970 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Oct Vol. 34 No. 10 X) K ATP 通道包括两个亚单位 : 一是内向整流钾通道 (Kir6 2), 构成孔型结构, 另一种是 SURl 的调节亚单位, 控制通道 K

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诞金
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作者单位 : 卫生部北京医院, 北京 100730 通信作者 : 郭立新, 电子信箱 :glx1218@ 163 com 专题笔谈糖尿病药物治疗临床认识磺脲类降糖药物的临床认识张丽娜, 郭立新 DOI:10. 7504 / nk2014090207 中图分类号 :R587.

1 作者单位 : 卫生部北京医院, 北京通信作者 : 郭立新, 电子信箱 :glx1218@ 163 com 专题笔谈糖尿病药物治疗临床认识磺脲类降糖药物的临床认识张丽娜, 郭立新 DOI: / nk 中图分类号 :R 文献标志码 :A 摘要 : 磺脲类药物是最为古老的口服降糖药物之一, 多年的临床研究对于磺脲类药物的疗效和安全性积累了丰富的经验, 使其成为目前临床上最常应用的口服降糖药物之一磺脲类药物不仅能促进胰岛 B 细胞释放胰岛素, 还能产生减少肝脏对胰岛素的清除抑制胰高糖素的生成等作用目前磺脲类药物在 2 型糖尿病的治疗中占有重要的地位, 但是近年来磺脲类药物引起低血糖增重心血管事件风险等副反应逐渐引起学界的重视 WENZHANG 对磺脲类药物的作用机制疗效副反应和新近进展等方面做以综述关键词 : 磺脲类药物 ; 额外的胰腺效应 ; 疗效 ; 副反应 The look at sulfonylurea compounds. ZHANG Li na,guo Li xin. Department of Endocrinology,Beijing Hospital,Bei jing ,China Corresponding author:guo Li xin,e mail:glx1218@ 163 com Abstract:Sulfonylurea compounds were the first oral antidiabetic agents in the world. They are important in optimal glucose control. Sulfonylureas not only have the function of stimulating insulin releasing from β cells of pancreas,but also have some extrapancreatic effects,such as decreasing the clearance of hepatic insulin,reducing the secretion of glucagon in patients with type 2 diabetes mellitus and so on. Sulfonylurea compounds were the primary pharmacotherapy for type 2 diabetes mel litus patients,but their safety and clinical utility caused some controversy because of inducing the risks of hypoglycemia, gain of weight,causing cardiovascular disease outcomes and cancer in recent years. In this work,we reviewed the biological mechanisms of sulfonylureas,the efficacy of its oral taken in T2DM and the side effects of its usage and so on. Keywords:Sulfonylurea;extrapancreatic effects;clinical utility;side effects 郭立新, 主任医师教授博士生导师卫生部北京医院内分泌科主任兼任中华医学会糖尿病学会委员, 北京市糖尿病学会副主任委员, 中国医师协会内分泌代谢科分会常委兼副总干事, 中华医学会老年医学分会内分泌学组副组长国家自然科学基金评审委员, 中华医学科技奖评审委员, 国家基本药物评审委员, 卫生部专科医师培训基地评审委员, 首都发展基金项目评审委员等磺脲类药物和双胍类药物是目前糖尿病治疗史上最为古老的口服降糖药物, 早在 1941 年就有关于硫磺合成的药物具有降糖效果的报道 1956 年后, 甲苯磺丁脲氯磺丙脲乙酰苯磺酰环己脲等第一代 969 磺脲类降糖药物相继诞生 1975 年意大利科学家在乙酰苯磺酰环己脲的基础上合成了第二代磺脲类降糖药格列苯脲和格列吡嗪格列美脲 1995 年才在瑞典开始应用, 并于同年被美国 FDA 批准用于 2 型糖尿病的单药和联合治疗用药众多的临床研究对于磺脲类药物的疗效和安全性积累了丰富的经验, 使其成为目前临床上最常应用的口服降糖药物之一该类药物不仅能刺激胰岛 B 细胞释放胰岛素, 还存在着一系列的胰岛外效应磺脲类药物在 2 型糖尿病的治疗中起着重要作用, 在新药层出的今天该类药物仍一直被关注 1 磺脲类药物的作用机制磺脲类药物主要作用于胰岛 B 细胞膜上的 ATP 敏感性钾通道 (K ATP ), 该通道是由调节亚基磺脲类受体 (SUR) 和通道形成亚基内向整流钾通道 (Kir) 按 1 1 比例组成的异源性八聚体 (SUR / Kir.

2 970 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Oct Vol. 34 No. 10 X) K ATP 通道包括两个亚单位 : 一是内向整流钾通道 (Kir6 2), 构成孔型结构, 另一种是 SURl 的调节亚单位, 控制通道 K ATP 通道的活性状态 SURl 亚单位不但有与 ATP 结合的位点, 而且还有识别磺脲类分子和识别氯茴苯酸类分子的位点这些结合位点与相应配体结合后活化, 引起 K ATP 通道关闭磺脲类药物就是与相应位点结合, 关闭 K + 通道, 从而刺激胰岛 B 细胞释放胰岛素 ATP 敏感性钾通道广泛存在于胰腺心脏大脑平滑肌等多种器官组织, 其功能是将细胞代谢状态和细胞电活动耦联起来, 从而调节细胞功能磺脲类药物和葡萄糖均可通过胰岛 B 细胞膜上的 ATP 敏感性钾通道刺激胰腺 B 细胞释放胰岛素, 其作用机制是通过细胞膜上的 K + 通道和 L 型 Ca 2 + 通道实现的 : 当血浆葡萄糖浓度上升引起胰岛细胞内 ATP / ADP 比例升高,K + 通道关闭, 细胞去极化使 Ca 2 + 通道开放, 大量 Ca 2 + 流入细胞, 促使微丝微管牵动含有胰岛素的分泌颗粒与细胞膜融合, 从而促进胰岛素分泌 2 磺脲类药物额外的胰腺内作用 2 1 减少胰岛素的清除研究发现磺脲类药物可减少大鼠肝脏内胰岛素的清除, 随后在人体试验中相似的结论也得以证实例如,1995 年 Barzilai 等 [1] 证实一些磺脲类药物, 特别是格列吡嗪, 可以减少肝脏对胰岛素的摄入和清除, 但格列苯脲没有类似的作用 2 2 减少胰高糖素的生成文献报道无论对于健康人还是 2 型糖尿病患者, 磺脲类药物可抑制胰岛 α 细胞分泌胰高糖素 [2] 但在 1 型糖尿病患者应用磺脲类药物的研究中并没有发现其对胰高糖素分泌有抑制作用 [3] 这提示磺脲类药物抑制胰岛 α 细胞分泌胰高糖素的作用有可能是与此类药物刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素后所导致的旁分泌效应有关但是在很多血糖持续升高的 2 型糖尿病患者中发现了其胰高糖素过度分泌的现象, 故磺脲类药物是否有抑制胰高糖素生成的作用仍在研究中 [4] 2 3 增加外周组织对胰岛素的敏感性对应用磺脲类药物的 2 型糖尿病患者行正常血糖的胰岛素钳夹试验提示该类药物可提高外周组织对胰岛素的敏感性 [5-6], 可使人体对于外周葡萄糖利用增加 10% ~ 52%( 平均 29%), 但也有学者认为, 此作用可能继发于高糖毒性状况的改善有研究显示格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子 (GLUT)4 / 1 的转位, 激活糖原合成酶, 降低糖原合成酶激酶 3 的活性, 从而促进外周组织的葡萄糖利用 [7] 格列喹酮和格列吡嗪可与过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR γ) 紧密结合, 部分激活 PPAR γ 受体, 通过提高外周组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用 [8] 3 磺脲类药物的临床应用 3 1 磺脲类药物的临床疗效磺脲类药物是目前临床上重要的口服降糖药, 该类药物可作为非超重或非肥胖 2 型糖尿病患者的一线用药, 并可与其他降糖药联合应用磺脲类药物单药治疗可使空腹血糖降低 1 11 ~ 2 22 mmol / L(20 ~ 40 mg / dl) 糖化血红蛋白下降 1% ~ 2% [9] 应用此类降糖药的患者需要有一定的残存胰岛功能糖尿病病程相对较短, 并能坚持饮食和运动干预的 2 型糖尿病患者可能对该类药物有较好的治疗效果由于一些原因, 此类药物应用存在着失效的问题磺脲类药物失效是指在经过充足剂量和疗程治疗之后患者血糖仍不能达到良好的控制, 即反复测空腹血糖 (FPG) 大于 8 3 mmol / L, 餐后 2 h 血糖大于 11 mmol / L, 糖化血红蛋白大于 10% 临床上将磺脲类失效分为原发性和继发性原发性失效指在充分治疗 1 个月后无效者, 继发性失效是指在治疗初期疗效可, 但充分治疗数月或超过 1 年以上才发现血糖控制不佳近期研究提示所用的口服降糖药都有继发性失效的可能, 但磺脲类药物的继发性失效比率远高于双胍类和噻唑烷二酮类药物 [10] 选择合适的患者可以减少失效的发生对于随机血糖大于 mmol / L(300 mg / dl) 糖化血红蛋白高于 9% 的初诊 2 型糖尿病的患者应用磺脲类药物治疗目前仍存在争议因此类患者一般对胰岛素的需求量大, 且磺脲类药物单药治疗往往难以达到理想的血糖控制, 所以该类患者建议先应用胰岛素起始治疗, 待其体内的胰岛功能部分恢复后, 可予磺脲类药物的单药治疗或联合双胍类药物治疗磺脲类药物应用后应注意监测血糖的变化, 每 1 ~ 2 周调整剂量直至良好的血糖控制很多老年患者和肾功能不全的患者对磺脲类降糖药较为敏感, 应用中到大剂量的此类药物会导致严重低血糖的发生长期应用该类药物不但要重视血糖水平的良好控制, 更要避免发生低血糖 3 2 联合治疗众多临床研究提示长期单药降糖治疗难以达到血糖的良好控制虽然二甲双胍被指南推荐为 2 型糖尿病患者的一线用药, 但是随着其

3 病程进展, 往往需要联合其他降糖药使患者达到良好的血糖控制 [10] 双胍类和磺脲类药物的联用可以使患者在单药作用不佳时达到良好的治疗效果 LEAD 2 试验比较了格列美脲与二甲双胍联用和利拉鲁肽与二甲双胍联用的临床效果在为期 26 周的联合治疗结束后, 格列美脲组的糖化血红蛋白控制水平比 2 倍剂量的利拉鲁肽组低 1%, 但格列美脲组低血糖的发生率为 17%, 而利拉鲁肽组和安慰剂组仅为 3% 利拉鲁肽组的消化道副反应的发生率高于其他组 3 ~ 4 倍 [11] 在双胍类药物不耐受的 2 型糖尿病患者中, 磺脲类药物与吡格列酮或 DDP 4 ( 利格列汀沙格列汀等 ) 联用与较前单药治疗相比均可使患者达到良好的血糖控制, 可使糖化血红蛋白下降 0 5% ~ 1% [12] 3 3 磺脲类药物在特殊人群中的应用磺脲类药物在肝功能不全患者中的应用肝脏在药物的药代动力学方面起着重要的作用, 肝功能不全不但会影响药物的代谢, 还影响血浆蛋白与药物的结合从而干扰药物转运及清除国外文献提示半衰期短的药物如格列吡嗪, 或经肝脏代谢比例较低的药物如格列本脲等可应用于肝功能不全的患者但对伴有肝性脑病腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防范低血糖的发生此外对于存在酒精性肝病及胰腺功能损害的患者应用磺脲类药物并不能有效地促进其胰岛素分泌 [13] 磺脲类药物在肾功能不全患者中的应用对于已经有肾功能不全的患者, 磺脲类药物会在体内蓄积导致低血糖及其他副反应增加例如, 格列本脲格列美脲由于本身及其代谢产物均具有降糖活性, 肾功能不全时使用上述药物可能更容易导致严重的低血糖其他常用的磺脲类药物如格列喹酮, 格列齐特及格列吡嗪, 它们的代谢产物均为非活性物质, 而且降糖作用略弱, 故临床上发生低血糖的可能性小 [14-15] 但格列喹酮半衰期仅为 1 ~ 2 h, 其代谢产物 95% 由胆汁排出, 只有 5% 经肾排泄, 基本不受肾功能的影响格列喹酮可能还具有提高肾小球的滤过率降低尿蛋白降低血尿 β 2 微球蛋白和改善肾血流量的作用由于降糖作用温和及独特的药代动力学特点, 格列喹酮可用于轻中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者磺脲类药物在老年人中的应用格列本脲作用强且为长效磺脲类药物, 同时其代谢产物也具有降糖活性, 对于老年患者应尽量避免应用半衰 971 期短作用温和的磺脲类药物应用于老年患者较为安全但无论选择何种磺脲类药物, 对老年患者都应从最小剂量开始, 严密监测血糖变化, 根据血糖情况逐步调整至适当剂量, 避免不良反应的发生, 尤其要注意防范低血糖的发生磺脲类药物在妊娠妇女中的应用口服降糖药物在妊娠糖尿病患者中的应用一直备受争议由于第二代磺脲类药物格列本脲自胎盘透过率极低, 故大多数对磺脲类药物在妊娠中应用的研究集中于此药加拿大学者对应用格列本脲和胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者的临床资料进行了荟萃分析, 结果提示格列本脲并未增加围产期风险 [16] 美国一项系统评价得出以下结论 : 妊娠糖尿病患者应用格列本脲二甲双胍和胰岛素在母亲及新生儿的预后方面无明显差异 ; 母亲血糖控制及剖宫产率在格列本脲组与胰岛素组无差异, 荟萃分析提示新生儿出生体重在两组中相似 [17] 但是关于妊娠糖尿病患者应用格列本脲的有效性和安全性, 还需要有大样本随机对照的临床研究进一步评价目前格列本脲的 FDA 妊娠分级为 B 级 4 磺脲类药物的副反应 4 1 低血糖磺脲类药物会导致低血糖风险的增加, 一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处, 甚至危及患者的生命低血糖严重影响患者的生活质量增加跌倒昏迷的风险, 并导致医疗费用增加在每 100 例应用磺脲类药物治疗的 2 型糖尿病患者中, 每年有 1 人会因为严重的低血糖求助医疗支持众多的随机对照试验和荟萃分析提示严重低血糖事件的发生将会成倍增加患者发生心血管事件的危险最近的一个囊括例糖尿病受试者的荟萃分析发现, 独立于严重糖尿病并发症, 严重低血糖单因素即可明显升高心血管事件的发生风险 [18] 以上研究提示预防严重低血糖的发生能够防止心血管事件的出现基于众多的数据,ADA / EASD 等组织推荐 [9] 采取以 2 型糖尿病患者为中心的治疗模式对患者进行血糖干预, 设定个体化的血糖达标值, 避免低血糖的发生, 有低血糖风险的患者, 酌情调整其控制目标 4 2 磺脲类药物治疗与胰岛 B 细胞功能衰竭磺脲类降糖药与胰岛 B 细胞功能衰竭的关系一直是学界讨论的热点, 但现有的实验室和临床数据结论不尽相同最近一项前瞻性研究提示, 口服降糖药

4 972 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Oct Vol. 34 No. 10 物 ( 包括格列苯脲 ) 与胰岛素一样, 在对糖尿病患者进行为期 3 5 年的治疗后都能维持患者的胰岛功能 [19] 一项动物实验也发现长期暴露于格列苯脲的正常大鼠其胰岛细胞的数量和功能在用药后和药物洗脱后都未见变化 [20] 但有学者认为磺脲类药物有可能导致胰岛 B 细胞上的 K ATP 通道突变, 而 K ATP 通道突变的动物的胰岛 B 细胞数量会明显的减少 [21] 要回答磺脲类药物治疗是否会导致胰岛 B 细胞功能衰竭这个问题, 仍需要进行大型对照的临床试验研究来验证 4 3 磺脲类药物的心脏安全性 2 型糖尿病患者应用磺脲类药物治疗与其发生心血管疾病的关系备受关注胰岛 B 细胞上有 SUR1 表达,SUR2A 和 SUR2B 分别在心肌细胞和平滑肌细胞膜上表达, 心肌细胞上的 K ATP 通道帮助心肌细胞调节心肌缺血的适应磺脲类药物与心肌细胞上的 SUR2A 受体结合, 使得 K ATP 通道的关闭, 影响了心肌细胞缺血预适应的机制不同的磺脲药物对胰岛细胞 SUR1 以及心肌细胞 SUR2A 和血管平滑肌细胞 SYR2B 的作用可能存在差别因此, 各种磺脲类药物的心血管安全性可能也有所不同大量研究提示格列齐特心血管事件的风险和全因死亡可能低于其他种类的磺脲类药物一项由例 2 型糖尿病患者组成的大样本性观察性研究 [22], 对名服用格列本脲,2479 名服用格列美脲, 及例使用格列齐特的患者进行 5 年的随访观察研究发现使用格列美脲及格列齐特的患者总病死率明显少于使用格列本脲的患者, 心血管事件病死率则只有格列齐特明显少于格列本脲同样, 丹麦哥本哈根大学医学院 Schramm 等 [23] 对例单用降糖药物的 2 型糖尿病患者进行平均 3 3 年的随访, 发现与二甲双胍相比, 在既往没有心肌梗死病史的患者中, 格列美脲格列本脲格列吡嗪和甲苯磺丁脲会增加总病死率心血管事件病死率和大血管事件的发生, 而格列齐特不增加总病死率及心血管事件病死率, 但该组的大血管事件的发生有所增加该研究认为磺脲类药物, 特别是格列苯脲可能通过与心脏 SUR2A 结合干扰了心肌缺血预适应, 导致心血管事件病死率增加而上述结果可能与不同磺脲类药物对胰岛 B 细胞的 SUR1 心肌细胞 SUR2A 和血管平滑肌细胞 SUR2B 是否选择激活有关 4 4 磺脲类药物治疗的肿瘤风险在对 10 个研究的荟萃分析中,Singh 等学者发现暴露于磺脲类药物治疗的患者肝细胞癌的发生率增长了 1 61 倍 [24] 各种磺脲类降糖药导致肿瘤的风险各不相同在 1277 例 2 型糖尿病患者接受磺脲类药物治疗 14 年的回顾性研究中发现 [25], 格列齐特组和甲苯磺丁脲组患者因肿瘤导致的致死率明显低于格列苯脲组目前此类药物与肿瘤发生风险之间的内在联系尚缺乏决定性的循证医学证据支持 5 小结磺脲类药物单药或是联合治疗可有效的控制部分 2 型糖尿病患者的血糖水平, 尤其是那些初发的或者早期糖尿病患者磺脲类药物可以促进胰岛 B 细胞的胰岛素分泌, 调控 2 型糖尿病患者的血糖水平, 从而阻止或延缓糖尿病并发症的进展与二甲双胍一样, 磺脲类药物在世界范围内广泛应用, 有着良好的临床效果, 价格也相对低廉在降糖药物层出的今天, 该类药物在临床上仍发挥着重要的作用, 对于胰岛功能较好的体型相对较瘦肝肾功能正常年轻的初发 2 型糖尿病患者, 该类药物不失一个简便易行经济临床效果明确的选择磺脲类药物导致的心血管事件风险增加仍备受争议, 需要长期随机对照大型临床试验的继续论证目前仍有试验针对磺脲类胰腺外的相关作用进行着研究但磺脲类药物的低血糖风险不容忽视, 特别是对于老年人有心脑血管疾病, 肝肾功能不全, 伴有肝肾功能损伤饮食不规律和营养状况较差的 2 型糖尿病患者这类人群应用小剂量和短效的磺脲类药物会更加安全迄今为止, 磺脲类药物仍是目前 2 型糖尿病治疗的有效手段之一参考文献 [1]Barzilai N,Groop PH,Groop L,DeFronzo RA. A novel mechanism of glipizide sulfonylurea action:decreased metabolic clearance rate of insulin[j]. Acta Diabetol,1995,32: [2] Landstedt Hallin L,Adamson U,Lins PE. Oral glibenclamide sup presses glucagon secretion during insulin induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes[j]. J Clin Endocrinol Metab,1999, 84: [3] Braak EW,Appelman AM,van der Tweel I,Erkelens DW,van Haeften TW. The sulfonylurea glyburide induces impairment of glu cagon and growth hormone responses during mild insulin induced hypoglycemia[j]. Diabetes Care,2002,25: [4]Cryer PE. Minireview:glucagon in the pathogenesis of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes [J]. Endocrinology,2012,153: [5]Rossetti L,Giaccari A,DeFronzo RA. Glucose toxicity[j]. Diabetes Care,1990,13: [6]Mandarino LJ,Gerich JE. Prolonged sulfonylurea administration de

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卫生政策研究进展卫生政策研究进展 Progress in Health Policy Research 慢性病管理专刊 2013 年第 3 期 ( 总第 46 期 ) 上海市卫生发展研究中心 2013 年 5 月 25 日编者按慢性病已经成为 21 世纪全球各国发展面临的主要挑战之一在我国, 慢性病是