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柿雨谷
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中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol 2017. Vol. 44. No. 12 www.cjco.

1 中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol Vol. 44. No 专家论坛程颖教授, 主任医师, 博士研究生导师, 享受国务院特殊津贴, 卫生部有突出贡献中青年专家现任吉林省肿瘤医院院长吉林省肿瘤研究所所长吉林省抗癌协会理事长担任中国临床肿瘤学会 (CSCO) 副理事长 CSCO 小细胞肺癌专家委员会主任委员中国抗癌协会常务理事中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会委员中国医师协会肺癌专业委员会副主任委员吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会主任委员, 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员等担任中华肿瘤学杂志等多个杂志编委承担国家十二五十一五重大科技攻关 863 国家自然科学基金在内多个科研课题撰写学术论著 27 部发表论文 140 余篇,SCI 收录 29 篇小细胞肺癌个体化治疗进展 * 张爽柳菁菁程颖摘要小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 具有进展迅速早期转移预后差的特点 SCLC 的治疗一直是研究者关注的焦点精准医学和个体化医疗的发展打破了 SCLC 治疗领域多年的沉寂, 使 SCLC 的治疗模式发生改变生物信息学的进步加速了对 SCLC 分子机制的理解, 发现 SCLC 个体化治疗的一些潜在靶点, 在临床研究中针对这些靶点的药物进行不断的探索, 描绘着 SCLC 个体化医疗的美好前景关键词小细胞肺癌一线治疗二线治疗分子靶向治疗免疫检查点抑制剂 doi: /j.issn Advances in personalized treatment of small cell lung cancer Shuang ZHANG, Jingjing LIU, Ying CHENG Correspondence to: Ying CHENG; jl.cheng@163.com Department of Thoracic Medical Oncology, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun , China This work was supported by the Scientific Research Funds of Jilin Province of Health and Family Planning Commission (No. 2014Z014). Abstract Small cell lung cancer (SCLC) is a lethal malignancy characterized by rapid growth, early metastatic spread, and unfavorable survival outcomes. Optimizing treatment for patients with SCLC has been the focus for investigators. The emergence of precision medicine and personalized treatment brought significant breakthroughs into SCLC treatment and changed the therapeutic model. The development of molecular bioinformatics increased our understanding of complex molecular mechanisms of SCLC, and novel targets for personalized treatment have been developed. Clinical trials testing these targets are ongoing, which show the potential of personalized treatment for SCLC. Keywords: small cell lung cancer, first-line therapy, second-line therapy, molecular-target therapy, immune checkpoint inhibitors 小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 是肺癌中侵袭性最强的亚型, 也是研究者关注的焦点近年来, 国内外肿瘤医师在 SCLC 的诊治领域进行了不断探索,SCLC 治疗策略正在改变手术治疗成为早期 SCLC 综合治疗中的重要组成部分, 术后辅助治疗选择逐渐明晰 ; 胸部放疗在 SCLC 治疗中进一步优化, 应用范围进一步扩展 ; 预防性脑照射 (prophylac tic cranial irradiation,pci) 更加完善 ; 化疗方案不断优化, 开始尝试新的化疗药物与新的治疗模式, 为 SCLC 提供新的治疗选择随着基因组测序技术, 生物信息学的不断进步与大数据平台的建立和应用,SCLC 的精准医疗初露端倪, 极光激酶 (Aurora kinase) 抑制作者单位 : 吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科 ( 长春市 ) * 本文课题受吉林省卫生计生科研计划项目基金 ( 编号 :2014Z014) 资助通信作者 : 程颖 jl.cheng@163.com

2 572 中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol Vol. 44. No 剂抗体偶联药物免疫检查点抑制剂成为 SCLC 个体化治疗中的新星深入探索 SCLC 分子机制, 寻找潜在治疗靶点, 研发新的药物是实现 SCLC 个体化医疗的希望 1 SCLC 治疗策略精细化 SCLC 的治疗一直是困扰医生的难题, 然而研究者探索的脚步从未停歇,40 年间 SCLC 的治疗模式逐渐改变, 以放化疗为主的综合治疗不断细化 2016 年结合最新的研究进展和中国自己的研究结果, 中国临床肿瘤协会 (Chinese Society of Clinical Oncolo gy,csco) 制定了中国第一个 SCLC 的临床指南, 成为 SCLC 治疗的又一重要事件手术作为肿瘤治疗的一种重要手段, 曾一度成为 SCLC 治疗的禁忌,2010 年以后研究者开始重新思考外科治疗对 SCLC 治疗的作用和意义对监测流行病学和最终结果 (the surveillance,epidemiology, [1-2] and end results,seer) 的回顾性分析发现, 早期 SCLC 手术治疗可以获得更好的生存, 手术治疗成为约 5% 的早期 SCLC 综合治疗中不可或缺的部分, 因此 CSCO 指南推荐肺叶切除术 + 肺门纵隔淋巴结清扫术, 是 T1~2N0 的局限期 SCLC 的基本治疗策略 SCLC 术后是否接受辅助化疗, 证据仍然来自回顾性 [3] 研究,JCOG9101 研究证实术后 SCLC 接受辅助化疗有生存获益,Ⅰ 期患者获益显著,5 年总生存 (overall survival,os) 率为 66% 针对术后辅助放疗有两项回顾性研究,SEER 数据库的回顾性分析发现,N2 患者术后接受辅助放疗生存期可提高 6 个月 (22 个月 vs. 16 个月 ) 另一项美国国家癌症数据库 (the National [4] Cancer Database,NCDB) 的回顾性分析发现, 辅助放疗使 N2 患者 5 年生存率提高 10%(P<0.001),N1 患者 5 年生存率提高 5.6%(P=0.22), 尽管 N1 患者术后放疗的生存率没有差异, 但 N1 患者有生存获益的趋势故指南推荐 SCLC 术后应行依托泊苷 + 铂类的辅助化疗,N2 和 N1 患者行辅助放疗胸部放疗是指南推荐的局限期 SCLC 的基本治疗策略然而胸部放疗的理想分割方式仍在探索 [5] 中 CONVERT 研究比较了 1 次 / 日与 2 次 / 日放疗对体能状态 (performance status,ps) 较好的局限期 SCLC 患者的疗效和毒性研究发现两种分割方式的生存获益和毒性相似, 但 2 次 / 日放疗的治疗完成情况较好研究认为两种分割方式都可以作为 PS 评分好的局限期 SCLC 患者的治疗选择对于广泛期 SCLC 是 [6] 否有必要进行胸部放疗, 有研究比较了完成 4~6 个周期含铂化疗获得缓解的广泛期 SCLC 患者接受或者不接受胸部放疗的局控率和生存获益情况, 研究发现胸部放疗可延长患者的无进展生存期 (pro gression-free survival,pfs), 同时也提高了 2 年生存率和胸部控制率, 研究认为对一线化疗敏感的广泛期 SCLC 患者, 如果远处转移病灶得到控制且一般状态较好, 可行胸部放疗 PCI 虽然能够降低 SCLC 脑转移的发生和改善生存 [7-8], 但是其相关毒性不可忽视 PCI 的神经毒性主要由其对室管膜下层和海马区神经前体细胞的损伤和诱导的炎症反应所致 [9] 而发生在海马区的脑转移低于 5% [10], 海马体保护的精准放疗理论上能够降低神经认知功能损害, 目前相关的研究正在进行对于广泛期 SCLC,PCI 是否有价值, 日本的一项 PCI [11] 治疗广泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究发现, 虽然 PCI 显著降低脑转移发生的风险, 但并未改善 OS, 因此广泛期 SCLC 化疗有效患者是否进行 PCI 治疗需要根据患者的个体情况综合考虑在广泛期 SCLC 一线治疗方面, 研究者也进行了探索伊立替康 / 顺铂 (irinotecan/cisplatin,ip) 方案虽然是广泛期 SCLC 一线治疗的标准方案之一, 但不同的研究伊立替康采用的剂量并不相同不同剂量 IP 方案一线治疗广泛期 SCLC 的 Ⅱ 期研究, 通过剂量爬坡探索伊立替康的合理剂量拓扑替康是目前推荐的 SCLC 的二线治疗方案, 然而其有效率不足 20% [12] 对复发耐药 SCLC 的治疗研究者也进行了诸多尝试, 但始终没有突破性进 [13] 展有研究采用小剂量顺铂依托泊苷伊立替康, 每周用药的节拍化疗方案与拓扑替康单药比较治疗敏感复发 SCLC 的初步结果获得 OS 和 PFS 改善, 但是节拍方案 3/4 级血液学毒性发生率更高, 并且因毒性减量和延迟治疗的情况更常见节拍联合化疗方案或许可作为 SCLC 的二线治疗选择, 但其安全性需要关注未来需要深入探索节拍化疗的最佳药物组合合理剂量应用的频率持续的期限, 以及明确适合进行节拍化疗的人群 2 SCLC 个体化治疗的探索精准医学的提出正在改变临床实践, 驱动基因的发现和靶向药物的发展正在使肿瘤诊治领域向精准医疗迈进精准医学的浪潮也促进了 SCLC 个体化治疗的发展尽管 SCLC 个体化治疗的探索面临诸多挑战, 但为实现 SCLC 的个体化治疗, 针对潜在的靶点, 包括靶向 Aurora 激酶 Notch 信号通路免疫靶向等几个方面进行了不断尝试 2.1 Aurora kinase 抑制剂 Aurora kinase 参与中心体的成熟和分裂, 纺锤体的组装, 染色体排列到赤道板, 平均分配到子细胞和细胞质分裂, 在有丝分裂中发挥重要作用 [14] Myc 是 Aurora 激酶的转录调节因子, 能够上调 Aurora kinase 表达, 而

3 中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol Vol. 44. No Aurora-A 具有稳定 Mycn, 抑制 Mycn 降解的作用 [15] 研究发现存在 Myc 改变的 SCLC 对 Aurora 激酶抑制更敏感 [16] Myc 是一个与小细胞肺癌关系密切的原癌基因, 约 20% 的 SCLC 存在 Myc 家族基因的改变 [16-19] Myc 受多种信号调控, 也可以调控多种基因 Tp53/RB 基因敲 [20] 除鼠自发形成肿瘤, 单细胞分析发现某些肿瘤细胞具有更强的增殖能力, 这样的细胞高表达上皮细胞黏附分子 (epithelial cell adhesion molecule,epcam) 和 CD24, 低表达 CD44, 同时存在 Myc 家族基因异常活化, 抑制 Myc 活化能够影响这类细胞的生长自我更新和生存提示存在 Myc 基因活化的 SCLC 可能是 SCLC 重要的一种亚型, 最近 Mollaoglu 教授及其团队首次构建了 c-myc 小鼠 SCLC 模型, 而且这种类型的 SCLC 侵袭性更强, 生长更迅速 [21] 靶向 Myc 可能是未来治疗这类 SCLC 的策略之一 alisertib 是一种选择性 Aurora A 抑制剂但 alisertib 治疗非选择性复发耐药 SCLC 的 Ⅱ 期研究中的有效率仅为 21% [22], 与二线拓扑替康疗效相当可见 Aurora 激酶抑制剂发挥疗效同样需要筛选适合的人群 2016 年欧洲临床肿瘤协会年会 (European So ciety for Medical Oncology,ESOM) 报道了 Alisertib 比对安慰剂联合紫杉醇二线治疗 SCLC 的研究 [23-24] 研究发现接受 Alisertib+ 紫杉醇联合治疗和安慰剂联合紫杉醇治疗的 PFS 分别为 3.32 个月和 2.17 个月 (P= 0.038), 其中 c-myc 阳性患者从 alisertib+ 紫杉醇联合治疗中获益更多, 而且其中 1 例存在 Mycl1 融合基因的 SCLC 患者,alisertib 治疗后, 疗效接近完全缓解 (complete response,cr),pfs 长达 18 个月提示 My cl1 融合基因可能是 SCLC 的治疗靶点这项研究看到了 SCLC 实现个体化治疗的希望, 然而 Mycl1 融合基因能否使 SCLC 个体化治疗的梦想成真, 还需要明确 Aurora 激酶抑制剂在存在 Mycl1-JAZF1 融合基因的 SCLC 中的潜在分子机制, 存在不同的 Mycl1 融合基因的 SCLC 对 Aurora 激酶抑制剂疗效是否有差异另外 Mycl1 融合基因是否能够成为治疗靶点也需要临床研究进行验证 2.2 抗体偶联药物近年来, 化疗药物在 SCLC 治疗中鲜有突破, 针对 SCLC 异常基因突变的靶向治疗屡屡受挫, 而通过单克隆抗体联合细胞毒性药物精准攻击目标肿瘤细胞的抗体偶联药物 (antibody drug conjugates,adcs) 逐渐进入了人们的视野抗体偶联药物不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原, 而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素靶向杀灭肿瘤细胞 [25] 通过这种组合方式, 既降低了细胞毒性药物对正常细胞的毒性, 又克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性, 是非常具有前景的药物 Rova-T 由人源化的 DLL3 单克隆抗体偶联 DNA 损伤剂 pyrrolobenzodiazepine 二聚体毒素组成, 利用肿瘤细胞表面的 DLL3 表达识别肿瘤细胞并将细胞毒性药 [26] 物输送到肿瘤细胞内, 达到定向杀死肿瘤细胞的作用 DLL3 是 Notch 信号的配体之一, 是 Notch 信号的抑制因子, 可直接影响 Notch 下游的靶基因 ASCL1,DLL3 过表达与神经内分泌肿瘤的发生相关 [27] 免疫组织化学检测显示约有 80% 的 SCLC 肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在 DLL3 表达 [21], 因此 DLL3 可能是 SCLC 理想的治疗靶点研究发现 [26], 在 SCLC 患者衍生的鼠移植瘤模型中 (patient-derived xenograft,pdx) 给予 Rova-T 治疗可获得持久的疗效 Rova-T 治疗复发 SCLC 的剂量爬坡研究纳入一线系统治疗后进展的 SCLC 患者 73 例 (2/3 为广泛期 1/3 为局限期 ), 共获得 50 例患者的组织标本, 并检测了 DLL3 的表达水平研究确定的有效剂量为 0.2~0.4 mg/kg, 该剂量组 60 例可评价患者的客观缓解率 (objective response rate,orr) 为 20%, 临床获益率 (clinical benefit rate,cbr) 为 70% DLL3+ 可评价患者 28 例,ORR 为 39%,CBR 为 75%,Rova-T 二线治疗 DLL3+ 患者的 ORR 为 40%,CBR 为 73%; 三线治疗的 ORR 为 38%,CBR 为 77% 初步的研究结果验证了 Rova-T 对 SCLC 具有良好的疗效, 成为 SCLC 个体化治疗漫漫长路中的一道曙光 2016 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 年会上更新报道, 被选为突破性研究 [28] 2016 年世界肺癌大会 (World [29] Conference on Lung Cancer,WCLC) 再次更新研究结果, 60 例可评价患者的中位 PFS 为 2.8 个月, 中位 OS 为 4.6 个月,1 年 OS 为 18% 在 DLL3+ 50% 的 26 例患者中, 10 例 (38%) 获得缓解, 中位 PFS 为 4.3 个月, 中位 OS 为 5.8 个月,1 年生存率为 29% 该研究证实了 Rova-T 治疗 SCLC 尤其是 DLL3 高表达的患者具有显著而持久的疗效对于仍然没有标准治疗推荐的 SCLC 三线治疗的患者,Rova-T 治疗 DLL3 高表达患者可以获得 50% 的 ORR 和 33% 的 1 年生存率, 远远高于传统化疗药物的疗效未来 Rova-T 能否成为 SCLC 三线治疗的标准治疗选择, 也许正在进行的 Rova-T 针对 DLL3 表达的 SCLC 三线治疗的 Ⅱ 期研究 (TRINITY) 能够回答这个问题 Rova-T 不仅是治疗 SCLC 首个有效的 ADCs, 而且 DLL3 可能是 Rova-T 治疗 SCLC 的第一个预测生物标志物, 这为一直以来令人伤神的 SCLC 的个体化治疗带来了希望, 成为 SCLC 个体化治疗的先锋未来 Rova-T 治疗 SCLC 的研究也将由二三线治疗进入到一线治疗, 此外 Rova-T 治疗神经内分泌肿瘤的篮子研究也正在进行中, Rova-T 能否取得更好的结果, 令人期待 2.3 免疫靶向治疗是突破 SCLC 治疗困境的希望

4 574 中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol Vol. 44. No 免疫靶向治疗的热度继续攀升, 在多种实体瘤中获得突破性进展 SCLC 基因组不稳定, 存在较高的突变负荷, 理论上可能对免疫靶向治疗更敏感免疫靶向治疗在 SCLC 中也进行了诸多尝试细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 -4(cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4,ctla-4) 抑制剂伊匹单抗 (ipili mumab) 是首个用于 SCLC 研究的免疫靶向药物, 但是 [30] Ⅲ 期发现 ipilimumab 联合标准化疗并不能够改善广泛期 SCLC 的 OS 和 PFS 这可能与 ipilimumab 活化的是淋巴结中 T 淋巴细胞, 能否在肿瘤组织发挥作用, 发挥多少作用有关, 也不除外 SCLC 中存在与 ipil imumab 耐药相关的信号转导异常, 例如干扰素 -γ (interferon-γ,ifn-γ) [31] 另外在 ipilimumab 联合化 [32] 疗的 Ⅱ 期临床试验探索性分析中发现治疗前自身抗体高表达的患者可能从中获益, 但需要进一步验证虽然针对 T 细胞活化早期的激活阶段的 CTLA-4 抑制剂在 SCLC 一线治疗并未获得阳性结果, 但是死亡受体 -1/ 死亡受体配体 -1(programmed death-1/pro grammed death ligand 1,PD-1/PD-L1) 抑制剂针对外周或肿瘤组织中 T 细胞活化晚期的效应阶段, 联合阻断不同的免疫抑制通路是更有希望的治疗策略之 [33] 一有研究评价了 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗既往接受过含铂方案一线治疗后进展的 SCLC 的疗效和安全性研究显示 nivolumab 3 mg/kg+ipilimum ab 1 mg/kg 获得 7.9 个月的 OS,2 年生存率达 30% 联合治疗的生存结果令人鼓舞, 并推荐 nivolumab 3 mg/ kg+ipilimumab 1 mg/kg, 每 3 周 1 次的方案进行 Ⅲ 期临床试验研究, 而且在美国国家综合癌症网络 (Nation al Comprehensive Cancer Network,NCCN)2017 年 SCLC 第一版中 nivolumab±ipilimumab 成为敏感复发 SCLC 二线治疗的新推荐 PD-1 和 PD-L1 抑制剂一线治疗正在进行中, 能否改变广泛期 SCLC 一线治疗策略值得期待, 在中国开展 PD-1 和 PD-L1 抑制剂一线和二线治疗 SCLC 的研究也将为我国 SCLC 患者带来新的希望 3 SCLC 分子机制研究及寻找个体化治疗潜在靶点二代测序技术的发展和生物信息学的进步使人们深入理解肿瘤发生发展的分子基础成为可能非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 驱动基因的发现和相关靶向药物的研发, 彻底改变了 NSCLC 的诊疗模式, 成为肿瘤精准治疗的先锋和典范然而与 NSCLC 相比,SCLC 由于肿瘤组织来源有限, 驱动突变和可以药用的靶点仍在探索中从 2012 年开始, 陆续发表了有关 SCLC 的二代测序结果 [16-19], 发现 TP53 和 RB1 失活突变普遍存在于 SCLC, 然而在肿瘤中 TP53 和 RB1 基因改变的类型众多,TP53 和 RB1 基因失活可能使肿瘤获得了一些新的功能, 但对这些功能依然不了解, 针对 TP53 和 RB1 的治疗仍然困难重重 Notch 家族和 Myc 家族基因改变也是多项 SCLC 基因组分析中发现的共同特征 [16-19] Notch-DLL-3- ASCL1 信号通路是肺发育和分化的重要信号途径 [34], ASCL1 是参与神经内分泌分化的重要转录因子, Notch 和 ASCL1 通过调节增殖分化凋亡, 上皮间质转化等多种细胞功能参与肺神经内分泌肿瘤的发生活化 Notch 通路或抑制 ASCL1 信号都会影响 SCLC 的发生和发展 Tp53/RB 敲除鼠 ASCL1 基因后, 就不会发生 SCLC [35] 这可能与 ASCL1 促进 SCLC 其他致癌基因和维持神经内分泌表型基因表达有关, 因此 AS CL1 被认为是未来 SCLC 的一个潜在的治疗靶点核转录因子 I/B(nuclear factor I/B,NFIB), 参与调节肺分化相关的基因,15% SCLC 中可见 NFIB 的基因扩增, 常伴随 Mycl1 的扩增 [36], 推测 NFIB 与 Mycl1 二者可能协同作用促进肿瘤生长研究发现 NFIB 使染色质处于转录的开放状态, 有利于肿瘤转移的相关基因表达 [37],NFIB 可能成为 SCLC 的治疗靶点与其他肿瘤相比,SCLC 外周血中循环肿瘤细胞 (circulating tumor cells,ctcs) 数量更多,CTCs 克服 SCLC 组织来源有限的制约, 成为 SCLC 研究的有力手段耐药是阻碍 SCLC 治疗进展的主要羁绊目前对 SCLC 化疗敏感性的判断是基于临床治疗结果的回顾性分析如果在治疗前能够区分敏感的患者, 给予化疗, 耐药的患者避免无效治疗, 尝试更希望获益的治疗手段, 将改善 SCLC 患者的临床结局, 实现 [38] 个体化治疗 Carter 等探索了治疗前 SCLC 的 CTCs 分子特征能否预测治疗的敏感性该研究发现根据 CTCs 全基因组拷贝数谱可以区分敏感型和耐药型 SCLC, 总体准确率为 90.3% 也证实基于患者治疗前 CTCs 的基因拷贝数分型, 敏感型和耐药型 SCLC 的 PFS 有显著性差异另外该研究还发现敏感患者在基线复发时的基因拷贝数谱相当稳定一致, 而与耐药患者的基因拷贝数谱不同, 提示 SCLC 原发耐药的遗传改变与获得性耐药的改变是不同的研究认为基线时 CTCs 的遗传改变与 SCLC 治疗结果相关, 这些遗传改变可能成为治疗前预测 SCLC 化疗敏感性的标志物通过 CTCs 对 SCLC 进行更精准的分型, 将成为未来临床研究对 SCLC 患者进行分层和发展个体化治疗的重要方法 4 小结随着各项研究的进行,SCLC 的临床实践正在悄然改变, 化疗依然是 SCLC 治疗的基石, 放疗在 SCLC 的治疗中应用范围更广, 手术也成为 SCLC 个体化治疗的重要组成部分, 抗体偶联药物 Rova-T 使 SCLC 个

5 中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol Vol. 44. No 体化治疗曙光乍现, 使研究者对个体化治疗有了不同的概念和理解, 免疫检查点联合治疗成为 SCLC 二线治疗新选择, 这些研究使 SCLC 的个体化治疗充满无限希望, 但 SCLC 的治疗仍然存在诸多问题, 充满挑战鼓励患者参加临床试验, 积极开展国内 SCLC 的新药研究, 将为 SCLC 患者提供更多治疗的机会然而只有深入理解 SCLC 的分子机制才能真正实现 SCLC 治疗的突破参考文献 [1] Schreiber D, Rineer J, Weedon J, et al. Survival outcomes with theuse of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role bere-evaluated[j]? Cancer. 2010, 116(5): [2] Varlotto JM, Recht A, Flickinger JC, et al. Lobectomy leads to optimal survival in early- stage small cell lung cancer: a retrospective analysis[j]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142(3): [3] Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I- IIIa small cell lung cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101)[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 129(5): [4] Wong AT, Rineer J, Schwartz D, et al. 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6 576 中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 12 期 Chin J Clin Oncol Vol. 44. No gle-agent rovalpituzumab tesirine (SC16LD6. 5), a delta-like protein 3 (DLL3)-targeted antibody-drug conjugate (ADC) in recurrent or refractory small cell lung cancer (SCLC)[J]. J Clin Oncol, 2016, 34. [29] Bauer TM, Spigel D, Ready N, et al. ORAL02.01: safety and efficacy of single-agent rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted ADC, in recurrent or refractory SCLC: topic: medical oncology[j]. J Thorac Oncol, 2016, 11(11S):S252-S253. [30] Reck M, Luft A, Szczesna A, et al. Phase Ⅲ randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2016, pii: JCO676601[Epub ahead of print] [31] Gao J, Shi LZ, Zhao H, et al. Loss of IFN-γ pathway genes in tumor cells as a mechanism of resistance to anti-ctla-4 therapy[j]. Cell, 2016, 167(2): [32] Arriola E, Wheater M, Galea I, et al. Outcome and biomarker analysis from a multicenter phase 2 study of ipilimumab in combination with carboplatin and etoposide as first- line therapy for extensivestage SCLC[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(9): [33] Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small- cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial[j]. Lancet Oncol, 2016, 17(7): [34] Meder L, König K, Ozretić L, et al. NOTCH, ASCL1, p53 and RB alterations define an alternative pathway driving neuroendocrine and small cell lung carcinomas[j]. Int J Cancer, 2016, 138(4): [35] Borromeo MD, Savage TK, Kollipara RK, et al. ASCL1 and NEUROD1 reveal heterogeneity in pulmonary neuroendocrine tumors and regulate distinct genetic programs[j]. Cell Rep, 2016, 16(5): [36] Dooley AL, Winslow MM, Chiang DY, et al. Nuclear factor I/B is an oncogene in small cell lung cancer [J]. Genes Dev, 2011, 25(14): [37] Denny SK, Yang D, Chuang CH, et al. Nfib promotes metastasis through a widespread increase in chromatin accessibility[j]. Cell, 2016, 166(2): [38] Carter L, Rothwell DG, Mesquita B, et al. Molecular analysis of circulating tumor cells identifies distinct copy- number profiles in patients with chemosensitive and chemorefractory small- cell lung cancer[j]. Nat Med, 2017, 23(1): ( 收稿 ) ( 修回 ) ( 编辑 : 杨红欣校对 : 张抿亻 ) 作者简介张爽专业方向为肺癌的临床诊治及转化研究 zhangshuangphy@126.com 读者作者编者中国肿瘤临床文章荐读 :ALK + 弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者临床决策探讨 ALK + 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (ALK + DLBCL) 是淋巴瘤中一种罕见的和具有明显差异性的病理类型,2008 年 WHO 将其归类为 DLBCL 一个独特的亚型, 该病侵袭性高, 容易复发, 目前尚无规范有效的治疗方案采取多学科协作体系 (MDT) 有利于制定规范化个体化的治疗方案, 探索针对 ALK + DLBCL 患者更有效的治疗方法, 从而让更多的患者获益中国肿瘤临床 2016 年第 9 期 MDT 论坛中刊登 1 例 2012 年 1 月天津医科大学肿瘤医院收治的 ALK + DLBCL 高剂量化疗联合自体造血干细胞移植 (AHSCT) 后复发, 采用 ALK 激酶抑制剂克唑替尼 (Crizo tinib) 治疗成功的案例阅读本文请登录网站或关注本刊微信公告号 ( 扫描文章下方二维码 ) 查看本刊编辑部

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG