复旦学报医学版年月径为这一定义也为之后的多数科学家所认可此后的年间外泌体研究相对比较缓慢一直到最近年尤其是近年来外泌体与肿瘤的相关研究迅速增加掀起了外泌体的研究热潮主要原因在于肿瘤相关的外泌体无论是在肿瘤转移机制肿瘤诊断与监测以及肿瘤治疗等方面都表现出了相对强大的优势

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娠块於
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1 复旦学报医学版外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展王超群孙豪庭综述钦伦秀审校复旦大学附属华山医院普外科上海复旦大学肿瘤转移研究所上海复旦大学生物医学研究院上海摘要外泌体又称外泌小体!! 是一种能由绝大多数细胞释放的具有脂质双分子层和丰富内容物的微囊泡结构直径约年科学家首次发现肿瘤源性外泌体近年来发现外泌体中不仅包含功能性蛋白还有功能性核酸物质这些蛋白质核酸等对肿瘤侵袭转移具有促进作用成为肿瘤相关研究的热点外泌体以其独特的方式包裹蛋白质和核酸物质稳定有效地进行细胞间信号的传递和交换更好地了解外泌体促进肿瘤侵袭转移的机制将有助于明确肿瘤侵袭转移的关键环节进而有针对性地研发有效的防治策略改善肿瘤患者预后关键词肿瘤转移外泌体中图分类号.. 文献标识码 )!! ',"9!!! +01%'6 0,'$# 0 ' )'!%'$#% $&' $! # ## $$ $ $ ' &' $! # ## $ '/ $&' $! # ## % &!! 92!!3$%$!2 $3% %!!$ #! "2!$ $ 3$% " %2 2 $$ $! *% $ '!!3! 2 $% 2!$$ $!!! 2$ $2 $ "$!!3!2 $! $%2 3% % $!"3 2 " $!2 $ $!$!! 4 " #$% # $!"$# "$!!!!!$ 2$ $ $ $ *$!$$%%!!%3!!" $ $ $!$!! #%$ 2$$ $ $2 $% 9!!!2 $ $!$!!3% % #%$2$% $ $ $ "!$$ #!$ $ $!$!! "$ $!$!!!! 肿瘤源性外泌体!! 的研究始于年 *! 等首次发现肿瘤源性外泌体包含具有生物活性的核苷酸酶根据其大小可以分为直径和左右两类年 %!$ 等在对网织红细胞成熟的研究过程中同样发现了外泌体的释放重新定义了外泌体的直!"#$% &'62

2 复旦学报医学版年月径为这一定义也为之后的多数科学家所认可此后的年间外泌体研究相对比较缓慢一直到最近年尤其是近年来外泌体与肿瘤的相关研究迅速增加掀起了外泌体的研究热潮主要原因在于肿瘤相关的外泌体无论是在肿瘤转移机制肿瘤诊断与监测以及肿瘤治疗等方面都表现出了相对强大的优势外泌体是由细胞膜内陷后通过一系列复杂的机制形成多囊泡小体 $!! ()! 然后 ()! 与细胞膜融合释放外泌体至细胞外这些外泌体的大小为内含蛋白质核酸以及脂类物质外泌体可以作为这些物质的运输及存储工具存在于很多体液中包括血液尿液唾液及腹水等被靶细胞内后其内容物通过多种机制发挥功能本文主要总结国内外有关外泌体与肿瘤侵袭转移的相关研究进展为研究肿瘤外泌体相关转移机制提供新的线索目前关于外泌体抑制肿瘤的相关报道较少年 ) 等通过研究发现间充质干细胞源性的外泌体可以抑制肝癌, "17"! 肉瘤卵巢癌 9' 细胞体内体外的增殖以及生长但是间充质干细胞究竟对肿瘤进展发挥了促进还是抑制作用仍然有待进一步研究加以证实相对而言近些年外泌体促进肿瘤转移方面的研究报道则越来越多主要集中在以下个方面肿瘤细胞通过分泌外泌体直接为肿瘤侵袭转移开辟道路高转移潜能的肿瘤细胞可以通过外泌体促进肿瘤细胞自身或者其他相对低转移潜能肿瘤细胞的侵袭转移能力肿瘤微环境中间质细胞与肿瘤细胞通过外泌体进行相互对话促进肿瘤转移肿瘤源性外泌体通过对远处转移灶微环境中的间质细胞进行改造进而促进循环肿瘤细胞的远处定植和增殖另外还存在一些其他肿瘤中外泌体促进肿瘤侵袭转移的机制研究有待探讨肿瘤细胞源性外泌体开辟肿瘤侵袭转移之路肿瘤细胞源性外泌体可以富含多种基质金属蛋白酶 $ $ "$!!-! 比如 - -- 等以及 +4+! 如 +4+ ' 和 +4+ * 等而 -! 以及 +4+! 可通过降解细胞外基质 $ $ & 以及剪切细胞间黏附分子从而促进肿瘤细胞侵袭转移肿瘤细胞源性外泌体促进肿瘤细胞的转移能力年 + '0 37 等首次发现 &1. 突变 &1. 的胶质瘤细胞可以通过释放富含突变受体蛋白 &1. 的外泌体赋予野生型胶质瘤细胞更强的侵袭能力富含 &1. 的外泌体进入野生型胶质瘤细胞后可以激活 &1. 调节的下游通路如 (&1) '8 " 从而增强受体细胞侵袭能力年 4 )9 等研究发现 7'.+ 突变的结肠癌细胞株可将突变的 7'.+ 蛋白 &1.. 激酶整合素等恶性相关蛋白质传递给 7'.+ 野生型细胞株从而增强后者的恶性表型从首次发现肿瘤源性的外泌体以来科学家们就知道了外泌体可包含功能性的蛋白质但是直到年 ( 等首次系统阐述了人肥大细胞源性外泌体中包含功能的.0+ 和.0+ 可由供体细胞传递给受体细胞基于这一发现等研究发现高转移乳腺癌细胞通过外泌体可以将.0+' 传递给低转移潜能的乳腺癌细胞从而增强后者的侵袭转移能力 7# 等也发现含有.0+! 的肿瘤细胞源性外泌体可调控靶细胞 *+7 表达进一步促进侵袭转移而这一靶细胞甚至可以是肿瘤细胞系本身这就说明了肿瘤细胞源性的外泌体不仅对相对低转移侵袭能力的肿瘤细胞具有促转移作用其对肿瘤细胞自身的转移侵袭能力的维持也具有至关重要的作用外泌体在间质细胞与肿瘤细胞相互对话过程中的作用间质细胞促进肿瘤细胞发生发展的研究早在多年前就已有报道而近年来科学界开始着眼于间质细胞与肿瘤细胞间通过外泌体进行相互对话的研究富含 *1 蛋白的肿瘤源性外泌体可以将静息状态的成纤维细胞活化形成肌成纤维细胞从而促进肿瘤血管新生以及肿瘤的生长而单纯的可溶性 *1 虽然可以激活成纤维细胞但却没有促进血管新生和肿瘤生长的作用肿瘤细胞源性外泌体还可以诱导单核细胞向型巨噬细胞的分化进而促进肿瘤血管新生及肿瘤生长侵袭转移除了间接促进肿瘤血管新生肿瘤细胞源性外泌体还可以通过传递.0+' 组织因子等直接调控血管内皮细胞的靶基因或信号通路从而促进血管新生为肿瘤转移创造条件富含癌蛋白 7 * 的肿瘤源性外泌体可促进肿瘤微环境平滑肌细胞分泌 - 进而为肿瘤细胞的侵袭转移铺平道路反之间质细胞源性外泌

3 王超群等外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展体亦可促进肿瘤细胞的侵袭转移年 # 等通过严密的实验结果证明小鼠成纤维细胞释放的外泌体携带 4 进入受体乳腺癌细胞从而装载 0* 蛋白激活 0*'-- 自分泌的信号通路进一步促进乳腺癌细胞的运动迁移能力而 % 等的研究发现活化后的成纤维细胞释放的外泌体中富含的 +4+ 可以激活肿瘤细胞 0 *, 及.%+ 通路并促进肿瘤细胞的运动能力巨噬细胞源性的富含 $ 蛋白的外泌体亦可促进肿瘤细胞侵袭转移除了肿瘤细胞与间质细胞之间间质细胞与间质细胞之间也可通过外泌体进行相互对话年 )9 等研究发现骨髓源性抑制细胞 '!""!!! 4 源性外泌体可以诱导巨噬细胞向促癌型分化肿瘤源性外泌体改造肿瘤转移微环境年 - 等研究发现高转移潜能黑色素瘤细胞 )' 源性外泌体可以促进小鼠原位瘤模型的体内转移其理论基础涉及到这些富含 $ 蛋白的外泌体对骨髓源性细胞 3!) 4! 的改造改造后的 ) 4! 浸润小鼠肺脏后会改变肺脏微环境包括血管通透性增强血管新生等从而为肿瘤细胞的肺脏定植与生长提供帮助类似的年 /% 等的研究证明高转移潜能乳腺癌细胞源性外泌体富含.0+' 这些外泌体被肺脏微血管内皮细胞摄取后内皮细胞的紧密连接蛋白 / ' 的表达显著下调导致血管通透性增加有助于肿瘤细胞向肺脏的定植年!$' 等阐述了肿瘤源性外泌体可以通过更为复杂精细的机制的对预转移灶进行改造首先胰腺癌细胞可释放富含巨噬细胞迁移抑制因子 "%# #$% $ 2 $ 的外泌体这些外泌体循环至肝脏后促进肝脏固有的库普弗细胞分泌细胞因子 *1 *1 又进一步作用于成纤维细胞促进纤连蛋白 2 $ 的分泌最终促进肿瘤细胞在肝脏的定植从而增加了转移形成的可能性外泌体促进肿瘤侵袭转移的其他机制年!$ 2 等研究发现了一个有趣的现象高转移潜能膀胱癌细胞源性的外泌体中抑癌基因.0+' 的含量显著高于非转移细胞系源性的外泌体作者通过一系列实验结果提出全新理.0+' 从而获得转移潜能虽然作者的这一理论还没有得到公认但高转移潜能肿瘤细胞源性的外泌体富含肿瘤抑制的.0+ 这一有趣现象的出现却并非偶然同是年 /% 等在对高转移潜能的乳腺癌细胞系 4+' )' 和正常乳腺上皮细胞系 + 及其源性的外泌体进行了.0+! 的表达谱检测在发现了促癌基因.0+' 的同时作者还列出了许多抑癌基因包括.0+' ".0+'.0+'.0+'.0+' 等相对于 + 细胞这些抑癌基因在 4+' )' 细胞中低表达但在 4+' )' 细胞源性的外泌体却是高表达的如果肿瘤细胞通过外泌体舍弃抑癌基因的理论真实存在那么其内在的作用机制又是如何的呢目前虽没有文献报道能够给出明确答案但可能已经有了一点提示年! 等研究发现 /, 蛋白可以选择性介导.0+' 的尿苷化从而使得.0+' 失去功能年等研究发现在肿瘤源性的外泌体中存在着细胞非依赖性的将前体.0+ 剪切成熟的必要手段这些剪切成熟的.0+ 甚至可以促进乳腺正常上皮细胞的恶性转化因此外泌体能否通过某些未知的内在机制从而使得肿瘤细胞具有舍弃抑癌基因同时又保留癌基因的能力有待进一步探索发现结语总体而言外泌体在肿瘤中具有强大的作用外泌体是由脂质双分子层结构包裹而成的微囊泡相对于游离的.0+ 而言血液循环中存在于外泌体中的等功能性的.0+ 由于有了外泌体外衣的保护可避免迅速被降解从而保持稳定性进而更为有效地发挥远距离信号传递功能为肿瘤远处转移提供条件另一方面外泌体以其独特的母细胞释放及靶细胞进入的方式不但可以包裹及传递分泌型的蛋白如 0* 蛋白还可以装载非分泌型蛋白如 $ 蛋白增加了肿瘤细胞的生物学多样性以及肿瘤的难治性因此进一步理解外泌体在肿瘤侵袭转移中发挥的作用及机制有助于对肿瘤生物学多样性的了解从而为进一步研究如何有针对性地防治肿瘤转移提供理论依据参考文献论肿瘤细胞通过外泌体释放舍弃抑癌基因 *.+&1 +*&. + & 0.

4 复旦学报医学版年月 & 2 $ 2 $'! $% 2 2 '!! / # /#!$,0 * 0&. +4+,+ 04. (! 2 $ # $$ $$ +!! $2"! $$! 3$%!!!!!, /# ).+- 1*,&. )#!!! $$ $$!2!! $% $!!'/ ).00 4&.&1 )!! 2 % 3!%!$!% $$ #3$% $ 01.!%!$!#!!,// #. &,&0!%!$! # $ $$% # "" $!2 $ #3$% $% " $ "$!. *+. ) +*, +.+1.&& #,'! "#! '49 47 '! "$! 2 3# "$% '!% $!$ $ &7 *. &)&.1&0& / ( 0 ) ( 0* +!! 2!! $#"' ##!""!! 2 $!2 #$! + '0&4+7 &&,+0 )+& $ $!2 2$%# "$ &1.!!2 $! ( / 7 1.&* $! '$.0+$!2 %! 2 $ $ 2 % "$ #3$% %! 1+ (/,+01 (. +'-&* * + &!!$!$$2$ $' --!# #!$ #$ -& 0+4,+ &7 ( +( *,7 0!!$ 3"# $! $3"'$!$$ "% $ " $%#% &* ( *+' (+)+ & 0&+0 + -$!!$$ " '$!$$% 2 $$% (/ /, 01 0 '! $.'!$!! $%!$" $ $!$!!,+0,&0 -' $#!!" $!"% # $!$!! ) 00+0, &.) /.# $% $ $"$!!( / 4&. )&7 &., 11 0) *, $!! 2!! 2 $$ 7.+! $2! $ $!2 2 $$ 7.+ $ (+ +4,&7 *. 7) +&!' $ $!2 2.0+!.0+!! %! 2#$%# $3! ( / & *, '' $# $!!" $!$ $!$!!, $ 0&. -$%! 2$% $ 2! $!$"$!2, ,7+ * ! 2$%!$% 2$%! $!$!!$# $#$%!!!$$ # 2 $% "&''1 &))&. *& !!$## 2!$$ 2!$2$$ $ &))& &. + 42$$ 2 $ '" $#!$ 2 '!$!!! 1 4& ( &0)&.1 7 1!$ ' $!! 2 $% "% $ " 2 $!, +0)/- +.4"%#!$%! $ "#!!$!$!! ,,, $!"%#!! ' "$! $!2 2##.0+! # $ $!$!!, / # 1.+01&* !!! 2 %!$!!$$ ##!!2 $2 #" $!$$ %$ (&0 0 77,+./&7+ -,.* +00,, " $##!"##"$%3#!!-+.''$ % "' # &1!# # $%! ( 7,+./&7+-,.* +00, &, &&!! 2 $$% % "!$$!2#!$ % " ' "$ $$2!!#$ "$ (

5 王超群等外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展 +*+ )+0 7 *+. # 7 *' $#!!! #!$$!$!$$! (, & +70,!! 2$% * "#2!!2$2 $%6!$2 $% +' 9!$$(/ &07 77 & 1. $ $!"$2 $ #"%# '#$!!$ $3$ "!2$!! 1 ).7&, & &!!2 '!""!!! #$ "$!,$ *&0& 4 &--& & )&.1.!"! 2..+)' "$!!! 9 $ 6!$ 2 $!$$ "" $! $ +01, 0 0$#$! 6#!!2.0+!.' "% $!#!$ " 2 $ $$! *1'$!# # $# $# 71 1,& '!""!!!$ #3$%!$!$!!2 # # $# &. 1(- ( 1, /* &.0+' # $! #$ 1 * * * #2.0+'! $ # % "$#!! 2 '%!$ $% "$$! +0 8,&08+01,.'.'!#!$ # $ &.)) $!""!! " 2 $!!$ 0&.0* 0 ) +,0+ * /% ' "$ $ 2.0+ $! $9 "!! (/ & + 1 *, : 00& *!! " 2 ' "$.0+ #!! " $ $ #!! *0)01 &7 $$ 2 #!.0+!"!!"! # 1& /,.0+"!!!!$ 2$!$#$! ' $ 1.,+4,+. ()+.*,&.&. 7 + $$"$!! $!! ( / 收稿日期编辑张秀峰 $$#$! "$2 $ "!! % $!

转移潜力本文将关注从原发肿瘤生长一直到进展为远处转移的各个阶段中的作用转变为肿瘤相关成纤维细胞改造肿瘤微环境肿瘤的演进依赖于癌细胞和周围微环境以及机体内环境之间的相互作用肿瘤生长发展的关键步骤是肿瘤间质微环境的激活活化的间质细胞产生大量的生长因子和基质重构蛋白及细胞外基质成分继而形成

转移潜力本文将关注从原发肿瘤生长一直到进展为远处转移的各个阶段中的作用转变为肿瘤相关成纤维细胞改造肿瘤微环境肿瘤的演进依赖于癌细胞和周围微环境以及机体内环境之间的相互作用肿瘤生长发展的关键步骤是肿瘤间质微环境的激活活化的间质细胞产生大量的生长因子和基质重构蛋白及细胞外基质成分继而形成间充质干细胞在肿瘤演进中的作用褚玉新胡钦勇宋启斌武汉大学人民医院肿瘤中心湖北武汉摘要肿瘤细胞与肿瘤微环境之间相互作用持续存在于肿瘤演进的过程中间充质干细胞是一类具有多向分化潜能的异质型细胞可向肿瘤局部迁移是构成肿瘤微环境的重要成分间充质干细胞通过改造肿瘤微环境促进肿瘤血管形成抑制肿瘤局部免疫应答转变为肿瘤相关成纤维细胞促进肿瘤上皮间质转化等机制来促进肿瘤的生长和转移研究间充质干细胞在肿瘤演进中的作用有助于深入了解肿瘤及其微环境的复杂性