimazakiM,KudoA.Impairedcapsuleformationoftumorsinperi ostin nulmice.biochem BiophysResCommun,2008,367(4): [14]TaiIT,DaiM,ChenLB.Periostininductionintumorcellineex plantsandinhibitionofinvitrocelgrowthbyanti periostinantibod ies.carcinogenesis,2005,26(5): [15]MaD,LuH,XuL,etal.MechanicalloadingpromotesLewislung cancercelgrowththroughperiostin.invitroceldevbiolanim, 2009,45(8): [16]HongL,SunH,LvX,etal.Expresionofperiostinintheserumof NSCLCanditsfunctiononproliferationandmigrationofhumanlung adenocarcinomacelline(a549)invitro.molbiolrep,2010, (5): [17]BarilP,GangeswaranR,MahonPC,etal.Periostinpromotesinva sivenesandresistanceofpancreaticcancercelstohypoxia induced celdeath:roleofthebeta4integrinandthepi3kpathway.onco gene,2007,26(14): [18]ShaoR,GuoX.Humanmicrovascularendothelialcelsimmortalized withhumantelomerasecatalyticprotein:amodelforthestudyofin vitroangiogenesis.biochembiophysrescommun,2004,321(4): [19]ErkanM,Reiser ErkanC,MichalskiCW,etal.Cancer stelatecel interactionsperpetuatethehypoxia fibrosiscycleinpancreaticductal adenocarcinoma.neoplasia,2009,11(5): [20]PuglisiF,PuppinC,PegoloE,etal.Expresionofperiostininhu manbreastcancer.jclinpathol,2008,61(4): [21]GilanL,MateiD,FishmanDA,etal.Periostinsecretedbyepithe lialovariancarcinomaisaligandforalpha(v)beta(3)andalpha (V)beta(5) integrinsandpromotescelmotility.cancerres, 2002,62(18): [22]F rstia,jinq,altieria,etal.polymorphismsinthekdrand POSTNgenes:asociationwithbreastcancersusceptibilityandprog nosis.breastcancerrestreat,2007,101(1): [23]KudoY,OgawaI,KitajimaS,etal.Periostinpromotesinvasion

5 96 andanchorage independentgrowthinthemetastaticprocesofhead andneckcancer.cancerres,2006,66(14): [24]BenQW,ZhaoZ,GeSF,etal.Circulatinglevelsofperiostinmay helpidentifypatientswithmoreaggresivecolorectalcancer.intj Oncol,2009,34(3): [25]YanW,ShaoR.TransductionofaMesenchyme specificgeneperi ostininto293tcelsinducescelinvasiveactivitythroughepitheli al MesenchymalTransformation.JBiolChem,2006,281(28): [26]KannoA,SatohK,MasamuneA,etal.Periostin,secretedfrom stromalcels,hasbiphasicefectoncelmigrationandcorelates withtheepithelialtomesenchymaltransitionofhumanpancreatic cancercels.intjcancer,2008,122(12): [27]IsonoT,KimCJ,AndoY,etal.Suppresionofcelinvasivenesby periostinviatab1/tak1.intjoncol,2009,35(2): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) 综述 CCL21/CCR7 轴与肿瘤侵袭转移的机制崔凯张波李胜摘要趋化因子 CCL21 具有双向效应, 其通过与多种免疫细胞表面表达的受体 CCR7 结合, 发挥抗肿瘤抗感染等免疫效应, 而多种肿瘤细胞表面亦表达 CCR7, 两者结合则促进肿瘤细胞的侵袭转移, 导致肿瘤进展故探析 CCL21/CCR7 与肿瘤侵袭转移机制, 阻断其不利效应, 使 CCL21 有希望用于肿瘤基因治疗关键词趋化因子 CCL21; 受体,CCR7; 肿瘤转移 ; 淋巴转移 ; 信号传导 CCL21/CCR7axisandmechanismsoftumorinvasionandmetastasis CUIKai,ZHANGBo,LISheng. DepartmentofHepatobiliarySurgery,ShandongCancerHospital,Jinan250117,China Corespondingauthor:LISheng,E mail:drlisheng@sohu.com Abstract Secondarylymphoidtisuechemokine(CCL21)isadouble edgedsword,whichexertsanti tumor,anti infectionimmuneresponsebybindingtothereceptorccr7onthesurfaceofthemultipleimmune cels.however,avarietyoftumorcelsalsoexpresthereceptorccr7,thecombinationofccl21withccr7 promotestheinvasionandmetastasisoftumorcels,leadingtothefacilitationoftumordevelopment.therefore, exploringthemechanism(s)oftumorinvasionandmetastasismightbehelpfulforuseofccl21astumorgene therapythroughblockingofccl21 spromotionoftumorinvasionandmetastasis. Keywords ChemokineCCL21;Receptors,CCR7;Neoplasmmetastasis;Lymphaticmetastasis;Sig naltransduction 趋化因子 CCL21 属于 CC 亚族趋化因子, 通过趋化介导免疫细胞产生抗肿瘤免疫应答, 发挥抗肿瘤免疫效应, 但其又具有双向效应, 可促进肿瘤细胞分泌蛋白水解酶, 加快肿瘤细胞的侵袭转移, 导致肿瘤进一步发展 1 CCL21/CCR7 轴 CCL21 最初是在淋巴结中被发现的,Nagria 于 1997 年首次报道, 在人和小鼠体内,CCL21 高表达于二级淋巴器官, 特别是淋巴结和脾脏上 ; 此外, 在淋巴 DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 济南, 山东省肿瘤医院肝胆外科通信作者 : 李胜,E mail:drlisheng@sohu.com 结和派尔结 (Peyer spatches) 的毛细血管后微静脉也有表达 CCL21 对某些人 T 细胞株和外周血淋巴细胞具有高效的化学驱动作用, 但与大多数趋化因子不同的是,CCL21 对单核细胞和中性粒细胞没有趋化作用, 提示它对淋巴细胞具有特异性受体 CCR7 是 CCL21 的高亲合力受体, 早期发现其在 T 淋巴细胞 B 淋巴细胞树突状细胞 NK 细胞 NKT 细胞的表面表达, 后来发现 CCR7 在多种肿瘤如乳腺癌非小细胞肺癌结肠癌胃癌等细胞表面也有表达, 从而淋巴结中丰富的 CCL21 则能趋化表达有 CCR7 的肿瘤细胞向淋巴结转移 [1] CCR7 属于 G 蛋白耦联受体超家族, 含 7 个疏水跨膜区, 其胞内区与 G 蛋白耦联, 参与信号传导, 其传递信号可被百

12 (autophagy),imagej,,, 3 [1-4] (self-eating) Transwelinvasion, 20μmol L -1 LY A549 [5] PI3K/AKT 24h,PBS, [6-8],, ml -1 ( ) 600μL

12 (autophagy),imagej,,, 3 [1-4] (self-eating) Transwelinvasion, 20μmol L -1 LY A549 [5] PI3K/AKT 24h,PBS, [6-8],, ml -1 ( ) 600μL ( )2017 57 5JournalofNanchangUniversity(MedicalSciences)2017,Vol.57No.5 11 LY294002, (, 330006) : LY294002 PI3K/AKT 0 10 15 20 25 30μmol L -1 LY294002(LY294002 ) A549,PBS CCK8 LY294002 A549 ; Westernblot